Hipersensibilidad a anticonvulsivantes
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica
Asesor: Dr. José Antonio Buenfil López
Introducción
Los • anticonvulsivantes (AEDs) son una causa comúnde alergia a medicamentos.
Se • presentan con un amplia gama de manifestaciones, desde rash hasta reaccionessistémicas.
Las • reacciones cutáneas graves no son raras.
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. OchoaCRAIC Mty
Historia
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5)
1934
Silber y Epstein: Primera reacción a
fenilhidantoína
1938
Primeros efectostóxicos reportados
1950
Primer reporte de caso de reaccióna
fenitoína
1980Anticonvulsivantes
son reconocidoscomo causa de
reacción adversa
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Clasificación
Goldenberg MM. Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis, and Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7
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Epidemiología
• Prevalencia variable dependiendo del medicamento y la población estudiada.
• Tasa promedio de rash asociado 2.8%• CBZ (5-17%)
• PHT (5-7%)
• LTG (5-10%)
• Reacciones cutáneas graves 1 en 1000 a 1 en10,000
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Epidemiología
• Incidencia de 1 en 100 en pacientes con traumatismo craneoencefálico.
• Riesgo por fenitoína: 2.3-4.5 en 10,000
• Riesgo por carbamazepina: 1-4.1 por 10,000
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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Epidemiología
Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
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Epidemiología
Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.
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Factores de riesgoAntecedente de reacción a AED
Antecedentes familiares de reacción a AED
Edad
Infecciones virales
Trauma craneoencefálico
HLA-B 1502
HLA-A 3101
Atopia no influye en riesgo de reacciones
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Bosak M, Pore ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.
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Factores de riesgoPoblación• de 60 pacientes chinos con antecedente de reacción cutánea grave con AED aromáticos con uso de un segundo AED como alternativa.
HLA• -A*2404:Presente• en 10% de pacientes con reactividad cruzada
Presente• en 46% de pacientes tolerantes
HLA• -B*1502: (p=0.668)
Wang W, Hu F-Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.
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Factores de riesgo - edad
El • metabolismo de AED es edad-dependiente
Messenheimer• et al: rash por LTG más frecuente enniños
La • incidencia de SJS por LTG es 10x mayor en niños
Riesgo de • reacciones cutáneas graves es mayor en<12 años y >64 años.
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Factores de riesgo - medicamentos
El factor de • riesgo más importante para rash con LTG es antecedente de rash con AED (OR 3.62)
Medicamentos• concomitantes aumentan la susceptibilidad
AVP + LTG • aumenta el riesgo de reacción a LTG
Las • reacciones más frecuentes: PHT, LTG y CBZ.• <1% por otros medicamentos
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Patogénesis
Se • requiere un periodo de sensibilización de 7-10 días.
La • dosis no se relaciona con el inicio o gravedad de la reacción
La • mayoría se desencadena por reacciones tipo IV.
CBZ y • sus metabolitos activan las células T directamente
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Dr. OchoaCRAIC Mty
Patogénesis
David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273Dr. OchoaCRAIC Mty
Patogénesis
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868
Interacciónfarmacológica
Haptenos
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Patogénesis
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766 Dr. Ochoa
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Patogénesis
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
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Reactividad cruzada
Bloch KM, Sills GJ, Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868
Existe• una importante reactividad cruzada entre AED aromáticos.
Alvestad• et al: 1 de cada 5 pacientes con CBZ, PHT, OXC o LTG presentan rash.
PHT y CBZ • ocasionan sensibilidad mutua.
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Características clínicas
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Erupciones cutáneas leves Reacción cutánea grave
Eritema maculopapular SJS-TEN
Eritema multiforme DIHS-DRESS
Eritema fijo AGEP
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Características clínicas
Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.
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Características clínicas
• Inicio de síntomas 1-12 semanas posterior a la administración• Fenitoína: 17-21 días
• Carbamazepina: 21-28 días
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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Características clínicas
• Manifestaciones cutáneas:• Rash con o sin afección a otros órganos (2-15%)
• Presente 2 semanas posterior a la administración
• Fenitoína: 5.9%
• Lamotrigina: 4.8%
• Carbamazepina: 3.7%
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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Características clínicas
Pavlos R, Mallal S, Ostrov D, Buus S. T Cell-Mediated Hypersensitivity Reactions to Drugs.
ADR Tiempo de inicio
Síntomas
SJS/TEN 2 meses Desprendimiento de la piel1-10%: SJS / 10-30%: overlap / >30% TENInvolucro de mucosas, fiebre, transaminasemia, manifestaciones pulmonares e intestinales, linfopenia.Fiebre o rash previo
AGEP 1-3 días o 7-14 días
Eritema edematoso con erupción pustular estéril, posible eosinofilia
DRESS/DIHS
2 o mássemanas
Fiebre, rash, eosinofilia y/o linfocitosis, involucrocutáneo.
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Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
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Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–76Dr. OchoaCRAIC Mty
Características clínicas
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766Dr. OchoaCRAIC Mty
Características clínicas
Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepilepticdrug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.
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Características clínicas
Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepilepticdrug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.
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Características clínicas
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5) Dr. Ochoa
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Características clínicas
Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
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Diagnóstico
Se ha • demostrado la utilidad de las pruebas de parche por ser más frecuentes las reacciones no-inmediatas
VPP de • 80-90%
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Diagnóstico
Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed drug hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.
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Diagnóstico
Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication Allergy. Curr Treat Options Allergy 2016
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Diagnóstico
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014
Medicamento Concentración (w/v) % Vehículo
Carbamazepina 1,10 Petrolato
Fenitoína 5,10 Petrolato
Lamotrigina 10,50 Petrolato
Fenobarbital 5,10 Petrolato
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Diagnóstico
Medicamento Prick IDR
Carbamazepina 20 mg/ml 2 mg/ml
Fenitoína 50 mg/ml 0.05-0.5 mg/ml
Lamotrigina ND ND
Fenobarbital 200 mg/mgl 2 mg/ml
Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana 2017 Dr. OchoaCRAIC Mty
Diagnóstico
Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug Allergy. Curr Allergy Asthma Rep (2014) 14:442
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Diagnóstico
Pruebas• in vitroPrueba• de transformación linfocitaria
Prueba• de toxicidad linfocitaria (S 90%)
ELISPOT•
Detección• de CD69
Prueba• de provocaciónLimitada a • casos no sugestivos de reacción a AED o pruebas in vivo/in vitro no disponibles
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Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225
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Diagnóstico
Prueba• de transformación linfocitariaSensibilidad• de 70%
VPP y VPN altos•
Mejor• sensibilidad dentro del rango óptimoMPE y SJS/TEN: • 1 semana
DRESS: • 5-8 semanas
Mayorga C, Sanz ML, Gamboa P, García-Aviles MC. In Vitro Methods for Diagnosing Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; Vol. 23(4): 213-225 Dr. Ochoa
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Tratamiento
• Suspender el medicamento sospechoso
• Erupciones cutáneas leves: tratamiento sintomático
• SJS-TEN• Reposición de líquidos
• Termoregulación
• Desbridación
• Esteroides (?)
• IVIG (?)
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014Dr. OchoaCRAIC Mty
Tratamiento
Desensibilización•Contraindicado• en reacciones graves
Podría• ser de utilidad en MPE
Reportes• de desensibilizaciones exitosas a fenitoína y carbamacepina (1997).
Ye YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy Clin N Am. 2014 Dr. OchoaCRAIC Mty
Tratamiento
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Tratamiento
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Tratamiento
Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54 Dr. Ochoa
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Prevención
Chung W-H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766
• Evitar el uso de medicamentos específicos engrupos de riesgo.
• Tamizaje genético• HLA B*1502 en Taiwan
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Conclusiones personales
Las • reacciones de hipersensibilidad son frecuentesen los grupos de riesgo.
Los AEDs son de gran • importancia por su papel enlas reacciónes graves.
Se • deben conocer los medicamentos involucrados y alternativas para el inicio y cambio de tratamientode epilepsia.
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ReferenciasYe YM, Thong BY, Park HS. Hypersensitivity to Antiepileptic Drugs. Immunol Allergy • Clin N Am. 2014Bloch KM, Sills GJ, • Pirmohamed M, Alfirevic A. Pharmacogenetics of antiepileptic drug-induced hypersensitivity. Pharmacogenomics (2014) 15(6), 857–868.Chung W• -H, Wang C-W, Dao R-L. Severe cutaneous adverse drug reactions. Journal of Dermatology 2016; 43: 758–766Bosak M, Pore• ̨bski G, Słowik A, Turaj W. Common allergies do not influence the prevalence of cutaneous hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Epilepsy Research 2017.Wang W, Hu F• -Y, Wu X-T, An D-M. Genetic susceptibility to the cross-reactivity of aromatic antiepileptic drugs-induced cutaneous adverse reactions. Epilepsy Research 2014.
Knowles SR, Dewhurst N, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: an update. •Expert Opin. Drug Saf. (2012) 11(5).Goldenberg MM. Overview of Drugs Used• For Epilepsy and Seizures. Etiology, Diagnosis, and Treatment. Pharmacology and Therapy. July 2010. Vol. 35 No. 7Fernando SL.• Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23
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Referencias• Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced
hypersensitivity syndrome. Australasian Journal of Dermatology (2014) 55, 15–23• Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: A
Clinicoepidemiological Study. Indian J Dermatol 2015;60:102.• Jares EJ. Hipersensibilidad a medicamentos: fundamento y manejo clínico. Médica Panaméricana
2017.• Barbaud A. Skin Testing and Patch Testing in Non-IgE-Mediated Drug Allergy. Curr Allergy Asthma
Rep (2014) 14:442• Blaszczyk B, Szpringer M, Stanislaw J, Czuczwar et al. Single centre 20 year survey of antiepileptic
drug-induced hypersensitivity reactions. Pharmacological Reports. 2013, 65, 399-409.• Mahmoud LB, Bahloul N, Ghozzi H, Kammoun B et al. Epicutaneous patch testing in delayed drug
hypersensitivity reactions induced by antiepileptic drugs. Therapie 2017.• Grunnet K, TUrrentine JE. Patch Testing in the Diagnosis of Medication Allergy. Curr Treat
Options Allergy 2016• David B.K. Golden. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 78, 1260-1273• Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy and
Tolerability. J Clin Neurol 2017;13(1):47-54
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