GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES RENALES
QUÍSTICAS
Dr. Clímaco Andrés Jiménez TrianaNefrólogo Pediatra
2018
ENFERMEDADES RENALES DE ORIGEN GENÉTICO
Pediatr Nephrol (2013) 28:251–256
ENFERMEDADES QUÍSTICAS RENALES
“Grupo de enfermedades de origen genético en las cuales las células epiteliales
tubulares se transforman y aumentan la secreción de fluidos dentro de una cavidad quística, lo que conduce al aumento en el
tamaño del quiste, lesión del tejido periférico y daño renal crónico”.
Drug Discovery Today: Disease Mechanisms (2013), Vol. 10, No. 3–4 25-33.
E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016
1. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE.
Enfermedad sistémica con quistes extrarenales. Los quistes se desarrollan in-útero pero las manifestaciones
pueden ser tardías.
Frecuencia de 1:400 – 1:1.000 RNV. Aprox. 13 millones de casos en el mundo. 10% casos son mutaciones de novo.
GEN(85%) PKD1 (Cromosoma 16p) → Poliquistina-1 (15%) PKD2 (Cromosoma 4q) → Poliquistina-2
El fenotipo es similar pero el curso clínico es más severo en pacientes con mutación en PKD1
Pediatr Nephrol (2013) 28:33–49
Usualmente se diagnostica y se vuelve sintomática en edad adulta.
En niños usualmente es una hallazgo incidental.
Puede presentarse en etapa neonatal (indistinguible a ARPKD) pero es raro.
Lo mas común es nefromegalia leve unilateral o bilateral.
Asintomáticos.
CLÍNICA ADPKD
E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30
HTA: Compresión vascular → disminución flujo sanguíneo → activación sistema R-A-A.
Masa y dolor abdominal Hematuria (macro o micro). Infección urinaria. Urolitiasis. Defecto de concentración con poliuria y polidipsia (60%). Corazón: prolapso mitral (adultos). Quistes extrarenales (raro en niños). Aneurisma cerebral (10% adultos).
CLÍNICA ADPKD
E.D. Avner et al. Pediatric Nephrology. 2016Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30
2. ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA RECESIVA
Riñón: Dilatación quística de los túbulos colectores. Hígado: Malformación de los conductos biliares.
Frecuencia 1:10.000 – 1:40.000 RNV Frecuencia de portador sano 1:70.
Mutación gen PKHD1 (Cromosoma 6p)
Fibroquistina/poliductina
Diferentes tipos de mutaciones → diferente fenotipo.
Pediatr Nephrol (2014) 29:1915–1925
Riñones grandes.
Múltiples microquístes (2 mm).
Dilatación túbulos colectores de aspecto
fusiforme.
Anormalidades hepáticas por malformación
de conductos biliares → Fibrosis hepática.
CLÍNICA ARPKDDaño Renal
Oligohidramnios.
Secuencia Potter
Hipoplasia pulmonar
Facies características
Anomalías esqueléticas.
Presentación Fetal/neonatal
CLÍNICA ARPKD
LACTANTES
Masa abdominal Riñones grandes.
Enf. Renal crónica (80%)Alt. concentración. Hipertensión Arterial.
Fibrosis Hepática. Hipertensión Portal.Esplenomegalia.Varices esofágicas.Trombocitopenia.Colangitis.
CILIOPATIAS
Todas las Enfermedades quísticas renales se asocian a genes que codifican proteínas necesarias para la adecuada función ciliar.
La mayoría (casi todas) las enfermedades que alteran la función ciliar se asocian a la formación de quistes (la mayoría en el riñón).
Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195
CILIO
Cilio Primario (9+0): Inmóvil – muy abundantes.
Cilio Secundario (9+2): Móvil – células especializadas (espermatozoides, epitelio bronquial, epéndimo, etc.).
En el riñón todas las células tubulares son ciliadas (9+0) excepto las células intercaladas del túbulo colector.
El TRANSPORTE INTRAFLAGELAR (IFT) es necesario para el funcionamiento ciliar.
Proliferación celular. Diferenciación celular. Orientación del huso mitótico. Organización tisular. Organogénesis.
CILIO
Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195
Fibroquistina/Poliductina
Poliquistina 1 y 2
Pediatr Nephrol (2015) 30:15–30
FORMACIÓN DE QUISTES
Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195
El fluido extracelular produce movimiento
del cilio primario.
La PC1 activa a la PC2 permitiendo entrada de calcio.
↑ calcio intracelular
Liberación calcio de las reservas intracelulares
Transmisión a otras células por la los Gap Junctions.
Up regulation: Inversina
Down regulation: Wnt
Señalización al núcleo.
DIFERENCIACIÓN
PROLIFERACIÓN
NORMAL ANORMAL
Pediatr Nephrol (2011) 26:1181–1195
DIFERENCIACIÓN CELULAR
PROLIFERACIACIÓN CELULAR
FORMACIÓN DE QUISTES
1. Hiperplasia células tubulares.
2. Secreción tubular de fluido.
3. Anormalidades en la estructura y función de la matriz extracelular.
Int J Biochem Cell Biol. 2004;36(10):1868–73Drug Disc Today Dis Mech 2013;10(3–4):e153–8.
Pediatr Nephrol (2013) 28:1161–1172
MANEJO
Medicine (2015) 43:7. 399-406.
MANEJO FARMACOLÓGICO
2,8% x año
5,5% x año
N Engl J Med 2012; 367:2407-2418
Clinical Kidney Journal, 2018, vol. 11, no. 1, 62–69
Recomendaciones de tratamiento con Tolvaptan
INHIBIDORES mTOR
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3334–3342
Lancet 2013 Nov 2;382(9903):
ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA
GRACIAS
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