Fisiología del hígado
Guido Ulate MonteroCatedrático
Departamento de Fisiología, UCR
• Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas.
• Metabolismo de la bilirrubina• Aclaramiento de fármacos y sustancias
tóxicas• Síntesis y captación de proteínas• Producción de urea• Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas• Producción y catabolismo hormonal: Producción:
IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.
Funciones hepáticas
Funciones hepáticas
• Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
• Almacenamiento y metabolismo de vitaminas
• Almacenamiento de metales: hierro y cobre
• Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)
Relación entre las células del hígado
= Ito=lipocitos
Irrigación del hígado
10-12 mmHg
4-6 mmHg
Sinusoides: 8-9 mmHg
2-5 mmHg
90 mmHg
200 mL/min
Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.
Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración
Clasificación de las unidades hepáticas
Funciones hepáticas según la zona
Em basolateral y apical: -30 a -40 mV
Sistemas de transporte en el hígado
NBC4cNHE1
SK2
NKCC
AE2
AQP8
NHE3
H+
Na+
H2O
AQP9
Y-: sulfato/glucuronato
Z: glicina/taurina
*
*Las 3 principales son:
dihidrodiol.-deshidrogenasa
glutation-S-transferasa
Proteína que liga ac grasos
Secreción de sales y ácidos biliares
ABCC2
ABCB11
Aniones orgánicos Cationes orgánicos
Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos
ABCB1
ABCB4
ABCC4
Metabolismo y excreción de la bilirrubina
Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante.
Biliverdina reductasa (citosólica)
Oxidado por aire
1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa
Metabolismo de la bilirrubina• Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la
destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina.
• Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina.
• De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.• Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-
gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres.
• Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana)
• La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.
Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma
ConjugatedUnconjugated Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II
Colelitiasis80-85%: son de colesterol
15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación)
Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical)
Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561
Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación.
Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL
Diagrama de fase triangular
Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).
J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.
Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%)
Fosfolípidos
Colesterol
Bilirrubina conjugada
Ac. biliares
D: 3 nm
D: 4-8 nm
D: 40-100 nm
Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (500 nm) por fusión de vesículas unilamelares
• El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos.
• Ingresan en hepatocitos y:– son degradados en los lisosomas (hidrolasas que
degradan ácidos grasos y otros) ó– son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación,
hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión.
– Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.
Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas
Principales reacciones de biotransformación
OxidaciónCitocromo P-450
Flavín monooxigenasa
Prostaglandín endoperóxido sintetasa
Alcohol deshidrogenasa
Glucuronidación: uridín difosfato-glucuroniltransferasa: hay 2 tipos: I: para fenoles y bilirrubina;II: para esteroides y ácidos biliares
Sulfonación: sulfotransferasa, para esteroides, catecoles y xenobióticos
HidrólisisEsterasas y amidasas
Epóxido hidrolasas
Metilación: metiltransferasa, para catecoles, aminas y tioles
Acetilación: acetiltransferasa para aminas
ReducciónAzo reductasas y nitro reductasas
Carbonil reductasas
Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas
Quinona reductasas
Conjugación de aminoácidos: aciltransferasas para ac biliares
Conjugación de glutatión: glutatión-S-transferasa, para productos de la peroxidación de lípidos
FASE I FASE II
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
1 oxígeno en el agua
1 oxígeno unido al S
Glutation-S-transferasa
acetilación
Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión
• Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. • Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. • Regula:
• Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos)• Estimula la glutation-S-transferasa.• Estimula la expresión de MDR1
El receptor SXR para esteroides y xenobióticos
Nombre Función Une: Conc. plasm
Albúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, esteroides, vitaminas, ac. grasos
4000-4500 mg/dL
1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y en secreciones
1.3-1.4 mg/dL
fetoproteina Reg. osm; acarreadora Hormonas y AAs En sangre fetal
2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dL
Antitrombina III Inh. Proteasas del sist. coagulación intrínseco
Proteasas 17-30 mg/dL
Ceruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dL
Proteina Reactiva C
En inflamación tisular Complemento C1q 1 mg/dL; en inflamación
Fibrinógeno Precursor de fibrina en hemostasis
200-450 mg/dL
Haptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL
Proteínas producidas por el
hígado para exportar (15-50 g/día)
Nombre Función Une: Conc. plasm
Hemopexina U a porfirinas s.t. a grupos heme que reciclan
1:1 con heme 50-100 mg/dL
Transferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por mol
3-6.5 mg/dL
Apolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidos
Angiotensinógeno Precursor de la ANG II
F. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguínea
IGF I Mediador de efectos anabólicos de la HC
Receptor para IGF-I
Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dL
Glob. ligadora de horm sexuales
Acarrea hormonas sexuales
H. sexuales
Glob. ligadora h tiroideas
Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL
Transtirretina Acarrea h, tiroideas H. tiroideas 25 mg/dL
Proteínas producidas por el hígado para exportar
6
Producción de urea
Ornitina transcarbamilasa
3
Producción de urea: Ciclo de Krebs-Henseleit
Excreción de la urea
Producción de amoniaco
Intestinal production
Homeostasis del amoniaco
CCS: chaperona para Cu+1
CP: ceruloplasmina
CCO: citocromo C oxidasa
MT: metalotioneina (reservorio de cobre)
Ctr1: proteína transportadora de cobre
Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg.
Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis
[Cu2+]s = 100-200 g/dL
Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica
Manejo del cobre por los hepatocitos
Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489
Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula
Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas
Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar
Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos
Algunos transportadores tipo ABC
A
B
C
F
G
ABCB4 (MDR3)
Estructura molecular de los transportadores ABC
Los ácidos y sales biliarespKas ~ 7
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