Fernando LozanoUnidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica
Hospital Universitario de ValmeSevilla
Plan de la exposición
Importancia de las alteraciones renales.
Factores de riesgo de enfermedad renal en los pacientes VIH+.
Espectro etiológico y cambios temporales.
Glomerulopatías: características y diferencias.
Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad renal.
Nefrotoxicidad de los ARV:
• Tenofovir.
• Otros ARV.
ERCT
• Incidencia, factores de riesgo.
• Ajuste de dosis de los ARV.
• Tratamiento renal sustitutivo.
Importancia de las alteraciones renales en VIH+
Abarcan un grupo muy amplio de anomalías, tanto relacionadas como no relacionadas con la infección por VIH.
Constituyen causas frecuentes de FRA y ERC.
Incrementan considerablemente la mortalidad, incluida la directamente debida a enfermedad cardiovascular.
Son cada vez más frecuentes (HTA, diabetes mellitus, envejecimiento…).
Tienen importantes implicaciones en lo que a toxicidad y dosificación de los fármacos se refiere.
Su prevención y diagnóstico precoz son esenciales.
Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+
Definición: Aumento de CrP >1,5 mg/dL o >1,3 veces valor basal ≤ 3 meses.
Hospitalizados Ambulatorios
En VIH+ mayor incidencia: - OR: 4,62 en la era pre-TARGA - OR: 2,82 en la era post-TARGA
Factores “clásicos”: - HTA, diabetes, ERC previa - Insuficiencia hepatocelular
Prevalencia: 5-7% - Deshidratación, sepsis, cirrosis, MAT - Infecciones oportunistas y SIRI - Nefrotoxicidad (1/3 de los casos): ● ARV ● Fármacos para II.OO. ● Antibióticos, estatinas, etc.
Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. Franceschini N, et al. Kidney Int 2005;67(4):1526-31 .
Overton P ,et al. HIV Med 2009; 10:343-350. Mocroft , et al. AIDS 2007; 21: 1119-1127. Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.Masiá M, et al. AIDS 2013; 27:181-189.
Prevalencia de ERC en pacientes VIH+
Otras cohortes: IDCRP (EEUU): 3,4% Euro-SIDA: 3,5% Aquitania: 4,8% CoRIS: TI: 3,39 (2,51 – 4,57)
Riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH+ vs. no-VIH(Meta-análisis)
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Asociación de disfunción renal y enfermedad cardio-vascular en pacientes con infección por el VIH
Campbell LJ, et al. HIV Clin Trials 2012; 13:343-349
Cohorte multirracial de 3 hospitales del Sur de Londres.
7.828 pacientes seguidos durante el periodo 2004–2010.
Prevalencia de ECV: 0,4% e incidencia: 1,2 casos x 1.000
pacientes-año de seguimiento
FGe <75 mL/min RRa de ECV: 4,30 (IC 95%: 1,33–14,5)
● Por FRA: - OR: 5,83 (P = 0,04)1
● Por ERC: - HR: 2,50 (P <0,0001)2
- HR: 2,07 (P = 0,005)3
Riesgo de mortalidad por FRA y ERC en pacientes VIH+ respecto a los individuos sin infección por el VIH
1. Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. 2. Gardner LI, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 203-9.
3. Szczech LA, et al. CID 2004;39:1199-206.
Mocroft A, et al. AIDS 2014; 28:727-737.
Riesgo de mortalidad, EO y ENO en pacientes VIH+ con ERCCohorte EuroSIDA/EuroCoord
FGe <60 mL/min incrementa un 22% el riesgo de muerte, un 15% el de EO y un 13% el de ENO
Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+Cohorte de Aquitania-CO3 (2004-2012)
Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.
N= 4350 pacientes (21.983 p-año de seguimiento). ERC: 4,8% (0,95 personas-año de seguimiento).
Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+Infectious Disease Clinical Research Program HIV/STI Working Group (EE UU)
Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76.
N= 3.360 pacientes (23.091p-año de seguimiento). ERC: 3,4% (0,5 personas-año de seguimiento).
Cifra CD4+ al inicio del TAR:
HR: 2,1 con 350-499 vs >500
HR: 3,6 con 200-349 vs >500
HR: 4,3 con <200 vs >500
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Cifra de linfocitos CD4+ y sida
Riesgo relativo de ERC en función de la cifra de linfocitos CD4+, según diversos estudios
Riesgo relativo de ERC en pacientes con sida clínico vs. pacientes sin sida.
Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis
Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+Meta-análisis australiano
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Riesgo relativo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios
Riesgo relativo de ERC por cada aumento de 10 años de edad
Mayor edad
Factores de riesgo para proteinuria glomerular y tubular en pacientes VIH+ con FGe ≥60 mL/min
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
1.210 VIH+ consecutivos con FGe ≥60 mL/min en Montpellier
18,2% con proteinuria
Proteinuria glomerular:(49,3%)
Edad (OR: 1,34/; IC95%: 1,08–1,66)Diabetes (OR: 3,37; IC95%: 1,53–7,44)
HTA (OR: 2,52; IC95%: 1,36–4,46)
Proteinuria tubular:(50,7%)
Edad (OR: 1,43; IC95%: 1,14–1,79)VHC (OR: 1,62; IC95%: 1,00–1,62)
CD4<200/μL (OR: 2,48; IC95%:1,31–4,70)Sida (OR: 1,83; IC95%: 1,18–2,82)TDF (OR: 3,52; IC95%: 1,86–6,65)
Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.
VHB como factor de riesgo de ERC en pacientes VIH+: The INSIGHT/SMART and ESPRIT Study Groups
OR: 2,26 (IC 95%: 1,15 – 4,44)
Lucas GM, et al. J Infect Dis 2013; 208:1240-1249.
La infección por VHC es factor de riesgo de ERC en VIH+ (Cohorte NA-ACCORD)
La infección y la viremia por VHC son factores de riesgo de ERC en los pacientes coinfectados por el VIH
INSIGTH/SMART & ESPRIT1 EuroSIDA/EuroCoord2
1. Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245. 2. Peters L, et al. AIDS 2012; 26:1917-1926.
OR: 1,72 (IC 95%: 1,07 – 2,76)
Factores demográficos:● Edad más avanzada ● Raza negra● Peso corporal bajo
Factores relacionados con la infección por VIH:● Replicación viral elevada● Cifra de linfocitos CD4+ <200/μL o diagnóstico de sida por eventos C
Comorbilidades:● HTA y diabetes, ● Hepatitis crónicas B o C.
Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos:• ARV: IDV, TDF, TDF+IP/r (LPV/r, ATV/r, etc.)• Otros: AINE, aminoglucósidos, TMP-SMX, anfotericina, foscarnet, aciclovir
Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006; Mocroft A, et al. AIDS 2007; Wyatt C, et al. AIDS 2007; Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; Morlat P, et al. PLoS One 2013.
Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+Resumen
Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+Resumen
Realizada con datos de Swiss HIV Cohort Study. www.shcs.ch/html
Envejecimiento de la población VIH+
Prevalencia de comorbilidades no-sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR
Datos de la Cohorte ICONA
NEFROPATÍA
Activacióninmune
VIH
Inmunodeficiencia
TBI VHB VHC
CMV, etc.
Fármacos
HTAdiabetes
etc.
TBI: Translocación bacteriana intestinal Modificada de Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.
Etiología de las alteraciones renales en pacientes VIH+
• Glomerular: HIVAN (HIV associated nephropaty). HIVICK (HIV immune complex kidney disease).
– Glomerulonefritis membranoproliferativa (VHC, crioglobulinemia).– Nefropatía IgA (VIH)– Glomerulonefritis segmentaria y focal no-colapsante (VIH)– Glomerulonefritis membranosa (VHB, VHC, VIH, sífilis)– Glomerulonefritis “lupus-like”– Glomerulonefritis agudas post-infecciosas
Nefropatía de cambios mínimos Glomerulopatía diabética Nefropatía amiloidótica Glomerulonefritis fibrilar
Espectro de la afectación renal en los pacientes VIH+ (1)
Glomerulopatías en VIH+: Evolución temporal
Aumenta GFSNC o clásica (HIVICK)
Disminuye HIVAN
Disminuyen otras
Lescure FX, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2349-2355.
Glomerulopatías en VIH+: Características
1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.
Proteinuria, muy a menudo de rango nefrótico (>3 g/L). Hematuria. Reducción del filtrado glomerular. Importantes diferencias de evolución y tratamiento entre ellas:
•Casi exclusiva en negros•CV siempre detectable (> alta) •Cifra baja CD4+ (<200/μL) o sida•Muy rápida evolución•Mayor incidencia ERCT (30%)•Respuesta favorable al TAR•Ttº: TAR, IECA y ARA
•Todas las razas (más la negra)•Sin relación directa con CV•Sin relación directa con CD4+•Evolución menos agresiva•Menor incidencia ERCT (8%)•No hay relación entre el TAR y la incidencia de ERCT
HIVAN: HIVICK:
HIVAN: Pronóstico y respuesta terapéutica
1. Booth JW, et al. CROI 2014; #793. 2. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:114-1121.
HIVAN: Mortalidad total (2)
HIVAN: Mortalidad según CV (2) HIVAN: Mortalidad según uso de ARA (2)
Mortalidad comparada (1)
CV -
CV +
ARA
No ARA
Glomerulopatías en pacientes VIH+: diagnóstico
Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son inespecíficas.
El conocimiento de la etiología tiene importantes implicaciones
pronósticas, terapéuticas y de prevención de la ERCT.
El diagnóstico de certeza solo es posible mediante biopsia renal.
Remitir al nefrólogo lo antes posible cuando haya una sospecha
clínica fundada (proteinuria importante y caída del FG).
1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(2)
• Vascular: Microangiopatía trombótica
– Síndrome hemolítico urémico
– Púrpura trombótica trombocitopénica
Vasculitis
– Vasculitis asociada a Ac antineutrófilos citoplasmáticos
– Enfermedad anti-membrana basal glomerular (Goodspature)
– Otras
Hipertensión arterial maligna
Nefroesclerosis
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3)
• Túbulo-intersticial: Nefritis intersticial:
– Antirretrovirales (IDV, ATV, ABC)– Otros fármacos (cidofovir, aciclovir, foscarnet, interferón, TMP-SMX,
betalactámicos, rifampicina, quinolonas, AINE, etc.)– Infecciones oportunistas (CMV, TB, criptococo, VEB, etc.)– Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI)– DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) y mieloma– Enfermedades autoinmunes
Necrosis tubular aguda:– Fármacos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, etc.– Contrastes yodados– Otras causas: mioglobinuria, hemólisis, colestasis, etc.
Espectro de afectación renal en pacientes VIH+(3 Cont.)
• Túbulo-intersticial: DTP / Síndrome de Fanconi:
– Tenofovir
– Otros fármacos: cidofovir, aciclovir, foscarnet, sulfadiacina, TMP Diabetes insípida nefrogénica:
– Tenofovir
– Otros fármacos: foscarnet Depósito de cristales: IDV, ATV, DRV, aciclovir, sulfadiacina, etc.
Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+
Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938
En su conjunto:
DT Proximal: 87,5%
S. Fanconi: 37,5%
D. Insípida: 12,5%
Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+
Tubulopatías (49%)
Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938
Cambios en el espectro de afectación renal en VIH+(Frankfurt HIV Cohort)
1989 - 2001
Más frecuentes las causas relacionadas con el VIH: - HIVICK - HIVAN - Etc.
Más frecuentes otras causas: - Toxicidad por TDF - HTA - Diabetes - Amiloidosis
69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal
Jung OLJ, et al. Dtsch Med Wochenschr 2013: 138:1887-1991
2002- 2012
Impacto del TAR sobre el FRA
Roe J, et al. CID 2008; 47:242-249.
Riesgo de FRA o ERC en pacientes con TAR vs. sin TARMeta-análisis
Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.
Impacto del TAR sobre la ERC
Beneficios
↓ Incidencia de HIVAN
↓ Incidencia otras nefropatías
↓ Mortalidad por FRA y ERC
No beneficios
↑ Incidencia de ERC:
↑ Edad y supervivencia ↑ HTA ↑ Diabetes mellitus ↑ Nefrotoxicidad
Toxicidad renal de los antirretrovirales
• Glomerular: Reducción del FG FRA ERC
• Tubular: Disfunción subclínica Proteinuria tubular Hipofosfatemia Síndrome de Fanconi Diabetes insípida nefrogénica Osteomalacia hipofosfatémica
Toxicidad renal por TDF: Espectro clínico
Izzedine H, et al. Nat Rev Nephrol 2009; 5:563-573.
hOAT: human organic anion transporter. MRP: multi-drug resistance protein
Disfunción tubular proximal por TDF: Patogenia
Del Palacio M et al. AIDS Rev 2012;14:179-87 (cortesía del Dr. J.L. Casado, Hospital Ramón y Cajal, Madrid).
(0.3-2 %)
(6-15 %)
(4-31 %)
(4-50 %)
(10-52 %)
(9-71 %)
Prevalencia de disfunción tubular proximal por tenofovir
Labarga P, et al. AIDS 2009; 23:689-696
Alteración de >2 parámetros de función tubular:
Glucosuria normoglucémica
Reabsorción de fosfato Aminoaciduria elevada
Prevalencia de disfunción tubular proximal por TDF
Estudio ASSERT: Cambios en los biomarcadores renales en la semana 96: Análisis multivariante
RBP/Creatinine ratio
(n=103, 120)Tubular
dysfunction
Albumin/Creatinine ratio
(n= 103, 120)General kidney
damage
B2M/Creatinine ratio
(n= 87, 105)Tubular
dysfunction
NAG/Creatinine ratio
(n= 103, 120)Tubular damage
+10%
-46%
-13% -13%
+55%
-2% -3% -6%
-65
-45
-25
-5
15
35
55
ABC/3TCTDF/FTC
P<.0001
P<.0001 P= 0.3025 P= 0.3323
Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010; Antivir Ther 2013; 18:905-913.
E. Prospectivo con 252 pacientes: TAR con TDF: 31% TAR sin TDF: 22% No TAR-no naive: 14% No TAR- naive: 10%
No asociación significativa con:uso de TAR, uso de TDF, CrP, ni urea P.
J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:301-304.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
Grado 2 (2,4 – 2,0 mg/dL) TAR con TDF: 12,7%
TAR sin TDF: 6,7%
Grado 3 (1,9 – 1,0 mg/dL) TAR con TDF: 2,4% TAR sin TDF 0%
Grado 4 (<1,0 mg/dL)TAR con TDF: 0% TAR sin TDF 0%
Buchacz K, et al. HIV Med 2006; 7:451-456.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
TI: 16,7 vs. 8,0 x 100 p-año (P=0,11)
TmPO4/GFR ↓ y PO4 ↓
TmPO4/GFR ↓ y PO4 =
TmPO4/GFR = y PO4 =
Essig M, et al. JAIDS 2007; 46:256-258.
Hipofosfatemia en pacientes con TDF
23%
Hipofosfatemia en pacientes con TAR sin TDF
• N = 126 pacientes VIH+ sin TDF:
• Hipofosfatemia de cualquier grado: 26%• Hipofosfatemia de grados II-IV: 11%
• En pacientes con TAR: 35%• En pacientes naive: 10%
• Relación con edad, pero no con duración del TAR, TDF ni FG.
P = 0,001
Alta especificidad pero sensibilidad muy escasa
en el diagnóstico de la disfunción tubular proximal
por TDF.
Hipofosfatemia en pacientes tratados con TDF
Toxicidad renal por TDF
● Ensayos clínicos: Reducción leve del FG
● Estudios de cohortes: Reducción moderada del FG (5-10%) Frecuente DTP subclínica (marcadores finos de laboratorio) Escasa frecuencia de DTP clínica (hipofosfatemia, etc.) Asociación con ERC
● Series de casos clínicos (raros): S. Fanconi con/sin osteomalacia o diabetes insípida nefrogénica Fracaso renal agudo grave ERCT
Gallant JE, et al. AIDS 2008; 22:2155-2163
Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudios GS-903 y GS-904
ABC/3TC FDCTDF/FTC FDC
Chan
ge in
eG
FR fr
om
base
line,
mL/
min
/1.7
3 m
2
P=0.060
0
8
4
2
-2
-4
-84 12 24 36 48 60 72 84 96
-6
0
6
Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudio ASSERT
+1.48
- 1.15
Moyle GJ, et al. Antivir Ther 2013; 18:905-913.Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010.
2,2 %
Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281
Impacto de TDF sobre FG en estudios de cohortes: Programa de acceso expandido de TDF
Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2011.
Disminución del FG por TDF (Meta-análisis)
Cooper RD, et al. Clin Infect Dis 2010; 51:496-505.
Alrededor de dos centenas de casos publicados de FRA y
síndrome de Fanconi (un tercio de ellos acompañados de diabetes
insípida ou osteomalacia hipofosfatémica), que confirman que
TDF puede provocar nefrotoxicidad clínicamente importante en al
menos una pequeña proporción de pacientes tratados con el.
Gupta SK. AIDS Patient Care & STD 2008; 22:99-103 Lozano F, et al. AIDS 2008; 22 (Num Esp 1):S22-S32
Nefrotoxicidad por TDF: Casos clínicos
● 12 casos publicados hasta 2009 (2 de ellos en España)
● Cohorte de 5.687 pacientes en Londres (2 centros)
22 (1,6%) de los que tomaban TDF presentaron nefrotoxicidad
17 casos de S. Fanconi (0,58%)
7 casos de osteomalacia hipofosfatémica (0,51%)
S. Fanconi con osteomalacia hipofosfatémica por TDF:Frecuencia
Woodward CL, et al. HIV Med 2009;10:482-487.
Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875.
TDF incrementa : • 11% riesgo de ↓ FG• 33% riesgo de ERC • 34% riesgo proteinuria
TDF incrementa : • 11% riesgo de ↓ FG• 33% riesgo de ERC • 34% riesgo proteinuria
Uso de TDF y riesgo de nefrotoxicidad
Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.
Uso de TDF y riesgo de disfunción tubular proximal(Cohorte de Aquitania-CO3)
Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78
Riesgo anual tras ajustar por los factores clásicos de ERC
Nefrotoxicidad por ARV y riesgo de ERCCohorte EuroSIDA
Castellano C, et al. 17th IAS Conference, 2008. WEAB0104
Estudio de casos y controles: 2 cohortes (EEUU y Reino Unido)
Factores de riesgo para la nefrotoxicidad por TDF
Campbell LJ, et al. HIV Med 2009: 10:329-336.
Factores de riesgo para el desarrollo de ERC en los pacientes VIH+ tratados con TDF
IP/r
ITINN
No-TDF
Goicoechea M. J Infect Dis 2008; 197:102-108.
Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r
Tenofovir y filtrado glomerular:Estudio ACTG5202:
-4
-2
0
2
4
6
8
10
ATV/r
ABC/3TC
ATV/r
EFV EFV
TDF/FTC
N= 377 330 338 287 394 352 360 327
Wk 48, p=0.17Wk 96, p=0.33
Wk 48, p=0.001Wk 96, p<0.001
Chan
ge in
Cal
cula
ted
Crea
tinin
e Cl
eara
nce,
(mL/
min
)
Week 48
Week 96
cGFR median (IQR)
PRTFE (phos) > 20%FE (phos) > 10%and hypophosphatemicNormal function
TDF+ PI- (n = 320)
103 (88-124)
58% 20%
17%5%
TDF+ PI+ (n = 426)
97 (80-118)
50%
20%
18%
12%
Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission.
107 (88-127)
78%
9%
11%
TDF- PI- (n = 221)
2%
● Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202)● PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of
phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria● Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1
(95% CI: 2.5-19.8; P < .001)
Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/rSwiss HIV Cohort Study
Rodríguez-Novoa S, et al. AIDS 2010; 24:1064-1066.
182 (105–220) ng/mL
106 (75–148) ng/mL
Nefrotoxicidad y concentraciones plasmáticas de TDF
Mujeres Varones
Bajo peso corporal en mujeres, altas concentraciones plasmáticas de TDF y nefrotoxicidad.
Con nefrotoxicidad: 145 ± 103 ng/mL, sin nefrotoxicidad: 101 ± 67 ng/mL (P = 0,016)
160 ± 93
71± 52
Gervasoni C, et al. PLoS One 2013:e80242.
26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2
38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months
Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177.Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010.
eGFR recovery after TDF change
•0
•20
•40
•60
•80
•100
• eG
FR (M
DRD
)
•10 •20 •30 •40•Time after TDF change (months)
Fitted values
Time to pre-TDF eGFR
•0•0 •40•40•10•10 •30•30•20•20•0.00•0.00
•1.00•1.00
•0.25•0.25
•0.50•0.50
•0.75•0.75
• Pro
porti
on o
f pati
ents
• Pro
porti
on o
f pati
ents
•Time after TDF change (months)•Time after TDF change (months)
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo
Bonjoch AK, et al. Antivir Res 2012; 96:65-69.
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo
742 pacientes VIH+ tratados con TDF
9% (n=67) desarrolló ERC y 42,6% (n= 312) experimentó un rápido descenso del FG
38,6% no recuperó los valores del el FG (16% FG<60 mL/min)
Factores asociados con recuperación incompleta del FG
Jose S, et al. J Infect Dis 2014; 210:263-273.
Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo
En general no se recomienda su uso en pacientes con ClCr <50 ml/min, excepto cuando no existan otras alternativas.
En todo caso, en aquellos pacientes en los que el deterioro de la función renal esté directamente relacionado con el uso de TDF o se trate de un trastorno agudo, no se recomienda usar este fármaco.
Además se recomienda la vigilancia estrecha del FG y de los marcadores de disfunción tubular al inicio del TAR y durante el seguimiento, especialmente en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar nefrotoxicidad
Recomendaciones acerca del uso de TDF en pacientes con disfunción renal o factores de riesgo
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Prevención de la nefrotoxicidad de TDFTenofovir Alafenamida (TAF)
Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.
Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.
TAF vs. TDF en pacientes naive: cambios en CrP
Sax PE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:52-58.
TAF vs. TDF: cambios en los marcadores urinarios de disfunción tubular (desde los valores basales)
Hamada Y, et al. Clin Infect Dis 2012; 55:1262–1269.
Toxicidad renal por atazanavir: nefrolitiasis
Asociación entre DTP y uso acumulado de ATV/rCohorte de Aquitania-CO3
Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.
Asociación entre ERC y uso acumulado de ATV/rCohorte EuroSIDA
Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78
Schmid S, et al. Virchow Archives 2007; 450:665-670.
Nefrotoxicidad por ATV/r: nefritis intersticial aguda
3 pacientes con nefritis intersticial aguda diagnosticadas por biopsia renal.
La suspensión de ATV/r y TDF se siguió de la recuperación de la función renal.
Toxicidad renal por darunavir: cristaluria
Fármaco Cristaluria (%)
LPV/r 0
ATV300/r 64
ATV400 0
DRV800/r 27
DRV1200/r 9
De Lastours V. et al. JAC 2013; 68:1850-1856
Nefrolitiasis por atazanavir vs. darunavir
Nishijima T. et al. PLoS One 2013; 8:e77268.
DRV: 1/540 (0,86 p-año).
ATV/r: 1/517 (20,2 p-año).
aHR: 21,47 (2,87-160,2).
(P = 0,003).
Relación entre transportadores tubulares y ARV
Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632.
OAT: organic anion transporter. OCT: organic cation transporter. Pgp: P glycoprotein. MRP: multidrug resistance protein. MATE: multidrug and toxine extrusion
Inhibición de la secreción tubular de creatinina
Rilpivirina
DTG vs. EFV o RALCambios en los niveles de CrP a las 48 semanas
Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448
Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448
Estudio SINGLE
Estudio SPRING-2
EVG/COBI/TDF/FTC vs. EFV/TDF/FTC y ATV/r+TDF/FTC: Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas
Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448
DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379:2429-2438
Estudio GS-0102 Estudio GS-0103
• Se conocen perfectamente sus factores de riesgo
• Se ha estandarizado el cribado sistemático de alteraciones renales, tanto en pacientes naive como en pre-tratados:
Se puede prevenir la aparición de nefrotoxicidad en los pacientes con mayor riesgo de presentarla
Se puede detectar precozmente su aparición y actuar a tiempo
Existe y es relativamente frecuente. No obstante:
Nefrotoxicidad por TDF y otros antirretrovirales
● Prevención:
Diagnóstico precoz de ERC oculta y de nefrotoxicidad
● Manejo y tratamiento:
Corrección de los factores favorecedores modificables
Medidas para evitar la progresión de la ERC
Estudio y monitorización renal en pacientes VIH+
● Es esencial pues su ausencia puede dar lugar a toxicidad
Ajuste de dosis en función del CrCl
≈ 8%
CID 2006; 43:933-8
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
Ryom L, et al. AIDS 2014; 28:187-199.
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminalCohorte D:A:D
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminalCohorte D:A:D
N: 35.192 pacientes (200.119 personas-año de seguimiento
Prevalencia: 0,4%
Tasa de incidencia: 0,67 por 1.000 personas-año (IC 95%: 0,56-0,79)
No relación con uso de TDF ni de otros ARV (ni actual ni acumulado)
Ryom L, et al. AIDS 2014;; 28:187-199.
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminalCohorte D:A:D
Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminalCohorte D:A:D
La administración de TDF fue suspendida muy frecuentemente, cada vez más a medida que disminuía el FG
Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+Cohorte EuroSIDA/EuroCoord
Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.
ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008)
• Prevalencia ERCT: 0,5% (N= 122 ERCT). • Edad: 47 años, 73% varones.
• Características relacionadas con la infección por VIH:– Cifra media de linfocitos CD4+: 341 células/μL (33% sida previo).– 91% en TAR; 88% con CV indetectable.– Coinfección por VHC: 20,5%
• Causas de la ERCT:– HIVAN: 46%– Otras glomerulopatías: 28%– Otras nefropatías: 26%
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.
ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008)
Diálisis: 78,6% (96/122).– Hemodiálisis: 93%– Diálisis peritoneal: 7%.
Trasplante renal: 21,4% (26/122).
Excluidos del transplante: 66% (58/88).– 1/3 por replicación viral no controlada– 2/3 por causas no relacionadas con el VIH
Lista de espera para trasplante: 34%. Tiempo medio de espera: 1,1 (0,2 – 2,1) años.
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.
Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.
Menor supervivencia en pacientes VIH+ que en VIH- y con diálisis peritoneal vs. HD
Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)
Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis
Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.
Los pacientes VIH+ tienen mayor probabilidad de morir y menor de recibir un trasplante
Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN)
Criterios para el trasplante renal relacionados con la propia infección por VIH
TAR estable:– Los IP/r y TDF no son fármacos preferentes para usar en pacientes con
ERCT candidatos a trasplante renal y deben ser reemplazados antes del trasplante.
Cifra de linfocitos CD4+ >200 células/mm³
CV plasmática indetectable
Supervivencia de los pacientes y de los injertos de TR en función de la etapa Pre o Post-TARGA
Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014). de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).
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