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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE CIENCIAS
ESTUDIO COMPARATIVO DE LA FUNCION RENAL EN
PACIENTES TRATADOS CON PIROFOSFATO DE TIAMINA.
T E $s I Ss
QUE PARA OBSTENER EL TIFULO DE :
B !|! 6 L O G A
Pp R E s E N T A :
MARIA DE JESUS HERNANDEZ LEON
DIRECTORA: DRA. MARIA TERESA BENITEZ RODRIGUEZ.
CO-DIRECTOR: DR. JOSE RODRIGO MUNOZ OLVERA.
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x00 _D.F. Noviéitbre de 1999. be eo
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TESIS CON | FALLA DE ORIGEN
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“0 ee) wa te VALVIRGLAD AACE ONAL
Avhwema id Mite
MAT. MARGARITA ELVIRA CHAVEZ CANO defa de la Divisién de Estudios Profesionales de la
Facultad de Ciencias Presente
Comunicamas a usted que hemos revisado ef trabajo de Tesis: "Estudio comparativo de la funcién renal
en pacientes tratados con pirofosfate de fiamina"
realizado por Maria de Jesus Hemaéndaz Leon
con nimorode cuenta 8718740-4 —asante do la carrera de Biologia
Dicho trabajo cuenta con nuestro voto aprobatorio
Atentamente
Director de Tesis
Propietario Dra. Maria Teresa Benitez Rodriguez. i Fon L4,
Co-director.
Propietario
Propietario Dr. José Alfredo Saldivar Gonzalez __/
: OR Supleate Dr. Luis Medrano Gonzatez. 4
Z
Dr. José Rodrigo Muftoz Olvera.
Suplente M. en C. Josefina Benitez Salgado _ ety De a
Batwa Aime 2D.
Consejo ental de Biologia.
ra. Bana Maria Suarez Diaz.
TESIS CON FALLA DE ORIGEN
AGRADECIMIENTOS.
A MIS PADRES, MARIA DE JESUS LEON GONZALEZ Y MIGUEL HERNANDEZ CUEVAS, POR LA OPORTUNIDAD, COMPRENCION, PACIENCIA, TOLERANCIA, CONSENTIMIENTO Y MEDIOS BRINDADOS PARA FORMARME Y DEJARME SER.
AMIS HERMANOS, MATILDE, SOFIA, ROSENDO, ALEJANDRA, RODRIGO, ROGELIO Y MIGUEL , POR SER TAL CUAL , Y COMO SEA HABER INFLUIDO EN LO QUE SOY Y QUIERO LOGRAR. A MARISOL Y ROGELIO POR SU CARINO. A LA DRA. SUSANA ALCAZAR LEYVA Y PROFR. HEBERTO ALCAZAR MONTENEGRO. QUE MEDIANTE EL INSTITUTO DE INVESTIGACIONES FILOSOFICAS Y CIENTIFICAS HANS SELYE, BRINDARON EL APOYO CIENTIFICO Y ECONOMICO, AS{ COMO LA PACIENCIA PARA LA REALIZACION DE ESTE PROYECTO.
A LA DRA. MARIA TERESA BENITEZ RODRIGUEZ POR SU DIRECCION, CONOCIMIENTOS BRINDADOS Y EL ENSENARME QUE EL TRATO CON HUMANOS ES MUY DIFERENTE. GRACIAS POR HABER CONFIADO EN MI.
AL DR. JOSE RODRIGO MUNOZ OLVERA POR SU ENSENANZA, CONOCIMIENTOS, TIEMPO Y BUEN HUMOR.
A LA DRA. AURORA MARAVILLA POR SU AYUDA EN LA BATALLA CON LOS PACIENTES, Y OBSERVACIONES. AL DR. JOSE ALFREDO SALDIVAR GONZALEZ POR TODAS SUS OBSERVACIONES, COMENTARIOS, CORRECCIONES Y OPINION.
AJ DR. LUIS MEDRANO GONZALEZ POR SU AYUDA, CORRECCIONES Y SINCERIDAD.
A JOSEFINA BENITEZ SALGADO POR LAS APORTACIONES EN ESTE TRABAJO. A MIS AMIGOS: VIRGINIA, MARIALUISA, GLORIA, PATY, VERONICA, ADRIANA, VERA, ROSALIA,
LOURDES, ROSALBA, YURIKO, ELIUD, CARMEN, ARTURO, BRENDA, KARLA, ONIA, ALICIA,
OLIMPIA, LIZBETH, LEONARDO, FREDO, SALVADOR, RAFA, ROGELIO POR HABER COMPARTIDO CONMIGO LA ESCUELA Y OTRAS COSAS.
CONTENIDO
AGRADECIMIENTOS
RESUMEN
INTRODUCCION
MARCO TEORICO Diabetes y Glucosa Anatomia y fisiologia renal Envejecimiento Cambios renales predominantes en pacientes con DM Cambios en el rifién por ef envejecimiento Valoraci6n de Ja funcién renal
ANTECEDENTES
HIPOTESIS
OBJETIVOS
MATERIAL Y METODOS Disposicién de grupos Quimica sanguinea Quimica de orina Gamagrafia renal
Esquema deTratamiento con pirofosfato de tiamina
Analisis de datos
RESULTADOS Quimica sanguinea Quimica de orina Filtraci6n Glomerular Flujo Piasmatico Renal Efectivo Reserva Funcional Renal Disposicién anatémica.
DISCUSION
CONCLUSIONES
LITERATURA CITADA
APENDICES Lista de abreviaturas Lista de Cuadros Lista de Figuras Lista de graficas
Pagina
12 415 20
28
30
31 31 32 32 33
36 36
39 39 39 40
53
57
62 62 63
RESUMEN
Los pacientes con diabetes mellitus (DM) por to general desarrollan patologlas renales que pueden
ir desde una poliuria hasta una insuficiencia renal aguda. Existen diversas estrategias para la prevencién
y tratamiento de dichas complicaciones. La prevencién se basa en ei control de la hiperglucemla a través
de una dieta estricta aunada al uso de medicamentos pero esto no evita los dafios ocasionados por
estrés y procesos infecciosos a que estén expuestes los diabéticos. Ademéas, el paciente generalmente
presenta un cuadro crénico de deterioro asoclado con el envejecimiento que complica el cuadro cifnico de
manera muy importante. Una de estas complicaciones son los efectos de la DM en Ia fisiologia renal. Por
este motivo, es necesario tener ahernativas para prevenir las alteraciones de la funcién renal con la
intencién de proporcionar una mejor calidad de vida at paciente diabético. El pirofosfato de tiamina (PPT)
es un regulador metabdlico que se usa farmacolégicamente para disminuir la glucemia en pacientes con
OM. En este trabajo se pretende determinar los efectos que el PPT tiene en Ja funcién renal. Para ello, se
formaron los siguientes cuatro grupos de pacientes: 1) Control constituido por un hombre y una mujer,
ambos mayores de 60 afios, no diabéticos y sin antecedentes renates patolégicos; 2) Antecedentes
patolégicos renales (APR) constituldo por un hombre y una mujer no diabéticos y con edades de §5 y 58
afios respectivamente; 3) Diabetes mellitus insulinodependiente (DM1) formado por una mujer y dos
hombres de edades entre 54 a 74 afios y 4} Diabetes mellitus no insulinodependiente (DM2) conformado
por cinco mujeres y cuatro hombres en edades de 57 a 74 afios. A las personas de los grupos APR, DM1
y DM2 se les sometié a un tratamiento con PPT (X-2, proporcionado por el laboratorio Hypatia) por tres
meses dividido en cuatro etapas. A las personas del grupo control se les sometié al mismo esquema de
tratamiento con un placebo. Todos los pacientes fueron ambulatorios durante ef tratamiento. Antes y
después de este tratamiento, a los cuatro grupos se les realizaron analisis de laboratorio que
comprendieron: 1) “Quimica sanguinea (glucosa, creatinina, urea, colesterol total, trglicéridas y
hemoglobina glicosilada); 2) Examen general de orina y 3) Gamagraffa rena! con los radiofaérmacos acido
dietiten-triamin-pentacético mareado con tecnecio 99 ("Tc-DTPA), iodotalamato de sodio ('-OIT) y
ortoiodohipurato sédico (""I-OlH). En la mayorla de los pacientes con DM el tratamiento con PPT
disminuye Ia glucernia y la hemogtobina glucosilada. El colesteral y fos triglicéridos en ningdn grupo
mostraron cambios consistentes. No hubo cambios considerables en tos niveles de creatinina y urea en la
sangre. Los pacientes con DM presentaron proteinuria y glucosuria que disminuyeron con el tratamiento.
En los pacientes con OM y con APR Ia filtracién glomerutar y el flujo plasmético renal efectivo tendieron a
tomar valores normales después del tratamiento. En estos grupos no se observaron cambios en la
reserva funcional renal y se observaron cambios en la anatomia renal. Debe notarse que no todos los
pacientes tienen ta misma respuesta al tratamiento y que una mejor evaluacién del efecto del PPT en la
funcién renal debe hacerse con grupos de pacientes mas numerosos, homogéneos y controlados.
INTRODUCCION.
Et curso de la diabetes a largo plazo, por !o general trae consecuencias degenerativas vasculares,
que pueden ser a nivel microscépico o macrascépico. En ambos casos, estos procesos degenerativos
tienen un efecto nocivo para ei organismo ya que pueden generar ta instalacién de otras patologias tales
como retinopatia, neuropatia, nefropatia, o si ya estaban presentes estas patologias, acelerar e} dafio
(Bidot, 1998,a). Ademés de estas enfermedades, las m4s frecuentes en las personas mayores a 50 afios
son: hipertensién, uicera g4strica y artritis (Biot, 1998,b).
En humanos el envejecimiento se asocia con fas limitaciones fisicas que disminuyen la
capacidad de desempefiarse adecuadamente en un sntomo social. El envejecimienta es claramente
observable en e! metabolismo de los organismos el cual va disminuyendo su capacidad funcional con el
tiempo y adn mas s{ el mecanismo se ve alterado por alguna enfennedad. Estas por separado tienen un
efecto degenerativo en el organismo el cual se agrava si se encuentran conjugadas. La funclén renal por
sI sola inicia un decaimiento rebasando la edad de los 40 afios tanto en fa estructura como en la funcién
{Kart y col, 1992); el decaimiento funcional se ve incrementado en ics pacientes diabéticos y se
empeora cuando al paciente no se le administra un tratamiento adecuado, refiriéndones al control de la
glucemia considerando tipo de diabetes, edad, sexo, tiempo de evolucién (ya que el tiempo de evolucién
no es igual al tiempo de deteccién), metabolismo, antecedentes clinicos, habitos alimenticios, actitud del
paciente ante la enfermedad, capacidad econémica, nivel sociocultural o intelectual y evaluacién de la
respuesta del organismo con determinados farmacos (Bidot, 1998,c). Por otra parte, e! uso de diversos
hipoglucemiantes tiene efectos secundarios en el organismo (Schmid-Antomarchi y col, 1987) puesto
que se ha observado que su uso repercute en recuperar la homeostasis del propio organismo.
En este trabajo nos enfocamos en mostrar el efecto que tiene el tratamiento con PPT en fa
funci6n renal en personas con DM1, DM2 0 con antecedentes patoldgicos renales que tienen una edad
comprendida entre ios 54 a 77 aftos de edad, con base en que algunos trabajos fo ha reportado como un
tratamientos clinicos eficaz que ayuda a restablecer ios niveles séricos normates de glucosa, colesterol
total, HDL, LDL, HbA‘ y triglicéridos (Alcazar, 1992,b;1993, 1994,1995); es un agente que evita ja
formacién de productos terminales de glucosilaci6n avanzada (AGE) (Cerami y col,1987), habilita la
regulacién metabdélica (Bonitla y cof, 1993), tiene efecto en el control de Ja diabetes (Marquez-Lara y col,
1995), y su implicacién funcional dentro de tos diferentes tejidos de! organismo (Benftez.-Rodriguez,
1996).
MARCO TEORICO.
DIABETES Y GLUCOSA.
La DM se define como un trastomo crinico degenerativo, congénite o adquirido que se
caracteriza por una insuficiencia del organismo para aprovechar los azicares y que se debe a la
ausencia o disminucién en ia produccién de fa insutina en tos islotes de Langerhans o que la actividad de
la insulina formada es defictente. Se presenta més frecuentemente después del sexto decenio de la vida
(Otte, 1971).
Para 1993 en México se reporté que de 3.5 a 4 millones de personas, en edades comprendidas
de 20 a 89 afios, son diabéticos (Alpizar-Salazar, 1989). La inckdencia de personas diabéticas es mayor
en personas obesas (Alcazar, 1993) .
La diabetes tiene un origen endécrino que se determina cuando los valores de glucosa en sangre
son mayores a 120 mg/dL, después de un ayuno de 8 horas en repetidas ocasiones. El proceso
diabetogénico ademés de la Insulina involucra otras hormonas como son la hormona del crecimiento,
glucagon y cortisol (Bonilla, 1992; Alcézar, 1993). Los trastomos inducen alteraclones de la membrana
celular de diversos tejidos; se ha obsarvado que entre mayor concentracién de giucosa sanguinea mayor
la inversion de la polaridad de la membrana y con ello hay una baja en fa actividad celular (Bonilla,
19922) disminuyendo fluidez, concentracién de fosfalipides, contenido de prostaglandinas, actividad de
la ATPasa sodio/potasio, transporte y oxidacién de fa glucosa, nlveles de ATP, produccién de 2,3-
difosfogiicerol , NAD+ y NADH, actividad de ia glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) y
trancetotasa. Asimismo hay la aceleraci6n da otros procesos como son la lipdlisis y gluconeogénesis
trayendo consigo ta induccién de la hiperglucemia, hipetipedemia, hipercotesteremia, hipertrigliceremia,
acidosis léctica, catoacidosis diabética e hiperpiruvicemia; que a largo plazo derivan en patologias mas
severas como son: neuropatias, retinopatias y nefropatias (Benitez, 1995)
El problema fundamental en ef manejo de la glucosa en Ja sangre radica en que hay poca
disposicién de ella para realizar los procesos metabélicos, es decir, no se puede incorporar a las células
para procesaria y obtener la energia basica de! organismo.
En la cétuta, el organelo princlpalmente dedicado a la produccién de reacciones generadores de
energia es la mitocondria. El procesamiento de la glucosa dentro de la célula se realiza en dos fases: en
Ja primera se obtiene pinuvato, y en la segunda: CO2 y H20, teniendo como intermedlario a ta acetil-CoA.
La primera fase es por la via de Embden-Meyertof, la segunda medlante el ciclo de Krebs 0 ciclo del
4cido cltrico 0 ciclo de los &cidas tricarboxilicos. EJ metabolismo de ‘a glucosa se inicia en ef cltoplasma
donde se encuentran tas enzimas solubles que convierten macromoléculas en compuestos de carbono e
hidrégeno a los cuales la membrana mitecondrial es permeable. Una vez dentro de la mitocondria, se
realize ef ciclo de Krebs que aporta les elementos que participan en las reacciones de ja fosforilaci6n
oxidativa, que es en donde se obtiene la mayor cantidad de compuestos de alta energia, como adenosin-
trifosfato (ATP; Lehninger, 1991), el cuadro 1 muestra un resumen de la conversién de glucosa a
moléculas de agua y CO, con formacién de moléculas de alta energia, (Stryer, 1990).
Cuadro 1. Rendimiento de ATP en ta oxidacién total de ia glucosa, tomado de Stryer, (1960).
Secuencia de la reaccién ATP producido Por mo! de glucosa
Glucolisis: glucosa a piruvato (en citosoi)
Fosforilaci6n de la glucosa =i
Fosfoniacién de Ia fructuosa-6-fosfato -1
Desfosforilacién de 2 moféculas de 1,3-DGP +2
Dasfosforilaci6n de 2 moléculas de fosfoenolpiruvato +2
En ta oxidacién de 2 moléculas de gliceraldahido—
3-fosfato se forman 2 NADH
Conversién de piruvato en acetiL-CoA (en el interior de 1a mitocondria)
Se forman 2 NADH
Ciclo del acido citrico {interior de la mitocondria}
Formacién de 2 molécutas de guanosina trifosfato a partir de
2 moléculas de succinil-CoA . +2
Se forman 6 NAOH en la oxidacién de 2 moléculas
de lsocitrato, a—cetogiutarato y malato
Se forman 2 FADH; en la oxidacién de 2 moléculas de succinato
Fosforilacién oxidativa (interior de la mitecondria)
Se forman 2 NADH en Ia glucélisis; cada uno produce 2 ATP.
{Suponiendo e! transporte de NADH por la lanzadera del glicero! fosfato) +4
Se forman 2 NADH en la descarboxilacién oxidativa
del piruvato; cada uno produce 3 ATP +8
Se forman 2 FADH; en ei ciclo del dcido citrico;
Cada uno produce 2 ATP +4
Se forman 6 NADH en el ciclo del dcido citrico;
Cada uno produce 3 ATP +18
PRODUCCION NETA +36
En el caso de no tener libre disposici6n de oxigeno, la via Embden-Meyerhof se detiene por falta
de NAD’, pero como el proceso tiene mecanismos altemos, entonces el piruvato se convierte en lactato
y se recupera ei NAD”. La falta de oxigeno ocasiona la acumutacién de dcido lactico en tejidos y sangre,
asi que el efecto de la descomposicién anaerobia de ia glucosa es una acidosis sanguinea. Por otra
parte la degradacién anaerobia también trae como consecuencia una produccién energética menor, ya
que slo se producen dos moles de ATP por mol de glucosa por lo que e! consumo de giucosa aumenta
durante la hipoxia para empezar ta declinacién en ta produccién de ATP hasta llegar a niveles minimos
de energla necesarios para continuar ta fosforilacién oxidativa; bloqueando e! metabolismo del
ofganismo y con ello que las funciones se desarrolien normalmente, y si ef estrés se prolonga, se
pueden lesionar las estructuras y con elfo a largo plazo todo el aparato o sistema teniendo un efecto
irreversible para el organismo
ANATOMIA Y FISIOLOGIA RENAL .
El aparato urinarfo es el medio para la regulacién de liquidos y de solutes contenidos en fos
fluidos corporates es mportante mencionar que no sdlo se deshace de substancias nocivas o que se
encuentran en exceso en el organismo sino que también ayuda a recuperar lo que alin es necesario para
ef organismo. Por ello decimos que es un aparato homeostatico.
En el humano, ef aparato urinario se compone por dos rifiones cada uno de tos cuales tiene una
dimensién aproximada de 9 cm de largo, 8 cm de ancho y 4 cm en su eje anteroposterior, estan ubicados
en una posicién retroperitoneal a ambos tados de la columna vertebral a la altura comprendida entre la
ultima vértebra dorsal! y la tercera lumbar (Martini: y Bartholomew, 1997). Los riflones en a! hilio o pelvis
renal donde inician los uréteres que llegan de una forma obficua a la vejiga (Best y Taylor, 1880) esto
para evitar un reflujo de orina, En ta vejiga se almacena [a orina formada hasta el momento de la
miccién; en los varones, ésta tiene una capacidad de hasta 800 ml y en las mujeres entre 650 a 750m!
{Solomon y col 1887). Durante la miccién, la vejiga se vacia mediante !a apertura de la uretra, que es et
conducte urinario que comunica hacia e} exterior del organisma.
Los rifones estén cubtertos por una cépsula de tejido conjuntve hialino que se continia at
Interior del tefido renal subdividiéndolo en piramides las cuales tienen arientado su dpice hacia el hillo y
su base hacia Ja corteza renal. En el rifién se pueden observar dos secciones por su histologia que
permite distinguir a la m&s extema llamada corteza y la intema denominada médula.
Los uréteres, la vejiga y fa uretra son estructuras accesorias al rifién y favorecen la conduccién,
almacenaje y salida de {a crina respectivamente. Las funciones que se tlevan a cabo en los rifones son:
exerecién, equilibrio hidrico, equilibrio iénico, conservacién de la presién arterial, secrecién l6nica y
secrecién hormonal. Todas elias dependen del éptimo funcionamiento de la estructura renal basica que
es la nefrona, de las que se estima existen en cada rifién entre 1,250,000 a 1,500,000 (Fawcett, 1980;
Ganong, 1992; Best y Taylor, 1890). Por su posicién se distinguen dos tipos de nefronas: a) corticales y
b) yuxtamedulares. Las nefronas carticales son de asa de Henle corta y segmento delgado de poca
longitud (Fawcett, 1888; Ganong, 1992), se encuentran en fa parte externa de 1a corteza; mientras que
las nefronas yuxtamedulares estén localizadas en la corteza intema junto a la parte superior de la
médula; presentan asa de Henle larga, su segmento delgado es més largo tanto en fa regi6n
descendente como ascendente. En ambos tipos de nefronas sé observan las sigulentes estructuras:
a)
»)
C4psula de Bowman (CB): Es una capa de doble epitelio plano del cual una parte forma propiamente la c&psula que recubre al corpiisculo. Las células muestran numerosos procesos citaplasmaticos
(podocitos) que se adosan a ta lémina basat del endotelio de los capilares (Fig.1). Estos en conjunto
forman el glomérulo 6! cual presenta fenestraciones de 70 a 80 nm de didmetro (Fawcett, 1990; Best
y Taylor, 1990) para facllitar el intercambio de materiales.
Tdbulo contameado proximal (TCP): Es la protongaclén de ta c4psula de Bowman; se divide en dos
secciones (Fawcett, 1990): una que es propiamente la contomeada y que tiene un epitelio
monoestratificado cuboidal con abundantes microvellosidades en su zona luminal y s6lo algunos de estos procesos en {a porcién basal (Fig.2); 1a membrana basilateral presenta uniones estrechas y
tanto ésta como la basal son altamente permeables, permitiendo el intercambio entre los capilares
adyacentes (vasa recta) y fas oétulas del TCP. En ellas se presentan gran numero de mitecondrias;
estas caracteristicas se van haciendo menos notables en la segunda seccién que es fa porcién que
se continta con el asa de Henle.
Asa de Henle (AH.) :
En las nefronas corticales después de terminar la porcién recta dei asa se encuentra el segmento
delgado formadc por un epitello simple plano (Fig. 2.), sin interdigitaciones con las cétulas vecinas;
son casi ausentes las microvelosidades asi como las mitocondrias en las células de fa rama
descendente; en algunos casos el mismo épitelio se ve en la rama ascendente aunque se llega a
observar un epitelio cuboidal monoesiratificado con pocas microvellosidades y bajo nimero de
mitocondrias pero mostrando mayor grosor en esta parte de ta rama.
En las nefronas yuxtamedulares la porcién delgada descendente presenta dos tipos de epitelio, el
primero es cuboidal (tendlendo a plano) con pocas microvellosidades y bajo ntimero de mitocondrias
excepto en las células que estén cerca de ta porcién donde se hace la inflexién para convertirss en
la rama ascendente, el segundo es de menor altura, presenta muy pocas microvellosidades, un
numero escaso de mitocondrlas y muy pocas interdigitaciones; este epiteflo continua hasta la
inflexi6n donde inicia la rama delgada ascendente, aqui el epitelio es ain més pobre en
mitocondrias, microvellosidades e interdigitaciones, ademas son células cuboidales de menor altura;
la porcién ascendente propiamente dicha empieza a modificar nuevamente el epitelto haciendose
* evidente su forma cuboidal (tiene mayor altura que las demas), presenta mayor niimero de
microvellosidades; el cambio epitelial se nota a medida que se aproxima a fa parte externa de la
médula, el numero de mitocondrlas e interdigitaciones aumenta y se empieza a semejar al epitelio
del tubulo contorneado distal (Fawcett, 1990}.
Tibulo contomeade distal (TCD): Formado por epitelio cuboidal monoestratificado, con gran numero
de interdigitaciones tanto basales como laterales, numerosas mitocondrias y més microvellosidades
que en la rama ascendente de la asa de Henfe, acemés se aprecia una ligera apariencia granular
Fig. 2).
¢ Tdbulo colector (TC): Formado por epitetio cuboidal monoestratificado de mayor altura con respecto
al TCD; se distinguen dos tipos celulares de acuerdo a su densidad; unas claras y unas obscuras,
que se observan asi por e! mayor numero de mitocondrias (Fig. 2.). En general en éstas células hay
una disminucién en el namero de las microvellosidades y mitocondrias tomando como referencia al
TCD; los tubulos colectores se unen formanda los cdlices menores y a Su vez se unen para dar los
célices mayores y de ahi desembocan a la petvis renal la cual se comunica con los uréteres,
En cada nefrona existe un conjunto de células que se localizan a nivel de la arterlola aferente,
antes de que se ramifique para formar el glomérulo. Esta zona hace contacto con algunas células del
TCD, por lo que se diferencian formando el aparato o cuerpo yuxtagiomerular, estructura encargada de
detectar cuando {a presién arterial baja de cierto nivel. El cuerpo yuxtaglomerular es un baroreceptor que
al estimutarse activa al sistema rening-angiotensina.
Figura 1. Estructura anatémica de fa cépsula de Bowman. En el recuadro se observa el adosamienta que
hay entre tos podocitos y el endotello del gloménulo. Tomado de Eckert y col. (1990).
Todas estas regiones de la nefrona hacen posible ta funcién renal. Para que funcione la nefrona,
debe llegar fa sangre al rifién, lo cual se realiza mediante ta arteria renal, la que se ramifica al entrar al
fifién dando arterias Jobulares o plramidales, después se dividen en arterias interiobulares, arterias
intralobulares, arterias Intralobulillares, arterias arciformes, arterlolas aferentes y subdividiéndose éstas
en un penacho de capilares para formar el glomérulo de Malpighl. Los capilares que forman el glomérulo
se vuelven a unir para formar ta arteriola eferente y se da la secuencia de la vascularizacién venosa a la
inversa de la arterial para salir del ifién; cabe mencionar que a lo largo de toda la nefrona se encuentra
adosada una red venosa que constituye los vasa recta, la cual tlene un constante intercambio de
Substancias con los tubulos de la nefrona.
, Et inicio de Ia filtracién glomerular (FG) se da con el paso de una parte de! plasma hacia {a tuz de
ta CB a través de las fenestreciones capilares que permiten el paso de moléculas de bajo peso
molecular. Este paso no séto esté imitando por ef peso molecular, sino por otras caracteristicas de las
moléculas como las electrostaticas, sienda més favorecidas las electropositivas (Ganong, 1890). Por tal
Motive es que algunas moléculas de alto PM también atraviesan el endotelio. Otros factores que
restringen el filtrado son la presién oncética o coloidosmética y fa presién transmural, mientras que la que
favorece la filtracién es la presi6n arterial; asf la suma algebraica de estas presiones pemmiten que ta tasa
de FG noma! sea de 125mi/min; esta magnitud se correlaciona con el drea corporal, por ello, os valores
en las mujeres son 10% mas bajos atin después de corregir los céiculos por la superficie corporal. Por lo
tanto, se calcula que al dla ei rifién filtra alrededor de 180 L de plasma de los cuales se recupera el 99%
(Eckert y col, 1980; Ganong, 1880). Lo que atraviesa la CB y forma el fiitrado, es gran parte del
contenido de! plasma que incluye materiales nutrtivos y de desechos.
Cuando el flujo es cero es porque se iguaian las presiones de oposicién y ia que favorece e!
filtrade o cuando ésta Ultima disminuye, el aparato yuxtagiomerular se activa; esto ocurre al disminuir e)
flujo sanguineo a nivel de ta arteriola aferente y no es suficiente para permitir un filtrado. La activacién
del cuerpo yuxtaglomerular consiste en que sus célutas liberan la renina la cual se vierte al torrente
sanguineo para tlegar a (as céfulas blanco; esta hormona tiene dos funciones: una inmediata actuando
como una enzima que degrada ai anglotensindgeno, la cual es una molécula sintetizada por el higado,
que estd formada por 12 aminodcidos (a,a}, para convertiria en angictensina |, molécula ahora formada
de 10 4.4, que a su vez por medio de la enzima convertidora de angictensina | (ECA 1) produce ta
angiotensina |I, motécula ya de 8 a.a, que es el primer mensajero que actéa sobre receptores de ja
Membrana de las fibras mesangiates lisas de los vasos sanguineos, principalmente arteriolas y
metarteriolas, produciendo un aumento de la presién mediante una vasoconstriccién generalizada. La
segunda funcién de ja renina es de efecto a largo plazo. En este caso actéa como una hormona y su
blanco son células de la corteza de la glandula suprarrenal, induciendo fa secrecién de la aldosterona, la
que por medio de la sangre llega a los receptores celulares del epitelio det TCD y TC ahi transefializan y
el efecto es el cambio de la permeabilidad de ias células para Na" y al CI induciendo Ja sallda de estos
iones de [a luz de los tébulos de la nefrona al torrente circulatorio, con ello induce que aumente el nivel
de agua en la sangre aumentdndose la presién arterial. Esta funcién en conjunto es lo que se conoce
como sistema renina-angiotensina.
contornecdo proximal
Tebule colecter Figura 2. Representacién esquematica de ‘os diferentes tipos celulares que se encuentran en los
conductos de {a nefrona: 1 tibulo contomeado proximal, asa de Henle, tdbulo contorneado distal y
tébuto colector, Tomado de Ganong (1992).
Una vez que se efectué ta ultrafiltracién, el filtrado pasa de ta CB al TCP. en donde se lleva a
cabo la reabsorcién obligatoria; fa membrana de {as células que constituyen esta zona trabajan
locatmente y va reconociendo mediante receptores membranales a las particulas, recuperando algunas y
dejanda que continten por fa luz de ta nefrona a las que son desechos. Los mecanismos por los cuales
se reabsorbe el material son: transporte activo (ones), transporte o difusién facifitada (carbohidratos, a.a.
ofigopéptidos, hormonas, vitaminas), dsmosis (agua), difusi6n pasiva (gases y urea) y arrastre por
sotvente (agua e jones). Al desplazarse las particulas por todos estos mecanismos hacia el torrente
circulatorio, se crea un gradiente osmético que es el que favorece que se recupere aproximadamente el
50% de! agua que forma el ultrefittrado glomerular y en condiciones normales, la totalidad de substancias
Nutritivas utiles at organismo.
Una vez que ha llegado ef material al AH ya no se recuperan nutrientes, asi que lo que
idealmente circula es agua, electrofitos y productos de desecho donde eventuaimente pueden
encontrarse algunos nutrientes que sobrepasaron fa tasa de transporte maximo. Los mecanismos de
transporte que se realizan en ese epitelio son: activo y difusién pasiva, este ditimo es un transporte a
favor de gradiente; en el segmento de la rama descendente det AH se da una difusi6n pasiva del aqua
hacia e! espacio intersticial extemo con ello se hace que [a concentracién dei liquid se haga mayor
conforme se aproxima a Ja inflexién del asa. En e! segmento de la rama ascendente hay difusién pasiva
de urea y transporte activo de NaCt. Estas particutas atraviesan el intersticio e ingresan a fa luz de la
rama descendente lo que colabora con el incremento de ta osmolaridad de la rama descendente y que
disminuye en la rama ascendente, de tal suerte que al llegar al extrerno superior de ja rama ascendente
y pasar a TCD la concentracién es similar a la que se tenia cuando se ingresé al AH incluso el liquido
puede ser hipoosmotar. Este mecanismo de mutiplicaci6én por contracortiente que se leva a cabo en et
AH permite fa recuperaci6n de aproximadamente el otro 49% de agua que Ingresé en el filtrado
glomerular.
Después del AH. en e! TCD se lleva 4 cabo fa reabsorci6n facultativa, donde se recupera agua
sélo si se requiere, es decir cuando el plasma esta concentrado ( mayor a 300 mOsm) por influencia de
le hormona antidiurética; aqui se transporta K", H’, y NHg hacia el lumen y de Na’, Cl y HCO; hacia
fuera del lumen, devolviéndolos al Ifquido intersticial. A! bombear sales fuera del tubuto, le sigue
pasivamente el agua. Este manejo de sales depende del funcionamiento endocrino a través de la
hormona antidiurética o vasopresina y se ajusta a las condiciones osméticas de! plasrna.
La filtraci6n glomerular se incrementa en condiciones normales cuando se ha consumido algun
alimento de alto contenido protelco, principalmente tos de origen animal (Bosch y col, 1983; Thomas y
cal, 1994); el incremento no séto se da en la FG sino también en el flujo plasmatico renal (FPR) y se
estima que en ambos puede alcanzar hasta un incremento de 40%. Estos aumentos se presentan con
s6lo ingerir 80g de cams, a las tres horas de [a ingesta es el tlempo en que cesa o empieza a bajar et
incremento para regresar hacia el estado basa! (Hostetter, 1986).
E1 incremento en la FG después de la ingesta de alimentos representa ta capacidad que tiene e!
rifién para responder @ un aumento en la carga de trabajo depurativo, a esto se le denomina reserva
funcional renat (RFR).
El pH se reguta a lo largo del A.H., TCD y TC mediante diversas reacciones bioquimicas: en el
ultrafittrado sanguineo que se efectia en e! glamérulo permitiendo el paso de CO2 y iones bicarbonato
(HGO;) estas moiéculas se reguian por a) la reabsorcién del acido carbénico (H;CO,) del ultrafiltrado
glomerular y b) por la conversién de COz y 20 en bicarbonato e! que se regresa a plasma, utilizando en
ambos casos un transporte activo de H’. El mecanismo depende de ia enzima anhidrasa carb6nica que
se encuentra en el citoplasma de las células que constituyen todo el epitelia desde el A.H hasta ef TC; el
ion HCO, que pasa al lumen se une @ un jon H’ formando H.CO, este a su vez Se interconvierte en CO.
y H.0 y ambos penetran a la céluta donde la anhidrasa carbénica induce la reaccién para obtener H2CO3
y CO; de aqui e] CO, difunde fuera de la célula hacia el plasma peritubular, por su parte el _H2CO3 se
disocia en HCOs y H’. Ei primero difunde hacia plasma peritubular y el ion H* interactia en una bomba
10
de Na’ y H’ que permite la entrada de Na’ a la célula y e! regreso del H" al lumen tubular, a partir de ahi,
el Na’ es intercambiado en una bomba de Na’ y K’ dirigiéndose el primero al plasma peritubular y el
segundo al interior de la célula (Fig.3)
En el TC se reabsorbe NaC! por transporte activo del Na”; como es impermeable a las sales y su
permeabilldad al agua es variable, efectia ta regulacién idnica, por lo tanto se regula el pH, el cual se
considera normal dentro de un rango de 6 a 8 (Eckert, 1990). El I(quido que se produce en ei tibulo
colector pasa a ia pelvis renal para posteriormente ser llevado por los uréteres a vejiga y finalmente ser
desechado al exterior como orina.
Lumen Célulzs de! tubuio tubular renal
HCO, (fitrado) + Na
HCO, +H nw HCO,
~N “
H,CO,
HCO, | . Anhidrasa] carbdnica
#,0 + CO, ==
H,0 + CO,
CO,
Plasma
peritubular
Na*
—t HCO,-
Figura. 3 Esquematizacién del intercambio de iones y moléculas entre las células del epitelio del tuibulo
cotector y los compartimentos adyacentes. Tomado de Eckert y col. (1990).
44
ENVEJECIMIENTO
Generalidades;
Se consideran dos tipos de envejecimiento: 1) envejecimiento degenerativo o patolégico y 2)
envejecimiento natural. E) primero se debe a procesos que se salen del curso corviente det desarrollo, ya
sea por disposicién genética o por la ocurrencia de enfermedades. Se considera envejecimiento natural
cuando las funciones de todo el organismo van modificandose con el transcurso del tiempo y algunas de
ellas son poco a poco menos eflcientes, pero le permiten al individuo irse adaptando a esa disminucién,
de tal forma que fe resutten poco sensibles los cambios que se van presentando (Jordar, 1994).
Por ejemplo, se ha observado que conforme transcurre el tlempo, en el organismo se presenta un
mayor numero de enlaces cruzados de col4gena (enlaces covalentes), produciendo cambios en ta
cubierta celular que provoca deficiencia en el intercambio de material con el medio circuiante como ef
aporte de oxigeno, nutdentes, iones, hormonas, bidxido de carbono y otros productos de desecho.
Asimismo !a presencia de grandes cantidades de coldgena en el endotelio de los vasos sanguineos
pueden tener un efecto similar en la movilizacién de substancias de ta sangre hacla e! espacio
extracelutar y también podria afectar la distribucién y elasticidad de la pared (Karp, 1992; Oe Nicola,
1985). En suma, ta rigidez generada por la presencia de ta colagena limita el transporte de nutrientes y
desechos y por tanto mena ia eficiencia de tas células deteriorando e! funcionamiento.
Un organismo envejecido se caracteriza por presentar modificaciones morfofuncionales de los
érganos y tejidos, porque tienden a la atrofia y disminucion de la eficacia funcional. En él se observa
Pérdida de peso y volumen de los érganos parenquimatosos, reduccién de !a vascularizacién capllar,
aumento del tejido conjuntivo, disminucién del contenido hidrico con ia pérdida de la turgencia tisular y se
tiende a la resequedad de los tegumentos (Brocklehurst, 1975). Por otra parte, se sabe que cualquier
organismo depende de ta disponibilidad de energfa para efectuar sus funciones, ya que si la estructura
se encuentra en buen estado pero no tiene la energia suficiente para actuar, entonces tiende a
lesionarse progresivamente, pero si ta estructura estd lesionada y alin teniendo la energfa no reatiza sus
funciones 0 lo hace de una forma deficiente, sufre cambios irreversibles (Barash, 1987).
Las tesiones estructurales pueden originarse por problemas de tipo metabdlico o bien por una
lesi6n fisica (accidente o cirugia). El suministro de energia también se ve afectado por ia enfermedad ya
que un organismo enfermo tiene un manejo muy pobre tanto en [os aportes de tos nutrientes coro en {fos
desechos, causande un circulo vicioso. A este nivel es muy importante el funcionamiento de los
organelos celulares que son tos que bdsicamente manejan los aportes de nutrientes y desechos, cada
uno con su funcién primordial; en el caso de la mitocondria nos referimos como fa principat estructura
para el aporte energético del organismo aunque claro es que sin la interaccién con los demas organelos
de nade servirfa su eficiencia.
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Envejecimiento celular:
Como envejecimiento celular se describen las alteraciones que se observan en cada uno de los
organetos; en el cuadro 2 se mencionan algunos de jos mas significativos.
Cuadro 2: Caracteristicas del envejecimiento celular. Tomado de De Nicola, 1985.
[ Citoplasma: hay una disminucién importante de! contenido hidrico.
Mitocondrias: se observa iregularidad de forma y volumen, disminucién del contenido de adenin-piridin-
nucledtidos y los procesos de la fosforilacién oxidativa y la desfosforilaci6n son menos
eficaces, con io que baja ta produccién de edenosin-trifosfato (ATP).
Aparato de Golgi: Se observa fragmentacién de su membrana.
Ergastoplasma: Hay cromatolisis.
Lisosomas: Es notable la acumutactén de lipofucsina.
Membrana Celular: Muestra modificaciones en la permeabilidad, en tos receptores superficiales, en ta
fluidez, en ta proporcién fosfolipidos/colesterol, en la actividad de las protefnas G, en las
enzimas que participan en los procesos de transduccién.
Nucleo: Cambio en forma y volumen, aparecen incusionés vesiculares, hay condensacién de la
cromatina.
DNA: Se generan puentes de hidrégeno inter e intramoleculares, inductendo rigidez de la malécula por lo
tanto hay disminucién de la sintesis de proteinas y enzimas, también se observa un
predominlo de los procesos catabélicos. Ademas el recambio del DNA es mas lento y hay
reduccidn en el Indice de mitosis.
Resultan de particular interés las alteraciones del DNA, que muestran algunas semejanzas con lo que
ocurre con ta macromotécula helicoidal de la cot4gena. Durante el envejecimiento se forman puentes de
hidrogeno inter e intramoleculares con aumento de ta fuerza de entace entre el DNA y las proteinas
bdsicas (protaminas e histonas). En consecuencia, hay rigidez de 1a molécuta de DNA, lo que altera la
capacidad de sintetizar proteinas. Predominan asf fos proceses catabdllcos sobre los anabdlicos y se
reduce de manera progresiva ta actividad enzimética. Ademas el recambio del DNA es mas lento y la
mitosis es cada vez més rara. Finalmente, el DNA desaparece completamente por protediisis (De Nicola,
1985), Las alteraciones de los tejidos responden al tipo de células que lo constituye, ya que pueden ser
células perennes (las que no se renuevan) 0 células no perennes (que tienen la capacidad de renovarse,
pero conforme pasa el tiempo esta capacidad de recambio celular disminuye).
13
Envejecimiento tisular:
Se observa un cambio tanto en !os componentes celulares como en tas fibras y substancias
Intercelulares. En el cuadro 3 se resaitan los aspectos mas relevantes en el tejido conjuntivo:
Cuadro 3: Caracteristlcas del envejecimiento del Tejido Conjuntivo. De Nicola, (1985).
Células del tejido conjuntivo: Reduccién numérica, disminucién de las mitosis, con reparacion mas teta|
de jas heridas. !
Substancia fundamental: Disminucién de los mucopolisacdridos, acidos hialurdnico y condrohitinsulfiirico, ;
glucosamina; relacién glucosamida/hidroxiprolina modificada.
Fibras de cotagena: Aumento de enlaces cruzados entra los amino 4cidos (hidroxiprotina, dcido
aspértico, glutamico) y las hexosas, aumento en la resistencia y estabilidad.
* Mayor acortamiento después del calentamiento
« Disminuci6n de la hidroxiprotina en solucién después del calentamiento.
Fibras elasticas: Reduccién de elastina.
e Aumento de fa elastasa
« Degeneracién hialina y granular
« Adelgazamiento y desfibrilacién
« Menor resistencia a los dicalis
Fibras reticulares: Modificaciones poco Importantes.
Envejecimiento mitocondrial:
Cuando ta mitocondria envejece se puede observar que la fosforitacidén est4 completamente
desacoplada dé fa respiracién oxidativa ta cual es acelerada por un rapido flujo de electrones con falla
para sintetizar ATP, probablemente debido a la caida de! gradiente electroquimico de H’.
Consecuentemente se plerde e! control sobre los procesos citoplasméticos (gluconeogénesis,
ureogénesis, cetogénesis, cetdlisis) que estan también alterados ya que dependen de la produccién de
ATP: a su vez esta baja de energla y produccién aitera a fos demés estados funcionales de {as cétulas;
como ejempio, hay una inhibicién de la actividad de las células de los islotes pancreaticos llevando a una
baja en la produccién de insulina e induciendo un estado hiperglucémico que llega al
desencadenamiento de la BM (Reardon y col, 1892). Aparentemente una causa del decaimiento de la
fasforitacién oxidativa durante el envejacimiento es debido al deterioro del mtDNA que se ve afectado por
jos radicales libres. Otro factor importante es la hipoxia causada por la asfixia o isquemia que
preferentemente afecta et cerebro, rifién, corazén e higado (Wallace, 1992).
44
ta mitocondria dafiada es controfada por ios peroxisomas, otros organelos citoplasmiaticos
consumideres de oxigeno con un papel esencial en la energética cetutar. Su funcién apoya y
complementa las funciones mitocondriales; éstas transportan energia pero no la almacenan. En esta
adaptaci6n, la célula est4 sujeta a otros factores reguladores e integrales, tanto hormonales como
neurales (Dimitru y Lepeanu, 1989).
CAMBIOS RENALES PREDOMINANTES EN PACIENTES CON DM
Se ha observado que la hipergiucemia crénica, caracteristica de la DM induce alteraciones en
los vasos sanguineos (Bidot, 1998, d); el cambio mas significativo en fa vasculatura arterial es en la
intima, dado que los componentes de la matriz extracelular se incrementan y tas células musculares fisas
se hacen més numerosas; alrededor de los 25 afios de edad en adelante se produce un aumento
relativo def colégeno y de los proteoglicanos, por lo que las paredes de las arterias mayores se hacen
menos flexibles; esta modificacién llega a producir una patologia vascular debido a fa proliferacién
excesiva de las células musculares lisas y los fibroblastes que elaboran coldgeno, elastina y
proteoglicanos donde posteriormente se depositan sales de calcio y I{pidos originando ja aterosclerosis.
Esto genera una disminuci6n en la permeabilidad y en el fumen de la red vascular, por lo tanto modifica
ei intercambio de nutrientes y desechos en él torrente sanguineo, Esta patologia se agrava en !os
pacientes diabéticos, debido a que si bien ta permeabilidad disminuye en el lumen aumenta hacia la
matriz extracelular donde se van a depositar las proteinas plasmaticas que al quedar atrapadas sirven de
sustrato para la formacién de productos terminales de glicosilacién avanzada (AGE: Advanced Glycation
Ending-products Figura 4), que se consideran formadores de enlaces cruzados caracterlzando la rigidez
de jos tejidos (Cerami y col,1987); el mecanismo se lleva a cabo en tres etapas, que son: 1) Iniclacién
(que tiene caracter reversible) 2) propagacién y 3) terminacién (que son irreversibles); (Desmand-
McCarthy, 1995) y Se caracteriza porque no participa ninguna enzima en estas reacciones, fa primera
etapa comienza con la atraccién nucleofilica de la porcién aldehido o cetona del azucar reductora (CHO)
y un grupo amino libre (NH2) de la proteina dando camo producto una base de Schiff, que es un
compuesto inestable que facilmente se interconvierte a una forma conocida como producte Amadori.
Esie se puede interconvertir en diferentes compuestos, es decir tiene forma reversible; ademds éstos no
se acumulan de forma indefinida y se establece una concentracién de equilibrio global de Keg = 8.4. Los
productos de la base de Schiff alcanzan la Keq en pocas horas y su concentraci6n depende de la
glucosa ambiental en ese periado de tiempo; asi la concentracién da equilibrio de los productos Amadori
se alcanza a los 28 dias y este valor depende a su vez de la concentracién de giucosa circulante
promedio de ese periodo, de fa vida media de la protefna y del grupo amino que se involucre ya que éste
define la reactividad frente al azdcar, dado que sélo la forma desprotonada y no todos los NH; fibres
interactéan con cualquier azttcar ni con fa misma intensidad. De hecho podemos decir que existe cierta
selectividad entre tos grupos: asi la reaccién ante el grupo carbonilo perteneciente a un aldehide es mas
45
efidente debido a que es més electrofilico que el carbonifo del grupo cetona. La glicacién produce
alteraciones fisicoquimicas y bioactivas en las proteinas, jas ‘que bajo estas condiciones tienen una
menor afinidad al sustrato regular, por to tanto baja su funcionalidad (Fig."5).
La propagacién y terminacién se manifiestan cuando fos productos Amadori sufren
modificaciones irreversibles, que pueden ser de dos tipos; a) llamadas de condensaci6n, cuando dos
productos Amadori de fa misma o diferente protefna dan jugar a la formaci6n de un derivado imidazélico;
b) Se conoce como deshidratacién de un producto Amadori cuando se fusiona un compuesto
dicarbonilico sumamente reactive que ya no esté covalentemente unido a una proteina. E} resuttante
feacciona con otro producto Amadori para formar un intermediario pirrélico electrofilico, con grupos
hidroxito reactivos en posicién bencilica que pueden reaccionar con grupos amino fibres dando origen a
entrecruzamientos pirdlicos generando ast los AGEs con proteinas de vida media larga; fa cantidad de
AGEs unidos covalentemente a ellas es proporcional a la concentracién de los productos Amadori. En
general podemos decir que son entrecruzamientos azarosos dado que no tienen un sustrato definido
come tal; fos AGEs son compuestos heterogéneos de proteinas unidas covalentemente de forma
irreversible. Son de color marrén, con espectro de absorcién y fluorescencia caracteristicos, que se ven
aumentados conforme se incrementa la edad de los sujetos, to cual indica una mayor presencia de AGEs
a mayor edad.
ered vescular h:perpermeadia
> am. en arminn ° > o 0° —— yo? G tgs
oo ra ee an
Matriz .
ef =1 nanan ~
~
Productos finates da gilcacion avanzada
Aaumulacion protatca Activaci6n de complemento. Engrosamiento de la Formecton de complejos inmunes membrana basal Dahe tisular
Figura4. Esquema del atrapamiento covalente de proteinas plasmaticas por los AGE formados sobre la
colagena de ta pared vascular, Cerami (1987).
16
Se ha observaco que el entrecruzamiento entre moléculas de colfgeno ocurre progresivamente
con la edad y esto ss ve acompafiado por un aumento en el contenido de glucosa unida covatentemente
al colageno, Este fenédmeno atin es mayor en personas con DM2 y mas aiin en personas con DM1. Se
ha demostrado que una proteina excesivamente giicada continua polimerizandose por entrecruzamientos
post-Amadori adn en ausencia de glucosa flbre mediante la etapa de propagacién, esto indica que una
vez que los productos Amadori se propagan durante un periodo de hipergiucemia severa, la restauracion
de un control estricto de la glucemia no impediré las consecuencias de la glicacién avanzada.
Propagacién,
H PANH; ’
Proteina H-C—OH 1 rR
I Aztear reductor
OH 1
R-~NaeCH—-C—A* Base de Schiff
ff ° i FeO, -NH-CH
R-NH=CH OA ie Carboximetitlisina
L. Producto de Amador!
r ao c iow Hyp 0—C-o
re Product ow los. R-NHy + HA intermediation
090 goo
— H2—A L Y 4,3 4deaxdsonas
- Pirrotes oe \ Furanos
HOCH. & — NH~ARG Pirimidinas 7 \ 8 Plrezinas
'N’ ‘4 N N imidazoles t ' H ete. R
Lys Pirralina
L Pentosidina
FiguraS. Esquema general de ta farmacién de productos terminals de glicosilacin avanzada; Desmond
(1995).
17
Las consecuencias negativas para ei organismo que trae consigo tanto ta glicacién reversible como la irreversible es a todos niveles, como son: Mayor retencién del O2 por la HbAct, siendo un producto Amadori; ta respuesta de ta albimina glicada se reduce a un 50% ante la bilirrubina y su afinidad por ios acidos grasos disminuye en un 95% en comparacién a la no glicada; los lipides de baja densidad (LDL) se captan en menor grado por los fibroblastos, por lo tanto su depuracién plasmatica es menor; ta fibrina glicada se degrada en menor Proporcién. En Jas protefnas de la membrana celular se Puede poner como ejemplo la afeccién que sufren las Plaquetas, que en la diabetes tipifican un
incremento en ja adhesividad y agregacién. En cuanto a las proteinas citosdlicas ta glicacién depende
ademas de la vida media de ta protefna, de la disposicién de! material glucesidico y de ta naturaleza del tejido, ya que sélo se considera significativa la glicacién citasdlica en los tejidos insulino-independientes, El caso de ta superdxido dismutasa dependiente de cobre y zinc, (Cu,2n-SOD) es un ejemplo de este tipo y en particular esta proteina tlene importancia debido a que es abundante en fos eritrocitos los
cuales en humanos son libremente permeables a ia glucosa; al ser glicada la molécuta deja sin disposicién para que la enzima interactie con el anién superdxido evitando asi la funcién con el consecuente aumento de radicales libres, tan nocivos para el organismo. En diabéticos se ha visto que
mas del 50% de ta Cu,Zn-SOD eritrocitaria se encuentra glicada (Sushil y col, 1989).
En cuanto a las proteinas estructurales tales camo el coldgeno y otros componentes de la
matriz extracetular pademos decir que el aumento en el entrecruzamiento por la glicacién fos hace
menos solubles y menos susceptibles a la digestién enzimética por fo tanto dan una mayor rigidez a tos
tejidos. Estos entrecruzamlentos en ia matnz extraceluler vascular pueden actuar como una red donde se atrapan otras proteinas extravasadas estén glicadas o no; una vez atrapadas sirven de sustrato Para
la formacién de mas AGEs, que a su vez servirlan como centro active para atrapar aun mas elementos. Las alteraciones que se ocasionan no sélo son debidas al atrapamiento de proteinas por la red sino
como ya se mencioné anteriormente, por la afinidad que presentan los azticares con las proteinas y que se ha visto que también los macréfagos, células dei endotelio vascular, células mesangiales renaies,
fibroblastos, linfocitos T y posiblemente otras células (Desmond-McCarthy, 1995) presentan receptores
para AGEs; asi mismo estos receptores en macréfagos, desencadenan un mecanismo que ayuda a la etiminacién de estos productos pero jos pracesos intermedios en lugar de ayudar entospecen la funcién,
ya que inducen la produccién de elementos estructurales, de tal suerte que producen m&s materia! del
que se desecha. En las céluias del endotelio vascular sucade algo similar en cuanto a que se favorece la
formacién de trombos. En el caso de fos linfocitos T, mediante los receptores se ancian en donde
encuentran AGEs, es decir scttan para deshacerse de los AGEs, pero aqui el problema consiste en que
al presentarse una respuesta inmune exacerbada, ésta constituye un dajfio tisular. El efecto que tienen
los AGEs en las células mesangiales renaies es el de aumentar la secrecién de fibronectina ta cual esté involucrada en el crecimiento, desarrollo y adhesién celular asi como en la modulacién de las
Propiedades biclégicas de la matriz extracelular; llevando asi a una mayor adhesién incrementando ja
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problematica en et manejo de proteinas provocando autoensambtado entre tas diferentes moléculas, es
decir, se potencia ja conformacion de estructuras rigidas (Desmond-McCarthy, 1995).
En el caso de los diabéticos todas estas circunstancias se agravan, observaéndose una alta
permeabilidad alas proteinas plasmaticas por un temprano y progresivo depdsito de material de la matriz
extracelular en ias células endoteliales. Por lo tanto si se tiene una red y ademas una alta permeabilldad,
el proceso se incrementa. En cuanto a los macréfagos, como se menciond, promueven la protiferaci6n
celular y la produccién de {a matriz extracelular llevando al engrosamiento de la membrana basal y a la
aterogénesis que es caracteristica en !os diabéticos; asi cuando encontramos niveles elevados de la
Hemoglobina glicosilada tipo ci (HbAct) fuera del rango normal, que es de 4.5 a 7.5%, nos indica que
hay una alta predisposicién para la formacién de AGEs y por fo tanto la induccién del engrosamiento y
endurecimiento de la membrana basal de jos capilares. Este proceso descrito ocure en el sifién y
conduce a una baja en la imigacién renal que a su vez lleva a una Isquemia y si ésta es prolongada, a
una insuficiencia renal (Brenner, 1989)
La diabetes mellitus tiene efectos tanto en la estructura como en la funcién renal dado que al no
poder aprovechar la glucosa que se encuentra en el torrente sanguineo, el organismo busca la forma de
mantener los niveles de !a glucemia. Sin embargo, al no poderse controlar la hipergiucemia se propicia
que pasen moléculas de glucosa a través de los glomérulos provocando glucosuria, con ello se propicia
una lesién de tas fenestraciones, atterando ef funcionamlento renal Induciendo una potiuria y a la larga,
por la constante atrofia de las fenestraciones se ve facilitado e! paso de moléculas de alto peso
molecular dando una proteinuria que redunda en una deshidratacién y esta a su vez trae consigo una
alteracién de la presién arterial haciendo que la irrigaci6én a los Grganos sea deficiente. Todas estas
alteraciones obligan a los aparatos y sistemas a utilizar mecanismos emergentes para el
restablecimiento homeostatico; de esta forma se va haciendo del mecanismo emergente mas bien un
mecanismo rutinarlo y en el momento que se requiere de él para responder a un estimulo estresante ya
no hay medio de cua! valerse para lograr poner al organismo en condiciones normaies, es decir e! dfién
carece de RFR; de hecho se puede observar que hay posibiliad de ausencia de RFR cuando et valor de
Ja FG basal es mayor al de la FG posprandial; otro indicador es que después de la ingesta se obtiene un
valor menor o igual en !a FG que e! basa! (Shestakova y col, 1992). Se ha descrito que un 40% de
pacientes con DM1 y del 5 al 10% de pacientes con DM2 presentan problemas de nefropatias (Marquez-
Lara, C.; M. del Toro-Equihue ; F.R. Anaya-Alvarado, 1995). El tratamiento de la DM tiene efectos no
deseables para el aparato urinario ya sea de una forma directa o indirecta; en el caso de los pacientes
tratados con insulina, ésta inhibe enzimas hepaticas evitando el desdabiamiento del glucégeno, aumenta
Ia captacién de ta glucosa y la introduce en la célula hepatica fosforilandola y luego evitando que salga
de la céluta dejdndola inutil para metabolizarla, subsecuentemente se promueve ta sintesls de
glucégeno; es decir inmoviliza la capacidad de aprovechar la glucosa circutante y el material de reserva;
una vez que se recuperé la capacidad de. almacenaje de glucégeno se forman triglicéridos los cuales son
transportados para almacenarce en ios adipocitos (Bidot, 1968 a,e). Por su parte ios hipogiucemiantes
19
como las sulfonilureas, glibtenclamida o talbutamida entre otros de esa familia, bloquean la sensibilidad de la céhula ai ATP at dejario atrapado en ella, con lo que se inhiben tos canales sensibles a K*
ilevando @ un ma! funcionamiento en tas bombas y por ende el intercambio iénico y con ello decayendo
ta funci6n celular (Schmid-Antomarchl y col, 1987).
El aumento de glucosa en algdin momento tiene un efecto parecido at generado con la hipertensién, 'a
cual promueve a su vez una hiperfiltraci6n que es independiente de ja presi6n general del organisma, es decir
es un aumento local a nivel de gloménito. El tratamiento de ta hipertensién con ta administracién de
antihipertensivos puede no modificar ta hiperfitracién glomerular ya que éstos modifican la presién corporat
pero no modifican fa glomerular, fo que permite a su vez que se mantenga {a respuesta renal ante una sobrecarga de material, si atin hay RFR (Lewis y col, 1993; Anderson y col, 1994).
CAMBIOS EN EL RINON POR EL ENVEJECIMIENTO.
En el humano los fifiones alcanzan su maximo desarrollo y capackiad funcional
aproximadamente a los 2 afios de edad y asi persiste hasta aproximadamente los 40 afios. Se ha
observado que después de los 40 afios, det 1 al 5% de los glomérufos se ven anormates y continua
disminuyendo gradualmente el numero de nefronas normales con el tiempo a un ritmo de 1.0% por afio; en algunos adultos jévenes llega a presentarse una disminucién hasta del 50% de Ja funcidn (Kart y cal,
1992) como consecuencia de alguna patologfa. Normalmente al aproximarse a los 60 aiios se da una
reduccién gradual que ilega a un 20 0 hasta un 30% de su capacidad; el grado de lesién en aquellos
sujetos que de jévenes presentaron patotogias renales se verd potenciado el deterioro, al grado que se
requerira de tratamientos especiales que pueden ir desde dietas estrictas, una diéfisis hasta un
traspiante, este ultimo considerandose de muy alto riesgo por ser una operacién en un organismo de
edad avanzada, . ,
Los cambios renales que se presentan conforme el organismo envejece son: la pérdida de masa
funcional, en particular hablaremos de fa corteza renal (donde se encuentran el mayor numero de
glomérulos), por fo que la disminucién en el numero glomerular oscila entre 30 y 50% del total. También
se ha observado que alrededor de fos 80 ajies, del 10 al 30% de los gloménulos se encuentran
esclerosades y con un menor tamafio, asimismo la membrana basal se incrementa (Hampton y col,
1997). En el caso de ios tibulos se observa la reduccién det lumen y el depésito de tejido conectivo to
que lleva a la inflamacién por la presencia de las células infitradas. Esto a su vez es responsable del
incremento gradual de isquemia (Goldman, 1977). Estas modificaciones estructurales repercuten en ta
funcién renal que decae at 50% de la capacidad maxima (Anderson y Brenner, 1986) debido a la baja en
ia filtraci6n glomerular, el flujo plasmético renal efectivo (FPRE), la reabsorcién y la excrecién tubutar,
esta baja se asocia altamente con ta reduccién ndmerica de jas nefronas. Otro de los cambios
observados en el aparato urinario es la menor capacidad de Ia vejiga, ya que reduce aproximadamente
250 ml de su capacidad maxima o incluso més hasta tener un valumen menor de! 30% de su capacidad
20
normal. También hay una pérdida en la capacidad de contraccién y distensién asf como en ta cantidad
de musculatura lisa que forma a la vejiga y que facilta la miccién. Esto lleva consigo que se queden
residuos de orina dentro de ella y a su vez sea la causa de infecciones, ademds de problemas de
inéontinencia.
Las alteraciones del aparato urinario durante el envejecimiento se incrementa mds por fas
diversas combinaciones de enfermedades que tlenen jos sujetos asf que aproximadamente sélo et 3%
de las personas de edad avanzada presentan un historial clinico renal sano. La Patologia de! aparato urinario tiene varias manifestaciones que van desde las leves como son pofiunia, prurito, disuria; hasta
severas como son hematuria, bacteriuria, nocturia, incontinencia, uremia, gtucosuria y/o proteinuria,
La funcién renal se ve modificada por procesas fisiolégicas 0 patoldgicos. Dentro de tos primeros
se citan el ritmo biolégico, pubertad, embarazo, menopausia y/o envejecimiento; ya que en realidad a jo latgo de Ja vida la funcién va a adaptarse fogrando el equilibrio requerido para cada etapa por la que pasa ef organismo; dentro de las segundos se citan tos procesos ya sean infecciosos y estresantes como
son los cambios bruscos que representan las enfermedades por si mismas y lo que conlleva et tratamiento para ej restablecimiento homeostético, que es someter a {os rifiones a situaclones forzadas
de trabajo lo que da como resultado un desgaste de ta funcién, que por fo general se refteja en edades
avanzadas. Podemos decir que cualquier persona que presente .un prablema de tipo metabélico tiene un
alto riesgo de lesién en el aparato urinario aunque esto se ve atin m4s marcado en Particular con las
personas hipertensas y/o diabéticas. De las enfermedades que podemos mencionar del aparato urinario son: ta Insuficiencia renal aguda (IRA) o ia glomeruiopatia. Se ha estimado que hasta un 50% de las
personas diabéticas desarrollan IRA o un problema renal aunque también es claro que si rebasan {os 30
afios de establecida la DM sin problemas renales es dificil que la desarrotien después de este tiempo.
Se puede hablar de enfermedades compartamentalizadas del aparato urinario como es e! caso de la
hiperfittracién que se denota por un incremento en al Indice de filtracién glomerular (IFG) que ademaés puede estar acompafiado de un aumento en el tamafio dei o los nfiones. Ademas de to anterior los
excesos presentes ene} transcurso de vida del organismo llevan a potenciar el deterioro dei aparato
urinario (Brenner, 1989).
VALORACION DE LA FUNCION RENAL.
En forma aparente es facil evaluar la funcién renal mediante fa cuantificacion sérica de ia urea y
creatinina; sin embargo dicho parémetro en ocasiones es muy inexacto ya que se pueden encontrar
hiveles nomales de estos compuestos y al mismo tlempo ocumir una disminucién de la masa renal
funcional,
Cuando se emplea la detenninacién de la creatinina en orina de 24 Hrs. el resultado mejora
respecto del parfmetro anterior, sin embargo la practica diaria se enfrenta con diversos errores propios
de la metodologta, el mas significative es a lectura correcta de concentraciones bajas.
21
La depuracién plasmatica de cualquier sustancla se define como ef volumen de plasma
necesario para proporcionar 4a cantidad de esa sustancia en la orina durante una unidad de tlempo dada
© iija. El término de depuracién renal se usé por primera vez en 1929 ( Citado en Brenner, 4989). Las
condiciones metodolégicas y la prdctica expermental indican que 4a técnica de infusién continua es et
método mas exacto para medir la depuracién renal de cualquier substancia, de modo que se propane
como estdndares de oro a la depuracién de inulina y de para-aminohipurato de sodio para estimar Jos
valores corespondientes a la FG y el FPRE respectivamente. La técnica de infusién continua es muy
laboriosa, consumidora de tiempo, realizada por personal especializado, por lo que resutta impractica
para et trabajo rutinario de un laboratorio (Dubvosky y Russell, 1982),
En la actuafidad, tas técnicas de Medicina Nuclear (MN) representan la forma mas confiable y
Segura de medicién de la FG y del FPRE, mediante un método sencillo, practico, inocuo, econémico, que
no requiere de la recoleccién de orina, rutinario y siempre disponible en cualquier laboratorio de MN
Proporcionan una medicién real del estado de !a funcién renal depuradora y son itiles en pacientes con
amplio intervalo de funcién rena!. Sus determinaciones no se afectan por la ingesta protéica habitual, el
ejercicio (considerando ta masa muscular), talla, sexo o edad y pueden efectuarse con cualquier nivel de
creatinina sérica. Su metodologia utiliza ta técnica de inyeccién Unica, en la cual la depuracién renal se
determina por el suministro de una dosis Unica de un radiofarmaco por una vena periférica y mediciones
de la concentraci6n del radiofarmace en el plasma a través de! tiempo; una vez que et radiofarmaco ha
entrado en equilibrio en fos espacios o voltimenes de distribucién ef porcentaje o velocidad de
desaparicién plasmatico puede relacionarse con la funcién renal depuradora. Estas técnicas muestran un
coeficiente de correfacién muy alto con los “estandares de oro” y carecen de fos inconvenientes
inherentes a la técnica de recoleccién de orina (Dubvosky y Russell, 1982),
Los radiofarmacos més utilizados en la actualidad por su disponibilidad, bajo costo y dosis de
radlacién minima al paciente son: para la estimaci6n de la FG el *1-Yodotalamato de sodio y el ™"Te-
DTPA (Acido-Dietilen-TH-Amino-Penta-acético) y para el FPRE se utiliza e! *'-Ortoyodohipurato de
sodio (**"1-O1H) y el *"Tc-MAG3 (Mercapto-Acetil Triglicina) y el nico requisito exigido al paciente es un
nivel de hidratacién suficiente que se proporciona en el mismo faboratorioa y que es de aproximedamente
11 a 15 mi de agua por Kg. de peso corporal. Ademés de los pardmetros cuantitativos, en forma
simulténea se obtienen Imagenes del primer paso del radiofarmaco que viaja con el torrente circulatorio a
través de los rifiones, asf como de la distribucién del rediofammaco depurado por ef tibulo cortorneado
proximal y el avillo glomerular y su transito por as vias ufinarias hasta la vejiga.
Con el conocimiento de estos procedimlentos se puede reconocer la alteracién que presenta un
pacilente o bien la instalacién de un padecimiento en un paciente con alguna patologia ya establecida
sea que se trate de un paciente con madurez (poblacién pediatrica} o que adn no la alcance como et
recién nacido; o bien que se trate de un “deterioro funcional” por la edad (pacientes anclanos) y
finalmente tas iatrogenias.
En forma simulténea al anélisis de jos parametros cuantitativos con jos mismos radiofammacos se
obtienen imagenes mediante las cuales se integra informacién anatomofisiolégica, debido a que fa
integridad anatémica y fisiolégica dependen de! aporte sanguineo adecuado (Muller-Suur, 1995; Treves,
1995).
¢@ Radicangiografia renai isotopica.
La irigacién de ambos rifiones corresponde aproximadamente al 20 — 25% def débito cardiaco;
existen zonas bien delimitadas que tienen diferente cantidad de flujo sanguineo dependiendo de la
funcién, asi por ejempto si la corteza renal se encuentra sobre~irrigada no es por necesidades de
oxigeno, glucosa 0 dcidos grasos, sino consecuencia de Ia alta presién capilar de modo que la perfusién
de la corteza renal es aproximadamente 4 veces mayor que fa perfusién muscular, cerebral o del
miocardio, favoreciendo la funcién de la depuracién sanguinea. En cambio en ta médula, ef arreglo en
contracorriente de los tbulos y de fos vasos guardan relacién directa con ia conservacién de agua; y se
sabe que la cantidad de flujo sanguineo a ia méduia intema es de 50 ml/min/gr. Suficiente para mantener
las necesidades metabdlicas.
En Ja ejecucién de la radloangiografia se inyecta un radionucfido por via venosa, en este caso
To -DTPA, para eilo la camara de centelleo se ha calibrado (con el colador adecuado, de acuerdo a las
indicaciones del tipo de c4mara que se use) y se ha colocado en una proyecci6n posterior que abarca a
regién central de L-1 a L~2. El estudio se inicia inmediatamente después de inyectado et farmaco; este
queda grabado en la memoria magnética y mediante 4reas de interés sobre estructuras conocidas se
pueden generar curvas sobre un eje de coordenadas que muestran actividad del isétopo con el tempo.
« Analisis inmterpretativo.
Al observar tas imagenes se considera como nermal si ocurren las siguientes caracteristicas:
A) El trayecto de la aorta debe seguir un curso recto hasta la bifurcacién en las arterias itiacas.
8) La irrigacién renal deberd ser simultanea, simétrica, homogénea en ambos parénquimas .
C) El bazo que se localiza por arriba del rifidn izquierdo, normalmente siempre se veré menos inigado,
que cualquiera de los parénquimas renates.
O) Durante la fase venosa, ambos parénquimas renales mostrarén cualitativamente cantidades
similares de radlofarmaco .
23
* Centeileografia Renal Secuencial, °"Tc-DTPA, y “'I-OlH.
Estos dos procedimlentos pueden efectuarse simulténeamente y con ello determinar los
parametros cuantitatives correspondientes a ta FG y al FPRE Conviene que antes de empezar la prueba
se verifique ta hidratacién del paciente asi como escribir en la hoja de captura de datos, la edad, peso y
taila de] paciente, ya que sin estes datos no se podré realizar la correccién comespondiente por m y por
edad. Asimismo se tiene que considerar que los tiempos de obtencién de ias muestras sanguineas
deben ser respetadas para una mejor cuantificaci6n y por ende vatoracién,
¢@ Radioférmacos,
En ef estudio de FG se utillzaron *"Tc-DTPA y ‘*I-OlT y para FPRE se utilizé "I-O1H, cada
uno de ios cuales se describe a continuacién.
+ 2"TcDTPA
¢ Obtencién del radiofarmaco
E1 "TO, se obtiene a partir de! sistema generador "MoS" ToO,. El generador de ®"TcO,
constituye un sistema de obtencién de radiofarmacos muy eficiente, sobre todo para paises que no
cuentan con ciclotrén o reactor nuclear con propésitos de produccién de radionticlidos.
El sistema esta constituido por una columna de Al,O, de intercambic iédnico donde se encuentran
adsorbidos el ™"Mo denominado nucleo padre con una vida media de 2.7 dias; la columna es de vidrio y
por su parte superior cuenta con una entrada de solucién salina isoténica y por el otro extremo tiene un
microfittro y un sistema de tubos de plastico para facilitar tanto la entrada con la salida de ta soluci6n.
Durante el proceso de decaimiento det Mo se produce un llamado nucieo hijo denominado “Tc
{metaestable); su proceso de decaimiento to realiza mediante transicién isomérica.
Tiene una energia y de 140 KeV y una vida media fisica de 6 hrs. La generalidad de cristales
utilizados en las c&émaras de centelleo y por lo mismo de detectores, construides con yoduro de sodio
(Nai) y activado con talio (Ta) tienen un espesor tal que la energia de 140 KeV tiende a ser absorbida
casi en su totalidad.
EI "Tc metaestable es un ién altamente soluble en solucién salina isoténica, por fo tanto la
columna puede ser lavada con solucion salina, diluyendo y arrastrando al nucleo hijo y permaneciendo el
nucleo padre en ia columna para que en las 12 a 24hrs siguientes pueda ser una vez mas elufdo y
obtener et nucleo hijo en forma de Na™”TcO,; aqui estamos frente a ta produccién de un radionticiido
artificial.
Para preparar el radioquetato *"Tc-DTPA se hace mediante un estuche que contiene e/ quelato
mismo unido a una sal dable de sodio y calcio (CaNag) con estafio (Sn) en forma liofilizada y estéril; esto
contenido en un frasco de vidrio en una atmésfera de nitrégeno.La preparacién consiste en agregar et
24
Na™"Tco, en un volumen de 1.0 2 §.0 ml y agitar, ef ién Sn actua como un agenie reductor enérgico que permite la disminucién de! niimero de valencia del Tc de 7 a 5 y 3 y como es un i6n tan . extraordinariamente reactive y como esta bajo la accién de la atmésfera de nitrégeno solamente se une a ia molécula de DTPA formando un quelato estable tanto in vitro como in vivo; ta soluci6n es incolora y con un pH neutro y la cantidad del ién perteneciente es menor a 2% (Fig. 8).
¢ Accién del medicamento y propiedades Det ™"Tc-DTPA. El complejo es estable in vivo; una vez inyectado por via venosa, se diluye en el torrente
Circulatorio y r4pidamente pasa al espacio extracelular y simulténeamente se filtra a nivel de tos glomérulos. Normalmente tiene una vida media blolégica de 61 minutos. La dosis de radiacién a cuerpo entero es de 0.02 rad por mCi y la dosis de radiacién a érgano critico, en este caso a vejiga es de 6,5 mSv/MBq cuando el rifén tiene una funcién normal.
Pese a unirse a proteinas, facilmente se despega cuando pasa por el glomérulo, ne modifica e! pH sanguineo, se puede considerar inerente y pasa por diferencia de presién del capilar glomerular al espacio de Bowman y forma parte de la orina. Es un compuesto con peso molecular de 564 gmasa; es una molécula sumamente pequefia y biodegradable, tiene un comportamiento similar a la inullna por fo tanto puede utilizarse para la cuantificacién de la FG. Su excrecién es en su totalidad por via renal de modo que a las 24 hrs se pueden encontrar cantidades minimas a} 5% en parénquimas renales.
Cuando se hace una deteccién extema mediante camara de centelleo, ef detector se coloca de manera que queden inclufdos en el campo tanto las rfiones como ia veliga,
El comportamiento del farmaco se puede representar gréficamente (renograma); asf se observa que Se presenta una curva bifasica en la cual después de inyactado el farmaco ta curva describe una pendiente positiva que al rededor det minuto 5 llega al punto de inflexién y cambia su pendiente hasta
que su valor ilega q cero,
Al pasat por via venosa e! compuesto sufre una dilucién en el tomente circulatorio que habitualmente corresponde al 8% del peso corporal; en vittud de que la molécula es pequefia, con facidad sate al espacio extracelutar af alcanzar la misma concentracién que en él espacio intravascular
por lo que se realiza una salida constante a nivel glomerular. Este punto de equilibrio es el punto.
mediante el cual se pueden obtener muestras sanguineas para la cuantificacién de ta velocidad de
fitracién glomerular. La velocidad de FG es constante, sin embargo, en esta técnica es necesario esperar e! punto de equilibrio de! farmaco de concentracién en el espacio intravascular como extracelular
para poder establecer una equivalencia de la salida det fanmaco a la vejiga de donde ya no regresa al
torrente circulatorio con la velocidad de FG ta cual se calcula a partir de un minimo de dos muestras sanguineas (no se utiliza orina) generalmente después del minuto 120 @ partir de la Inyeccién de! farmaco.
25
ESTRUCTURA MOLECULAR DE DTPA
HOOCH,C CH,COOH CH,COOH
» NCH cH kL CHy~ CHy—N <
HOOCH;C CH,COOH
Figura 6. Acido dietilen-triamin-pentacético (Diethylenetriaminepentaacetic Acid) Saha {#992). |
Del radiofarmaco que se prepara se debe tomar una dosis equivalente para la obtencién de fa
solucién contro! o estandar; ésta par razones de actividad es conveniente diluiria en un votumen de 2.0L
© bien que ja relacién dosis/contro! sea el doble, asi se evita la saturacién del contador de pozo gamma
en el momento de la medicién de Ia actividad. Los valores de FG esperados con este radiofarmaco son
de 120mi/mint10m! (Saha, 1992).
¢ Descripcién y caracteristicas fisicas de “"I-O1H.
Hipuran ‘| (Fig.7) es una solucién estéril, no pirogénica que contlene iodohipurato sédico con
una actividad especifica de 0.3uCi por miligramo para ta callbracién de! aparato dosificader, cada mililitro
cantiene 0.833 miligramos y por to tanto 0.25,Cui de iodohipurato sédico. La solucién de hipurén es
preservada en propilen glico! af 37.5%, 0.1% de metilparabenceno, 0.03% de propil-parabenceno y se
estabiliza con 0.015% de citrato de sodio y 0.005% de edetato sédico. Puede contener hidréxido de
sodio o dcido hidroxiciérico para ajustar a pH 7.0 a 8.5. La cantidad de yodo libre excede el 3%. Et
hipurén es transportado. como un |6n orgénico en ef rifién donde se secreta en forma altamente selectiva
por las célutas del tubulo contomeado proximal! casi en su totalidad, de modo que la concentracién de
OIH en la arteriola eferente es minima o nula al respecto de !a concentracién en la arteriola aferente; lo
anterior constituye la base para ei calcula del FPRE con la técnica de la inyecci6n dnica, La velocidad de
la desaparicién plasmatica de OIH por el rifién representa su capacidad para la excrecién del mismo.
El OIH cumple con jos requisitos que lo habilitan para su utilizacién en este tipo de estudlos, que
son: no se metaboliza y se disocia muy facilmente cuando pasa por el parénquima renal; posee un alto
grado de extraccién por la nefrona y es facilmente analizable en orina.
Para la obtencién det est4ndar se recomienda dilufr la dosis en 1.0L. El hipurén ‘71 decae en
emisiones beta y gamma con un tiempo de vida media de 8.4 dias. Su administracién es por via
endovenosa que una vez inyectado se diluye en el torrente circulatorio con gran facilidad y muy
26
tépidamente pasa al espacio intersticial y en forma paraleta se ellmina por via renal; se sabe que el 70%
de Ia dosis inicial aparece en vejiga a los 30 minutos en tos casos normaies; que su vida media dviolégica
es de 11 minutos, su excrecién por via biliar es muy pobre, del orden de 1.0 a 2.0% y la cantidad que se
fija a glébulos rojos 6s despreciable; no interfiere en la estimacién del FPRE excepto en pacientes con
insuficiencia renal grave; los valores esperados del FPRE con este material oscilan entre 600 a
700mi/min en pacientes nommales (Saha, 1992).
ESTRUCTURA MOLECULAR DEL HIPURAN **'1
pCOONa
N Figura 7. Ortoiodohipurate Sédico 1" (IH). Tomado de! instructive de uso del Hippuran 3 fabricado por Matiinckrodt Medical.
« o1IT
Aparentemente se une a las proteinas plasméticas en un 15 - 25 %, por io cual no se utiliza tan
ampliamente como %>T¢-DTPA, sin embargo se considera un buen medio para valorar FG (Muller,
1998).
27
ANTECEDENTES:
Pirofosfato de tiamina (PPT)
La tiamina es una vitamina también conocida como vitamina Bt o aneurina. Tiene un paso
motecular de 460.78 Daltones, pero no puede ser aprovechada por el organismo en forma nativa; la forma activa es esterificada por el organismo en monofosfato de tiamina (MPT), difosfato de tiamina o pirofosfato de tiamina (PPT) o cocarboxilasa (Fig.8), y tifosfato de tiamina (TPT). Las cuatro formas se encuentran dentro del organismo y se interconvierten dependiende de fas condiciones en que se encuentre fa célula, tejido o sistema. El humano obtiene Ia tiamina mediante e! consumo de alimentos, ya que la tiamina sélo puede ser sintetizada por bacterias, plantas y algunos tejidos de muy pocos animales (Benitez, 1996). Asimismo existen reportes sobre ia dosis nutricional recomendada por dia, la cual se estima en 3 mg de tiamina hidrociorada y que es !a ideal para prevenir la deficiencia y con ello prevenir
disturbios orgdnicos (Schiano y col,. 1998).
NH2
oO
“Oo
I
on
N, -C-CH2- OH OH 1
c- che Oe fom HsC~ SCH CHs
N
Figura 8. Estructura quimica del Pirofosfato de tiamina. Benitez (1996).
La importancia det pirofosfato de tiamina radica en que interviene dentro de los ciclos oxidativos y reductores de las pentosas - fostato, en el rompimiento y sintesis de los carbohidratos (Lehninger, 1991), en el complejo enzimatico mitocondrial de la piruvato deshidrogenasa, es indispensable para el Metabolismo de los dcidos nuciéicos generando ribosa-5-fosfato derivado de seudoheptuiosa-7-fosfato y gliceraldehido-3-fosfate; ademas, el PPT puede catalizar 1500 moles de oxfgeno por minuto en el ciclo
de Krebs, La deficiencia de tiamina puede generar problemas como son ta baja en el metabolismo de ios dcidos grasos y el control del volumen en la matriz celular, fa cual regula la respiracién, la produccién de
ATP, la descarboxilacién de! piruvato y otras funciones mitocondriales (Dubnova y Baykov, 1992). Lo
anterior es debido a que el PPT aciua como el "interruptor * del complejo multienzimatica de ta
2—oxoglutarate deshidrogenasa y que en su ausencia, pese a encontrarse tos dem4s compaonentes dei
complejo ia descarboxilacién no se activa (Strumilo y Markiewicz, 1995). La estabilidad del PPT permite
28
Su participacién en tas Interacciones del complejo multienzimatico con su sustrato que se relaciona
ademas con los lones como el Mg,” Mn** y Ca” que son fundamentales para lta reaccién aunque
también existen iones bloqueadores 0 inhibidores como Na’, K’, o Li* (Benitez, 1998).
” Dentro de los diversos estudios que se han realizado con PPT, se ha comprobado que las células tratadas con 6! pueden reactivar su potencial de membrana, siendo mas obvio en células de ratas
adultas (Alcazar 1992,a) de modo que se reconstituys el funcionamiento de ios proceses de intercanibio
a través de ella lo que manifiesta que probablemente a través de su mecanismo regula el metabolismo celular (Aicézar, 1982,b ; Bonilla, 1993). El PPT disminuye los niveles de glucosa y los mantiene en sus
fangos normales (Bonilla, 1994, 1995,a, b, c; Marquez-Lara, 1995). El déficit metabélico caracteristico de la diabetes, se vio revertide con el uso de PPT, incrementando con esto Ia Produccién energética al
aumentar la actividad de la glucosa-8-fosfato deshidrogenasa y disminuir las concentraciones de lactato
¥ pituvato. La utilizacién del PPT en tratamientos clinicos ha permitido aproximarse a fos nivelas séricos hormales de glucosa, colesterol total, HDL, LDL , HbA y trigliceridos ( Alc4zar, 1992,b;1993,
1994,1995). También disminuye la formacién de AGEs y recientemente se ha demostrado que tlene un efecto mayor en et control de la glucositacién con respecto a la aminoguanidina que se usa en el
tratamiento ctinico de 1a hiperglucemia crénica surtiendo efecto tanto en bajas como en altas
concentraciones (Booth, 1996). En otro estudio se pudo correlacionar que entre mayor es fa cantidad de
vitamina B, en forma de PPT se da una menor presencia en la concentracién de AGEs (Booth y col,
1997).
Actualmente hay terapias geridtricas en las cuales se emplea el PPT para tratar problemas
isquémicos agudos y crénicos, infarto del miocardio, trombosis cerebral, raanimacién cardiopulmonar y otros procesos isquémicos; dado que es una molécula inocua, compatible con otros medicamentos y su
sinergia con las otras moléculas facilita su introduccién en administracién de un tratamiento muttiple (Guerrero-Sanchez, 1894)
Por todo io anterior se considera al PPT como una altemativa para el tratamiento de pacientes
diabéticos y no s6lo por el manejo de glucosa sino por los beneficios que se derivan del control de ia
glucemia.
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OBJETIVOS.
GENERAL:
« Determinar qué efecto tiene el PPT en la funcién renal de pacientes diabeticos y/o nefropatas.
PARTICULARES:
¢ ODeterminar si todos los pacientes presentan RFR antes del tratamiento con PPT.
+ Determinar si después del tratamiento con PPT hay modificacién en el numero de pacientes que
presentan RFR.
e Determinar sf hay aigtin grado de recuperacién de la FG, FPRE y/o RFR con Sa aplicacién del
tratamiento de PPT.
HIPOTESIS.
Los diabéticos presentan alteraciones a corto y a largo plazo que conducen a nefropatias. Si las
causas de la DM son corregidas o evitadas por el PPT entonces se espera que su aplicacién en
pacientes diabéticos refleje normalizacién de la FG, FPRE y/o RFR.
30
MATERIAL Y METODOS.
DISPOSICION DE GRUPOS.
En el protecolo de investigacién participaron 16 personas voluntarias, residentes de la Cd. de
México con quienes se formaron cuatro grupos de estudio denominados: control, APR, DM1 y DM2. Los
pacientes participantes en el esquema de tratamiento con PPT son de cardcter ambulatorio, no se les
establecié una dieta y en algunos casos presentaban patologias que no se incluyeron dentro de los
parametros de vatoracién; las caracteristicas de cada grupo se presentan en el cuadro 4.
Cuadro 4. Caracterfsticas de los pacientes tratados con pirofosfato de tiamina. N indica el total de individuos en el grupo, F el numero de mujeres y M ef ndmero de varones.
Gru, Control
jad Peso alla Observaciones = +51 145-1 4
DM1 Om2
-7 = 152-4 2h -7 = 83) 145-1 2
F
1 APR 1 (55 — ~ 84 487 +1 1
1 5
A todos tos sujetos incluidos en e! protocolo se le realizaron pruebas de laboratorio antes y
después del esquema de tratamiento con PPT. Las determinaciones que se efectuaron en las muestras
séricas fueron: Quimica sanguinea de seis elementos (Glucosa (Gs), Creatinina (C), Urea (U), Colesterol
total (CT), Lipidos totates (LT) y Triglicéridos (TRG)); hemoglobina glucosilada (HbA1C). En orina se
realizo un Examen General de Orina (EGO). De igual manera se efectuaron estudios gamagréaficos antes
y después del esquema de tratamiento con PPT.
Subdivisiones ds los grupos
Debido a que las pruebas anallticas se hicieron de forma individual en diferentes taboratorios, fos
grupos se subdividieron; clasificandose de acuerdo a la técnica que se realiz6 en cada prueba y para
evitar sesgos se procuré que los andilsis iniciales tanta como los finales de cada paciente se realizaran
en el mismo laboratorio, aunque hubo algunas excepciones por to cual la técnica vario. A continuacién se
presentan tos grupos en que se subdividieron y el cuadro 5, donde se caracterizan de acuerdo a las
técnicas,
wy
QUIMICA SANGUINEA
Cuadro 5. Técnicas por las que fueron evaluados los parametros de quimica sanguinea y hemoglobina
glucosilada. Donde nAT =niimero de pacientes antes de tratamiento y nOT = nimero de pacientes
después de tratamiento
[Prueba Técnica | Grupo’ not f+
HbAtc Electroforesis "Contral jAPR DM2
Cromatografia Hquida de baja presién Control DM41 DM2
Glucosa Fotometria automatizada Control DM1 OM2
Trinder Control APR DM2
Creatinina Fotometria automatizada Control DM1 bM2
Jaffe Centro! APR DM2
Urea Fotometria automatizade Control DM1 DM2
Enzimatico Control APR Om2
Colesterol total Fotometria automatizada Control )DM1 DM2
'CHOD-PAP Control APR OM2
Lipidos tota‘es Fotometria automatizada Control Omi OmM2
Enzimatico Control APR omM2
Trigieéridos Fotometria automatizada Control OM1 Om2
Enziméatico colorimétrico Control APR DM2 A
NNlAGaaAN Ms
wo olan nsw olan
nls
w olunnia wala
nls
wo o]
f o olan yp 4
aN aoe alan slaw aan alow lan ate
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s/o
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alo
3]
QUIMICA DE ORINA
Para todos los casos se utilizo el método de fotometsia de reflexién y microscopia.
GAMAGRAFIA RENAL
El principal andlisis de este trabajo fue el estudio gamagrafico con el cual se determiné la FG,
FPRE de la funcién renal ademas de fa disposicién anatémica. Para ello se utilizé una cémara de
centelteo Sopha, modelo DSX rectangular y una Body Track de 2 detectores; éstos tlenen un colimador
de media energfa y alta resotucton (H.R.M.E. 11.250); el detector se colocé a la altura comprendida entre
la vejiga y plexo solar, El paciente se coioca en ia camilla de la cémara en decubito dorsal para que el
estudio tuviera una proyeccién posterior, el proceso se inicio inmediatamente después del suministro de
los radiofarmacos, ese momento constituy6 el tiempo cero. Se obtuvieron imagenes con tiempo de
exposicién de 2.0 seg. durante 60 seg. y a continuacién se obtuvieron 12 imagenes con un tiempo de
exposicién de 120 seg. de modo que se emplearon 25 min. El estudio gamagrafico comprendia dos
fases: dindmica. (60seg.) y secuenclal (24 min.) de ambas se obtuvieron placas rediolégicas con
informacién cualitativa y cuantitativa.
Los marcadores se inyecteron a! paciente por via intravenosa en una mezcla de 3 mL que
comprendié tres radiofarmacos; Ortolodo-Hipurato ('°"I-OlH), lodotalamato de sodio ('*I-IOT) y Acido
dietilentriamina penta-acetato marcado con tecnecio noventa y nueve CT ‘c-DTPA),
El 1-OlH se adquirié del proveedor Malin Krodt y se suministeé una dosis de 230 a 300 pCi
(8.51-11.1 MBq). Para 25.10T se adquirié del laboratorio Hamershan y ta désis fue de 30 a 40 uCi
(1.11- 1.48 MBq). El radiofarmaco de "To DTPA se preparo de acuerdo a las indicaciones del
fabricante; fa dosis fue de 10 y 15 mCi (370 y 555 MBq). Esto se cuantifico en un medidor de dosis
radioactiva; simultaneamente para los estandares se prepararon con dosis iguales 4 la que se le Inyecta
al paciente y se aforé a 1000, 500 y 2000 mL respectivamente.
‘ Una vez que se inyectaron los radiofarmacos se sigulé con el esquema de obtencién de muestras
sanguineas (M1, M2, M3, M4, M5 Y M6) en las cuaies posteriormente se cuantificéd la cantidad de
radiofammaco remanente en el organismo con el siguiente esquema:
tO = momento de la Inyeccién de radiofarmacos
Mit minuto 44
M2 minuto 120
M3 minuto 180
Después de este muestreo se les proporciondé una carga proteica de 100gr de came de res (en
forma de hamburguesa).
M4 a los 60 minutos después de 1a carga proteica e inmediatamente después se les Inyecté una
segunda dosis del radioférmaco, pero séio se introdujo “"I-OIH.
M5 se abtuvo a los 44 minutos después de la segunda inyecci6n de OlH.
M6 se tomé al minuto 74 después de {fa 2* inyeccién de O!H.
33
Posteriormente tas muestras sanguineas se centrifugaron durante 5 minutos a 3000 RPM, y de
cada una se tomé 1 mL. de suero para colocario en un vial y cuantificario en un Contador de pozo
gamma de triple canal, junto con sus estandares correspondientes. E] "*Tc-DTPA se leyé el mismo dia
con un espectro de 125-155 Kev, ef '-OjH al dia siguiente con un espactro de 344-385 Kev y el
"2) 1OT 2 los 30 dias con un espectro de 15-47 Kev; las lecturas de cada tubo se realizaron por un
minuto
ESQUEMA DE TRATAMIENTO CON PIROFOSFATO DE TIAMINA
Ei laboratorio Hypatia proporciono vehiculo para el grupo contro! y pirofosfatoe de tiamina en
presentacién solucién inyectable X-2 de 35 mL por frasco (clorhidrato de pirofosfato de tiamina 40 mg y
vehiculo c.b.p. 1mL } para los grupos tratados. El tratamiento tuvo una duraclén de tres meses y se
dividié en cuatro etapas, las dos primeras con duracién de 15 dias cada una y tas dos dltimas con una
duracién de un mes cada una. En los grupos tratados se administraron 3mt del! farmaco, en una
concentracién de 1.14 mg/mL, Inyectado por via intramuscular en un tiempo de 10 a 15 minutos de
duracién, en el grupo control séle se inyecto el vehiculo. En et cuadro 6 se muestra el esquema de
tratamiento.
Cuadro 6, Esquema de tratamiento con PPT. En ta primera etapa se administré una inyeccién diaria. En
ta segunda etapa una inyeccién cada tercer dia; en la tercera etapa una inyeccién dos veces por
semana, y en la altima etapa se administré sdlo una inyeccién ala semana.
Etapa Pp PRIMERA SEGUNDA TERCERA CUARTA
Tiempo
15 dias Diana
15 dias t Terciada
Bos veces por 30 dias : semana 30 dias | Una a la semana
ANALIS DE DATOS.
El némero de individuos en les grupos no permite establecer conclusiones de validez estadistica
pero para detectar tendencias, los resultados de quimica sanguinea, examen general de orina, FG y
FPRE se analizaron con la prueba de t de Student que fue pareada para comparar los valores de antes y
después del tratamiento con PPT dentro de un mismo grupo. La prueba se hizo no pareada para
comparar distintos grupos. :
Los valores obtenidos con los materiales ™Tc-DTPA y el '*1-IOT se utilizaron para calcular ia FG y
para ello se les dio e! siguiente manejo:
a) Se hizo una ragresién lineal con los valores obtenidos de tas cuentas por minuto (cpm) de M2 (In cpm,
120) y M3 (in cpm, 180) con lo cual se obtuvo la ordenada de origen (b) y la pendiente (m).
yp = @Pmsiia) é
donde VD= volumen de distribucién: cpm St= cuentas per minuto del estandar; dil= dilucién del estandar
c) Se catculé la FG., = VD (my, donde FG, es la fitracién glomerular obtenida de acuerdo al volumen de
distribucién por la pendiente.
d) Se caiculdé !a superficie corporal en mm por el método de Dubouis:
peso en Kg? x talta cm?’ x 0.007184
b) Se calculé ef volumen de distribucién mediante {a formula
(FG, (1.73) : e) Se catculé !a FG,. = ———— ; que es la filtraci6n gomerular corregida por superficie corporal,
Sup.Corp
f) Se calculé la FG. =(FG,)(F); que es ia fitracién glomerular corregida por edad, donde F= uno si
la edad es igual o menor de 40 afios y 1.0% por afto de edad.
g) Para el céiculo del FPRE. Se utiliz6 la ecuacién Cy, (Dubovsky & Russel, 1982).
35
RESULTADOS.
Todos los grupos examinados tienen un tamafio de muestra muy pequefio (de dos a nueve
individuos) y por to tanto no pueden establecerse conclusiones con validez estadistica aunque pueden
detectarse tendencias en los datos tormando como referencia Jos intervalos de normalidad estabiecidos
para los parémetros evaluados en quimica sanguinea, hemoglobina glucosilada y examen general de
orina Cuadros 7 y 8.
QUIMICA SANGUINEA.
Cuadro 7. Limites de referencia de ios parémetros establecidos para andlisis de quimica sanguinea y hemoglobina glucosilada,
VALORES DE REFERENCIA NORMALES DE ELEMENTOS SANGUINEOS
a Colesteral Lipidos . - Hemoglobina Elemento Covet mal ( a oval) Total totales ir arsine glucositada
: (mgidL) (mg/dl) (%) Notacién Gs c u cr tT TRG HbAte
Limite inferior 80 0.5 10 150 400 70 4
Limite superior 120 15 50 240 1000 170 7
@ Glucosa: De acuerdo a la prueba de t no pareada, existe una diferencia estadisticamente
significativa entre la glucemia de pacientes no diabéticos y diabéticos antes y después del
tratamiento con PPT (p=0.005 y p=0.006 respectivamente). En les pacientes diabéticos examinados
se observé una glucemia promedio de 198 y 208 mg/dL en pacientes insulinodependientes y no
insutinodependientes respectivamente antes del tratamiento con PPT. El tratamiento con PPT
disminuy6 ta glucemia en ambos casos a 164 y 177 mg/dL lo que representa cambios de 17 y 15 %.
En el caso de ios pacientes control y nefrépatas, la glucemia no se modificé. De acuerdo a la prueba
de t pareada, ninguno de estos cambios tiene significancia estadistica y se requerira de una muestra
mayor para detectar un efecto de validez estadistica. (Grafica 1)
Creatinina: En los grupos control, APR y DM1 no hay variaciones que sean relevantes ya que en
todos los casos se mantienen dentro de los limites de normalidad teniendo promedios antes y
después de! tratamiento de 0.8 a 1.1, 1a 1.2 y 1.1.1.0 mg/dL para cada grupo respectivamente.
En el grupo DM2 séio un paciente presenta una modificacién notable en la que la concentracién de
creatinine desciende de 4 a 2 mg/dL con el tratamiento de PPT. Los demas pacientes perteneclentes
36
a este grupo presentan modificaciones similares que !a de tos pacientes de los otros grupos (Grafica
2)
“Urea: Casi todos jos pacientes de todos fos grupos presentan uremias dentro del intervalo de
hormalidad y sin modificaclones apreciables por el tratamiento de PPT. Un paciente del grupo DM1 y
otro del OM2 presentaron uremias elevadas, 71 y 116 mg/dL respectivamente), antes del tratamiento
con PPT. En estos casos, ja uremia descendié respectivamente a 51 y 78 mg/dL después del
tratamiento con PPT (Grafica 3)
Triglicéridos: Casi todos los pacientes presentaron una concentracién de triglicéridos en sangre
normal y que no fue afectada por el tratamiento con PPT. Del grupo DM1 dos pacientes presentan
valores altos tanto antes como después del tratamiento, el otro sujeto presenta incremento después
del tratamiento con alta concentracién de triglicéridos. Del grupo DM2 un paciente no manifesté
cambios en la concentracién de triglicéridos con el tratamiento (308 a 310 mg/dL) y dos presentaron
vatores altos después del tratamiento de estos uno ya se encontraba fuera de tos limites de
referenncia (Grafica 4)
Colesterol: En el grupo control un paciente aumenté la concentracién de colesterol en sangre
después del tratamiento saliendo de Ia normalidad. En el grupo APR ambos individuos aumentaron
su colesterol sangufneo ligeramente sin salirse del limite de referencia. Los tres pacientes del grupo
DMi disminuyeron el cotesterol sanguineo con el tratamiento siendo notable ta disminuctén a la
nonnalidad de los tres pacientes, dos de ellos se encuentran en valores nommales altos. En el grupo
DM2 ocho de fos nueve pacientes aumentaron e! colesterot ligeramente con el tratamiento. Un
paciente con colesterol elevado en este grupo, disminuyd de 556 a 262 mg/dL con el tratamiento
(Grafica 5)
Lipidos totales: Un sujeto de! grupo control presenta valores ligeramente superiores al intervalo de
normalidad tanto antes como después de! tratamiento, En el resto de todos fos pacientes hay
cambios ligeros con el tratamiento en donde los pactentes de ics grupos APR y DM2 presentan en
promedio un decremento de Ios I[pidos totales sanguineos. En el grupo DM1 ocurre un Incremento
que incluso hace satir a un sujeto del limite superior de referencia. (Grafica 6).
Hemog!obina glucosilada: Los pacientes dei grupo control presentan valores normates de
hemoglobina glucosilad. Un paciente del grupo APR muestra una proporcién de hemoglobina
glucosilad elevada. En {a mayoria de los pacientes diabéticos ia hemoglobina glucosilada disminuye
de valores elevados o se mantiene dentro del intervalo de normalidad con et tratamiento. En un caso
37
del grupo DM1 y otro del grupo DM2, el tratamiento incrementa la hemoglobina glucositad a partir de
valores ya elevados (Grafica 7).
QUIMICA DE ORINA
Cuadro 8. Limites de referencia en los parametros establecidos para examen genera. de orina, acorde con los mélodes de fotometria de reflexién y microscopia.
VALORES DE REFERENCIA NORMALES DE ELEMENTOS CONTENIDOS EN ORINA
Elemento | Acidez/Alcalinidad Nitritos Proteinas | Glucosa Densidad
Notacion pH N P Gs. Den.
Unidad pH te mold mo/al. gfmL
Limite Inferior 5 0 ' 0 0 1.00
Limite superior 75 0 0 0 1.03
« Glucosa: Los grupos control y APR presentan valores normales tanto antes como después del
tratamiento; el grupo DM1 dos casos presentan una disminucién de 5.2 a 3.7 y de 2.4 a 0.82 y el
tercer caso se mantiene sin cambio con valores de 500 mg/dL. El grupo DM2 tres sujetos eliminan la
presencia de glucosa en orina dos la disminuyen de 1000 a 50 y de 500 a 300 mg/dL; sélo uno
presenta un incremento en los valores de 15.2 a 24.2 mg/dl. (Grafica 8).
* Protelnas: Los grupos APR se mantiene dentro de tos valores normales. El grupo control presenta
un incremento de 0 a 1 mg/dL en un paciente después del esquema de tratamiento; en grupo DM1
dos pacientes mostraron variacién uno disminuyo de 25 a 0.0 y el otro aumento ligeramente de 0.85
a 0.92 mg/dL y el grupo DM2 después del tratamiento desaparecen tas proteinas.(Griéfica 8).
# Nitritos: Los grupas control, APR y DM1 se mantuvieron dentro de jos vafores normales; en e! grupo
DM2 después del tratamiento con PPT dos pacientes presentaron nitrites, uno de ellos no los
presento antes del tratamiento .
@ pH: Para todos los grupos los valores se mantuvieron dentro de lo normal
¢@ Densidad: Para todos tos grupos los valores se mantuvieron dentro de io normal
38
FILTRACION GLOMERULAR:
Con *)-O1T, El grupo control presenta una disminucién de !a FG después del esquema de
tratamiento tanto en ta etapa preprandia como posprandial. En el grupo APR se observa una disminucién
en fa respuesta de la filtraclén glomerutar en la etapa preprandial después det tratamiento; la etapa
posprandial no se puede comparar antes y después de! tratamiento debido a problemas técnicos. La FG
después de! tratamiento en la etapa posprandial es menor que la preprandial. En e! grupo DM1 se
observa un leve aumento en la filtracién glomerutar en fa etapa preprandial de 80.89 2 86.07 y una
desviacion de 22.13 y 9.24 respectivamente; en ia etapa posprandial varia de 84.01 a 87.55 con
desviaciones de 17,84 y 0.02 respectivamente. Ei grupo DM2 en la etapa preprandial después del
tratamiento fa FG se ve disminuida de 105.75 a 103.19 con desviaciones de 49.88 y 49.62
respectivamente, la FG de Ia etapa posprandial después det tratamiento presenta variaciones de 86.52 a
103.21 y desviaciones de 40.11 y 27.69 correspondientemente (Grafica 10).
Con *"T¢-DTPA. El grupo contro! en fa etapa preprandial presenta una psquefla variacién de
142.25 a 14.11, en la etapa posprandial se da una disminuci6n de 120.83 a 93.35. El grupo APR en la
etapa preprandial varia de 95.15 @ 105.92 y en {a etapa posprandial cambia de 99.5 a 118.52. En grupo
OM1 en la etapa praprandiai presenta variaciones de 83.71 a 75.86 con reducciones de la desviacién
estandar de 29.29 a 12.84; en la etapa posprandial cambia de 114.18 a 76.03 con disminucién de la
desviacién esténdar de 71.0 a 18.31 . El grupo DM2 en Ia etapa preprandial se da una variacién de
112.53 a 104.91 con desviaciones de 65.30 y 31.83 respectivamente; en ia etapa posprandial hay una
variaci6n de 103.79 a 120.02 con una desviacién de 55,71 y 38.71 respectivamente (Gr4fica 11).
FLUJO PLASMATICO RENAL EFECTIVO:
E1 grupo control en Ja etapa preprandial tuvo variaciones de 453.27 a 549.01 y desviaciones de
74.83 y 60.43, en la etapa posprandial tuvo valores de 514.47 a 533.48 con desviaciones de 48.56 y 2.72
repectivamente, El grupo APR en la etapa preprandial tuvo valores de 485.7a 514.48 con desviaciones
de 80.69 y 78.41, en la etapa posprandial fueron valores de 506.96 a 438.56 con desviaciones de152,84
y 151.74 respectivamente. El grupo DM1 en la etapa preprandial tuvo valores de 282.39 .a 244.59 con
desviaciones dé 211.81 y 122.47; en la etapa posprandial tuvo valores de 370.20 a 250.97 con
desviaciones de 183.28 y 95.42 respectivamente. El grupo OM2 en la etapa preprandial tuvo valores de
462.63 a 485.44 con desviaciones de 183.59 y 132.85, en la etapa posprandial !os valores fueron de
464.29 a 536.61 con desviaciones de 210.11 y 152.67 respectivamente (Grafica 12)
RESERVA FUNCIONAL RENAL
De todos los paciente sélo un de! grupo DM2 presenta RFR tanto antes como después del
tratamiento.
39
DISPOSICION ANATOMICA.
En los cuadros 9, 10, 11 y 12 y Figurausas 9, 10, 11 a, b; 12 a, b y 13 a, b, se muestra la
interpretaci6n de jas imagenes Gammagraficas contemplando cuatro elementos que son:
Aorta, rifiones, Centelleografia Renal Secuencial (CRS) con ™*Tc-DTPA y I-OIT, asl como CRS
con *'-OlH; cada elemento tiene sus propias caracteristicas.
Cuadro9. Caracteristicas adrticas observadas en las gammagraflas renales, antes y después del
tratamiento con PPT.
{ I
| AORTA Antes de trAtamiento Oespués de trAtamiento
: Control APR DM! DM2 Control APR DMI OmM2
NORMAL 1 2 2 3 1 2 1 3
3 |TORTUOSA 1 2 2 1 o 2
ELONGADA 1 4 1 5
NORMAL 1 1 2 5 1 2 1 5 z 6 3 |DISMINUIDA 1 1 1 i 2
& ~ |IRREGULAR 4 4
wl SI 2 2 1 5 2 2 5 g2 ga o2 NO , 2 4 3) 4
! En el cuadro 1 se muestran las caracteristicas adrticas renales antes y después del tratamiento
con PPT: En Ia forma tenemos que el grupo control y APR se mantienen sin cambio después de!
tratamlento; el grupo DM1 pasa de ser dos normates y una tortuosa a uno normal y dos de tipo tortuoso;
el grupo DM2 mantiene tres normales y uno de fos dos que eran tortuosas pasa a ser elongada. En
cuanto a la iigacién El grupo contral y DM2 no presentan modificaciones después del tratamiento; e!
grupo APR después de! tratamiento presenta una irrigacién normal; el grupo DM1 se modifica de dos
normales y un tortuoso a un normal y dos tortuosos. En la homogeneidad los grupos control, APR y DM2
$e mantienen sin modificaci6n después de! tratamiento; el grupo DM1 se modifica de uno homnegéneo y
dos no homogéneos a tres homogénecs.
Cuadro 10. Caracteristicas morfolégicas gammagraficas renales en pacientes
T
i)
RINONES: Antes de tratamiento Después de tratamiento
Control ‘APR BMI DMZ Control APR ‘DMI DM2
2 NORMAL 2 2 2 9 2 2 2 ; 9
2 ASIMETRICO ; 4 to4
& | NORMAL 2 2 2 8 2 2 3 g 2 1
8 g ASIMETRICO 1 1 1
NORMAL 2 2 3. 2 2 1 3
z g IRREGULAR 1 3 2 , 4
8 ASIMETRICA - 3 &
DISMINUIDA 2 3 2
4 NORMAL 2 1 2 2 4 2 ao az u y RETARDADA 1 3 7 1 3 7
3 NORMAL 2 + 2 2 2 2 1 4 3 :
BS au ' &z ‘ 2 DISMINUIDA 3.) C7 2 5
| 1
El tamafio para todos los caos es igual antes y después del tratamiento. La disposicién para
los grupos control, APR y OM2 es fa misma antes y después del tratamiento, en ef grupo OM1 la
disposicién se modifica de dos normales y un asimétrico a tres normales. La irrigaciones es iguat para los
grupos contro! y APR; en el grupo DM1 se modifica de uno irregular y dos disminuidos a uno normal y
dos irreguiares; para el grupo DM2 se modifica tres irregulares a un irregular y dos disminuidos
manteniéndose sin alteracién tres normales y tres asimétricas. La fase venosa no tiene cambios para
ningun grupo. La distribuci6n en los grupos coritrol y APR se mantiene sin modificacién alguna; e! grupo
41
DM1 se modifica un resultado dejando un normal y dos disminuidos de los tres disminuidos originales. E1
grupo DM2 se modifica incrementando el numero de los normales de dos 4 cuatro y reduciendo el de los
de distribucién disminuida de siete a cinco.
Cuadro 11. Resultados gammagrdficos de! centelleo renal secuencial
CRS con ™To-DTPA
Antes de tratamiento Después de tratamiento
Control DM* DM2 Control APR DMt Om2
NORMAL
{0
DISMINUIDOS
T. DE
RINONES
NORMAL
DISMINUIDA CAPACIOD
DEPURADORA
NORMAL
DISTRIBUCION
INTRARRENAL
IRREGULAR
PRESENTE ¢
AUSENTE UROPATIA
OBSTRUCTIVA
42
Figuraura 9 Gammagrafia donde se observa la Figuraura 10. Gammagrafia que muestra fase arterial normal de ambos rifiones fonna, tamafio y situacién normal de
ambos fifiones.
Los datos anteriores se podrén corroborar mediante ef procesamiento digital! de las areas de
interés, generando areas bajo la curva de cada una de las estructuras bajo andlisis, y las de tipo
comparativo (Figuraura 8, 9 y 10).
RI
[hs ‘ I
(cpm
)
0 bend! 0 15 30 45 60
(Seq)
Figuraurat1.a. Curva dinamica normal con Tc-
OTPA, Ri= Rifién izquierdo, RD= Rifién derecho
(c.p.m}
Figurauratt.b. Curva dinémica patolégica con Tc- OTPA, irtigacién atterial muy disminuida debido a la nefrosclerosis diabética
43
63950
(p.m)
YY
97S
1 7 13 419 25
Figuraurat2.a. Curva Normal de transito con *"Tc-DTPA RI, RO.
Rt,
B10 R ft.
\ |
Es Se peOndea
6
1 ? 13 Ww a
(min)
Figuraura13.a. Curva Norma! de transite con 'OIH. RIS Rifién izquierdo, RD= Rifén derecho
24010 Rete ew ow
E za Net a z es 2
42005
0 1 7 13 19 F9
Figuraura12.b. Curva Patolégica de trinsito con “"Tc-DTPA, et tiempo de eliminacién esta muy protongado. RI, RD.
15
S t
(min)
Figuraurat3.b. Curva patolégica de transito
con “"OIH. Ri= Rifién izquierdo, RD= Rifion derecho .
Para todos los grupos en el CRS con “"Tc-DTPA no se observo ninguna diferencia antes y
después del tratamiento.
Cuadro 12, Resultados del tiempo medio de irigacion y de eliminaclén en los rifiones (CRS con *°*|-OlH)
ANTES DE TRATAMIENTO CON PPT DESPUES DE TRATAMIENTO CON PPT
CRS con | RINON DERECHO | RINONIZQUIERDO ' RINON DERECHO | RINONIZQUIERDO
OI: xX £9 (nim X +6 (min) X +9 (min) X45 (min) | rnigacian Ekminacién inigacion Eliminacién irrigacién E&minacién | Inigecién Eliminacién
Control (| 6624.2 | 15.5435 | 6.5427 | 17200 [3.75218] 5.9236 | 30t07| 66n46 ABR 2.7211] 8,020.0 | 2.620.4| 16209 | 2.3204] 143211 | 25807) B0n14 OM 7543.5 | 5.384.7 | 6.2219 | 22.583.1 | 5.540.7 124.3473} 5.5255 | 18.528.1 M2 44a18 | 7444.2 | 5.2449 | 103414.1| 40427 [105288] 7.05.1 | 1252154
EI grupo contro! muestra descenso tanto para friftén derecho como izquierdo en los valores de
irsigaci6n como de eliminacién del material después de! tratamiento. El grupo APR en Ia imigacion de
ambos rifiones después del tratamiento se abserva una disminucién en el tiempo, en cuanto a fa
eliminacién se observa que el fifién derecho tiene un incremento y el rifién izquierdo tiene una
disminucién en el tiempo de eliminacién después del tratamiento. Ei grupo DM1 para amos rifiones
presenta una disminucién en el! tiempo de irrigacién después dei tratamiento al igual que en el tiempo de
eliminacién del nfién izquierdo, el tiempo de eliminacién del rifién derecho tlene un ligero aumento en et
promedio, no asi en la desviacién estandar. El grupo OM2 tanto para el tlempo de imigacién como para
eliminacién de ambos riftones hay un inerementa de los promedios como da las desviaciones esiandar
Twenty-two points, plus triple-word-score, plus fifty points for using all my letters. Game's over. I'm outta
here.Graficas 13 y 14.
45
aon
need er onrnot? ease oem j Seu ot
AUCOEA
EN SANGRE ata,
tote
arpre arate
Grafica 1. Promedio de la concentraci6n de glucosa en sangre en ios grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
PT bre
Grafica 2 Concentracién de Creatinina en sangre en !os grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
46
a0
ute upte
Grafica 3. Concentracién de Urea en sangre en los grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacién estandar, antes y después del tratamuente con PPT.
ae = — -— -—-—_
sero pees vee ee ee
sono
¢
B sco 2 CONTRO: |
3 yecon a les ons
Emo aor | 3 5 yee
woe
oo x VRE PTH
Grafica 4. Concentraci6n de Triglicéridos en sangre en 10s grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su
desviacién estaéndar, antes y después del tratamiento con PPT.
47
COLESTEROL
TOTA
L CW R
ANGAE
nape
,
Grafica § Concentracién de Colestero! Total en sangre en los grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacion estandar, antes y después del tratamiento con PPT
14090
avao
Lem08
TOTA
LES mmf
e200
ost.
‘acotko: apn
“) mous Joour
Grafica 6. Concentracién de Lipidos Totales en sangre en los grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacion estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
48
aeontioL mare | ome opmz wa
te
| Grafica 7. Concentracién de Hemoglobina glucosilada en sangse en los grupos Control, APR, DM1 y DMz con su desviacion estandar, antes y después del tratamiento con PPT
P00 8p
| mobo eee ee ee —
sco
4000
acomradt aapa sows
_fzomrz i
aos
296
GLUCORA
BH OMR
IA mata
iro
bo you
noe -- . . |
Grafica 8. Concentracién de Glucosa en Orina en tos grupos Controt, APR, DM1 y DM2 con su
desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
49
Grafica 9 Concentracién de Proteinas en Orina en los grupos Control, APR, DM1 y OM2 con su desviacion estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
repo pee ~ =
| ' |
woe : —- |
a contre, war omy owe, |
aft FO ATy PRE Fo Da FaE Fo avk Pos FG prePos
Grafica 10, Filtracién glomerular valorada con "*1-O1T en tos grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
50
jpeowrnors ‘aan
foam ‘ow
FO TeOTPA m
itnin
Hy |.
FG DT PRE Paats POs FO D1z408
Grafica 11. Filtraci6n glomerular valorada con HIT e_DTPA en los grupos Control, APR, DM1 y DM2 con su desviacién estandar, antes y después det tratamiento con PPT,
lacontRat pace
| po | PR
E mtn
PPRE ATH PRE FORE OT» ORS. FPRE ATA POS. FPRE D1y PO
Gréfica 12. Flujo plasmarico Renal Efectivo valorado con "-O1H en los grupos Control, APR, DM1 y DM2,
St
Iavaran opt ae |oraran Vapors \
Care ape Dut ou?
Graces ae pacientes
Grafica 13: Tiempo medic de perfusién marcado con 1.G1H
HO ¢ 1
‘goat-no] GOAT.RY DUT RD 18DoT-RI
Contr ot APR Due Dez Grupos de pacientax tratedue con PPT
Grafica 14, tiempo medio de eliminacién marcado con '41-O1H.
52
DISCUSION. Se observa que los niveles de glucosa en los pacientes diabéticos descendié aproximandose a
los niveles normales de glucesa en sangre, lo cual significa una disminucidn en et estrés orgdnico, que a
su vez trae consigo cambios en la funcién renal dado que estabiliza la presién sanguinea por efecto de ta
concentracién de glucosa en sangre.
Los resultados permiten notar que el comportamiento delimitado por Jas condiciones clinicas de
cada grupo diferencia la respuesta ante el tratamiento con PPT debido a que la naturateza ambulatoria
de los pacientes la cual genera un descontro! en cuanto a los alimentos consumidos qus no son
necesariamente los reportados, asimismo ef hecho de ser ambulatorios potencia la heterogeneidad al
exponer a cada sujeto a diversos estimulos sociales tanto en intensidad como en duracién que inducen a estados fisioldgicos diversos los cuales tienen repercusi6n en las producciones hormonales qué como se
ha mencionado se asocian a cuadros dlabatogéncos crénicos y/o agudos (Alcazar, 1992b,1993,1994,1995). Ast ei grupo DM2 presenta modificaciones en varios de fos pardmetros evaluados, en la quimica sanguinea ta glucosa en sangre desciende pero no logra tlegar a los valores
normales, la creatinina en un paciente disminuye de 4 a 2 mg/dL no fogrando incluirse en el intervalo normal; la urea en un paciente modifica sus valores disminuyendo sin llegar al valor normal: fos
trigliceridos presentan variaciones donde tres son los que quedan fuera de tos m4rgenes de normalidad después de! tratamiento; en el CT de los ocho que aumentan su valor séle uno se sale del valor normal y
e| unico que desciande no alcanza la normatidad, este aumento puede deberse a gue hay un menor
atrapamiento de moléculas en e! endotelio vascular, lo cual se verla apoyado por el hecho que fa arterias renafes se ven modificadas en su forma después del tratamiento con PPT o bien debide a que la
allmentacién de los pacientes se dejo libre estos aumentaron el consumo de lipidos, sin embargo los
hiveles de LT para todos los casos se mantuvieron dentro de (a normalidad lo que viene a eliminar la
posibilidad de un aumento en la ingesta; otra posibilidad es que come se ha descrito que el PPT tiene
efecto en los precursores hormonaies y en las hormonas estas hayan favorecido e! incremento de la
producci6n del colestero!. En la HbA‘c tos seis pacientes que bajan sus valores no alcanzan a tlegar a lo
normal; de os otros tres pacientes que aumentan sus valores dos de ellos se mantienen dentro de lo
normal y ej otro que antes del tratamiento se encontraba por encima de los valores nommaies se aleja
més de ellos; la respuesta de este como de los demas grupos difiere de tos trabajos reportados con
anterioridad (Alcazar 1992b; Marquez-Lara y col, 1895) posiblemente a que en este caso la alimentacién
se dejo libre para tos pacientes y sus hébitos son diversos. En ef andlisis del EGO los nitritos se
presentan en dos pacientes después del tratamiento de los cuales uno presento antes de él. La FG
evaluada con ““L-OIr y ™Te-DTPA reporta que disminuye la funcién en la etapa preprandial y aumenta
en la etapa pospreandial después del tratamiento, lo cual hace pensar que aunque se determino que no
hay una reserva funcional renal, | hay una capasidad de hacer més eficiente las capacidades funcionales
de tas nefronas que intervienen en la FG nomnalmente. Et FPRE se incrementa después del tratamiento
y de iguat forma sus desviaciones tienden a hacerse més pequeflas, esto sefiala una tendencia a la
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estabilizacién del funcionamiento global del rifién. Respecto a jas modificaciones anatémicas en aorta la
forma se mantiene nommales, disminuyendo la tortuosa pasando a elongada, esto nos hace pensar que
el recubrimiento de! endotelio se esta desprendiendo o bien que ya no se acumula mas dando una vista
diferente a la aorta. ; en cuanto al rifién la irtigacién de los que era disminuida y/o irregular se vuelve asimétrica, normalizando ia distribucién; por otra parte los tiempos de irrigacion y eliminacién para ambos
tifiones asi como sus desviaciones tendieron a aumentar, esto podria ser un indicativo de que antes del
tratamiento los tiempos de Inigacién y eliminacién eran cortas no por ja eficiencia de fos glomerulos sino como respuesta a una hiperfiltracién, aunque también es claro que la protongacién en estos tlempos
rebasa lo que se espera de una funcién normal, sin embargo los niveles de fitracién para pacientes de
edades mayor a 54 afios y diabéticos son buenos. .
En ef grupo DM1 los valores de fa quimica sanguinea permanecieron en su mayoria sin
alteraciones y aquellos que se modificaron disminuyendo pero no alcanzaron Ios valores normales fueron
la glucosa, urea y triglicérido; en tos LT tos res aumentaron perm sélo uno se sali6 del margen de
folerancia; en la HbA1c dos disminuyeron y uno subié. En ef examen general de orina jos valores de
proteinas en uno de los pacientes desaparecié después de tratamiento y otro aumento aunque este
aumento se puede considerar como Igual dado que la variacién fue de 0.07 unidades lo cual podria
deberse a la sensibilidad det medio para detectarlo. En el caso de la glucosa en orina dos de fos tres que
presentaron glucosa tendieron a disminuir sin Hegar a desaparecer ei tercer caso se mantuvo sin cambio
pero esto no es favorable ya que presentaba 500 mg/dL Io que nos indica este sujeto sigue teniendo
concentraciones muy altas de g!ucosa dentro de! organismo. El andlisis de Ja FG can los
materiaies™I-IOT ™Tc-OTPA sa contrapene ya que con el primero se registra un aumento en la
funcién y con el segundo se reporta una disminucién, to que si es cierto es que con ambes materiales se
observa una reduccién en la desviacién estandar después del tratamiento, esto seria un indice de una
tendencia a la estabilizacién independientemente que los datos se contrapongan. El FPRE presenta
disminucién tanto en ia quncién en fa etapa preprandia! y posprandial después de tratamiento asi como
sus desviaciones estandar. Ninguno de estos pacientes presento RFR. Los tiempos de imigacién en tos
tifones derecho e izquierdo se vieron disminuidos después del tratamiento con PPT, no asf los tlepos de
eliminacién que por e! contrario se vieron incrementados. Los cambios anatémicos se dieron en la aorta
haciendola menos homogenea con pobre inigacién y de forma tortuosa lo que hace pensar que es mas
factIble el resultado de la FG que nos genera *I-10T En el caso de Ia estructura det rifién se mejora ya
que su disposicién se ve simétrica con una Imigacién imegular pero ya no disminuida es decir se tiende a
una normalidad fo cual se respaida con la FG que reporta ™Tc-DTPA; esto nos lleva a pensar que si
bien la FG en apariencia por la contraposicién no deberia de tener una modificacién , estas variables tan
dispersas y que en apariencia son aieatoda prodrian ser el resultado de un efecto que no es tangible
dado e! estado organismo y que para determinario se requiere de mds control de los parametros en los
que manifiestan los pacientes y un incremento en el numero muestral.
En e! grupo APR aumentan la concentracién de CT y consecuentemente la de LT, més aun
después del tratamiento; tos niveles de HbAic en promedio pareciera que ambos estdn fuera de fo
norma! pero aqui tas pruebas estadisticas no son fiables ya que e! ndmero muestral es de dos lo que
hace que cualquier prueba estadistica no tenga validez , por otro lado el paciente que presenta valores
altos muestra una tendencia a disminuir pero no lo suficiente para entrar en los rangos normates, sin
embargo sus niveles de giucosa en sangre reportan que esta controlada su glucemia ademas de que el
paciente no reporta ser diabético y las pruebas de glucosa que se midieron en repetidas ocaciones (de
forma particular) no han dado indicios de diabetes, aqui la cuestién es que su organismo ha hecho mal
manejo de la glucosa y ha permitido tas agregaciones, lo que reforzaria que en este paciente se tiene
gran formacién de AGEs antes del tratamiento y que la disminucién de ia HbA1c responde unicamente a
ta inhibicién de la formacién de estos productos mediante el PPT. La FG se contrapone en los dos
materiales ‘|40T "Tc-DTPA ya que los registros con ef primero indican un decaimiento de Ia funcién
en la etapa posprandial y adn mas después del tratamiento; sin embargo e! segundo material no sélo
demuestra que en la etapa posprandial hay respuesta al estimulo proteico por parte del rifién sino que la
FG en ambas etapas se incrementa después del tratamiento lo que querria decir que si mejora la funcién
y que hay posibilidad de una RFR, que si bien no hay diferencia porcentual suficlente para justificar la
reserva que aparentemente tiene el rifién con la cual responde a tas cargas proteicas, aunque claro
estas aseveraciones no son validas debido a que ef némero muestra! es muy pequefio. Tocante al
FPRE tos valores en fa etapa preprandial antes y después del! tratamiento si consideramos sus
desviaciones estandar no son diferentes y dado que en la etapa posprandial antes y después del
tratamiento tlenen desviaciones muy grandes haciendo con ello menos relevante cualquier variacién en
e! flujo; ahora bien ta irigacién del nifidn derecho después del tratamiento se mejora aunque la
eliminacién de ese mismo rifién se hace mas lenta, en cambio en el riflo izquierdo tanto en Irigacién
como en eliminacién disminuyen los tiempos, esto es Indice de que el paso por el rifién de la sangre es
més rapido fo que no se pensaria que es resultado del tratamiento con PPT dade que las disposiciones
anatémicas de los sujetos no han camblado después del tratamiento, por Jo cual quiz4 todo esto nos
lleva a pensar que las variaciones son respuesta de una hiperfitracién o de una hidratacién excesiva.
Con el} grupo Control no se presentan muchas variaciones en la mayoria de los parametros
evaluados, de la quimica sanguinea sélo se ven modificados dos parametro que son CT y LT, de este
ultimo se muestra que aumenta més del valor inicial pero esto no es muy significative dado que desde un
Inicio su valor fue mayormente se encontraba fuera de los parametros y dado que se te aplico placebo se
puede creer que e! incremento de la concentraci6n en LT siguié su curso normal de acuerdo a sus
habitos allmenticios; a su vez ef aumento en CT después de! tratamiento justifica el aumento de LT. La
FG evaluada con ')-lOT ™*Tc-DTPA muestran que la funcién tendié a disminuir tanto en etapa
preprandial como en etapa posprandial; ademas de que se manifiesta la ausencia de RFR tanto antes
del tratamiento como después de é!; ahora bien con lo referente al FPRE se incrementa después del
tratamiento tanto para la etapa preprandiat coma posprandial y sus desviaciones estandar disminuyen
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después del tratamiento esto nos podria indicar que el incremento del FPRE es un efecto por procesas comunes del organismo o bien en el caso del paciente en el que incrementaron los niveles de LT las concentraciones provocan un aumento de presién pero que esta ain es controtada pos ei fiitrado del
giomerulo, en el caso del paciente que presenta un incremento en la concentracién de nitritos en orina indicaria que el organismo tiene un alto contenido de este material por tanto sube le FPRE para mejorar la depuracién que si bien el glomeruto soluciona el efecto de la filtracién ios iones nitrato pueden atravesar la barrera esto con el objeto de llevar al arganismo a homeostasis.
Las pruebas de t de Student no pareadas asf como as pareadas son de poca © ninguna validez
estadistica dado que los grupos muestrales Control, APR y DMID son muy pequefios pero se pueden
detectarse tendencias. Considero que ta falta de un gnipo control tratado con PPT y no con placebo hubiera ayudado a reducir la disparidad que hay entre fos elementos de! mismo grupo no asi ta heterogeneidad que hay entre los grupos, dado que esta nos resalta que son muy diferentes las grupos
pese a que en algunos parémetros responden de forma similar, El PPT bajo la glucemia en diabéticos sin
Negar a nomatizanos. En todos los grupos tas modificaciones de la mayoria de los pacientes coinciden
en que cuando el CT aumenta los LT disminuyen, esta podria deberse a la regulacién que ejerce el PPT sobre el metabolismo de los lipides (Alcézar, 1992,b;1993, 1994,1995) aunque en esta ocacién no se
incluyen en la mayoria de fos casos a los trigliceridos. Quiz4 un criteria mas estricto para definir los
Grupos, un némero muestral mayor asf como una dieta a seguir evitaria tanta dispersién en los resultados, aunque es importante el resaltar que atin con tanta heterogeneidad y nimeros muestrales
pequefios hay tendencias a ta normalidad.
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CONCLUSIONES
El tratamiento con PPT disminuyé Ia glucemia en los pacientes de los grupos DM1 y
m2.
El grupo denominado APR incremento la FG tanto en etapa preprandial como en la
posprandial después del tratamiento con PPT.
En el grupo DM2 incremento en la etapa posprandial después de! tratamiento.
El tratamiento con PPT en el grupo DM1 disminuyo los niveles de glucosa, creatinina,
urea, colesterol total y HbA1¢ en sangre y bajo los niveles de proteinas en orina.
Et grupo DM2 disminuyo sus niveles de glucosa, creatinina y HbA1c en sangre y de
glucosa y proteina en orina.
En et grupo APR disminuyo el nivel de HbA1c después del tratamiento con PPT,
No se observan efectos consistentes del PPT en la funcién renal de los pacientes de!
grupo APR.
El tratamiento con PPT en pacientes can DM puede contemplarse como un auxiliar en
la prevencién del deterioro de la funcién renal. El PPT, sin embargo, no parece ser
eficaz en casos donde el deterioro renal es severo.
Aun en ausencia de RFR se puede favorecer ta funcién que desempefian las nefronas
existentes mediante el uso profilactico de! PPT.
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LITERATURA CITADA
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APENDICES
Lista de abreviaturas
AGE
AH
ARP
ATP
b
Cr
cB
cpm
epm.St
CRS
cT
Cu,Zn-SOD
D
Dil
DM
OM1
DM2
DNA
DTx
EGO
F
FG
FPRE
Gs
HbAci
IFG
Keq LDL
LT
MN
>
Agentes de Glicosilacion avanzada
Asa de Henie
Antecedentes Renales Patolégicos
Adenosin Tri-phosphato
Ordenada de origen
Creatinina
Capsula de Bowman
cuentas por minuto
cuentas por minuto del Esténdar
Centellograffa Renal Secuencial
Colesterol Total
Superdéxido dismutasa
Densidad
Dilucién
Diabetes Meilitus
Diabetes Meltitus Insuline Dependiente
Diabetes Mellitus No Insulino Dependiente
Acido Despxiribonucleico
Después de Tratamiento
Examen General deOrina
Factor edad
Filtracién Glomenilar
Flujo Plasmético Renal Efectivo
Glucosa
Hemogtobina glucosilada
Indice de Fittracién Glomerular
Insuficiencia Renal Aguda
Constante de equilibrio
Lipidos de baja densidad
Lipides tTotales
Medicina Nuclear
Nitritos
Numero muestral
Proteinas
62
PPT Pisofostato de Tiamina
PTx Previo al tratamiento
RFR Reserva Funciona! Renal
Sup.corp Superficie Corporal
Tc Tdbuto Colector
TCD TUbulo Contomeado Distal
TCP Tubulo Contomeado Proximal
TRG Triacil gliceridos o Trigliceridos
u Urea
vb Volumen de Distribucién
4 Te-DTPA Acido dietilen-pentacético marcado con Tecnecio noventa y nueve
OT Ortolodatalamato de sodio marcado con yodo ciento veinticinco.
S.01H Ortoicdohipurato sédico marcado con yodo clento treinta y uno
Lista de cuadros:
1-
2-
3
Ae
5.
10.-
411.
12.-
Rendimiento de ATP en la oxidacién total de la glucosa, Strayer (1990).
Caracteristicas de} envejecimiento celular, De Nicola (1985).
Caracteristicas del envejecimiento del tejido conjuntivo, De Nicola (1985).
Caracteristicas de {os paciantes tratados con PPT,
Técnicas por las que fueron evaluados fos parametros de quimica sanguinea y hemoagiobina
glucosilada. ~
Esquema de tratamiento con PPT. En la primera etapa se administro una inyeccién diaria, en fa
segunda etapa se aplico una inyecclén cada tercer dia, en ta tercera etapa dos inyecciones por
semana y en la cyarta etapa una inyeccién por semana.
Limite de referencia de los pardmetros establecidos para andilisis de quimica sanguinea y
hemoglobina gtucosilada.
Limite de referencia en los pardmetros estabiecidos para examen general de orina, acorde con jos
métodos de fotometria de reflexién y microscopia.
Caracteristicas aorticas observadas en las gammagrifias renales, antes y después del tratamiento
con PPT.
Caracteristicas morfolégicas gammagraficas renales en pacientes tratados con PPT.
Resultados gammagraficos del centelieo renal secuencial.
Resultados del tiempo medio de perfusién y eliminacion en tos rifiones (CRS con '"-OlH).
N
5.-
6.-
T=
8.-
9.-
10.-
Lista de figuras
Estructura anatémica de la cépsuta de Bowman y 6n el recuadro se observa el adosamiento que hay
entre los podocitos y el endotetio del glomerulo,. Eckert (1990).
Representacién esquemiética de ios diferentes tipos celulares que se encuentran en los conductos de
la nefrona: tibulo contomeado proximal, asa de Henle, tibulo contomeado distal y tubulo cotector,
Ganong (1992).
Esquematizacién de! intercambio de tones y motéculas entre las cétulas del epitelio del tubule
colector y los compartimientos adyacentes. Eckert (1990).
Esquema del atrapamiento covalente de proteinas plasméticas por los AGE formados sobre ia
colégena de ta pared vascular. Cerami (1987).
Esquema general de la formacién de productos terminates de glucosilacién avanzada. Desmon
(1995). :
Acido dietilen-triamin-pentacético (Diethytenetriaminepentaacetic acid), Saha (1992).
Ortolodohipurato sédico '*'1 ('*'i -O1H), instructivo de uso de Hippuran "1, Mallinckodt Medcal (1998). Estructura quimica dei Pirofosfato de Tiamina. Benitez (1996).
Gammagréfia donde se observa la fase arterial normal de perfusion.
Gammagrafia que muestre forma, tamafto y posicién norma! de ambos rifiones.
11a.- Curva dindmica normal con ™*T¢-OTPA: RI= Rifion Izquierdo, RD=Rifion Derecho.
11b.- Curva dinémica patol6gica con *"Tc-DTPA; RI, RD.
12a.- Curva normal de transito con *"Tc-DTPA; RI, RD.
12b. Curva patolégica de transite con TC DIPA; RI, RD.
13a.- Curva normal de transite con 1 -O1H; RI, RD.
13b,. Curva patolégica de transite con '*"| -O1H: RI, RD.
t
Lista de Graficas.
Gr&fica 1. Promedio de ta concentracién de giucosa en sangre en los grupos Control, APR, DMID y
DMNID con su desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
Grafica 2. Concentracién de Creatinina en sangre en fos grupos Control, APR, DMID y DMNID con su
desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 3. Concentracién de Urea en sangre en los grupos Control, APR, DMID y DMNID con su
desviacién estandar, antes y después de! tratamiento con PPT,
Grafica 4. Concentracién de Triglicéridos en sangre en los grupos Control, APR, DMID y DMNID con
su desviacién estandar, antes y después det tratamiento con PPT.
Grafica 5. Concentracién de Colesterol Total en sangre en ios grupos Control, APR, OMID y DMNID
con su desviacién est4ndar, antes y después del tratamiento con PPT.
Grafica 6. Concentraci6n de Lipidos Totales en sangre en los grupos Control, APR, DMID y OMNID
con su desviacién est4ndar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 7. Concentracién de Hemoglobina gtucosilada en sangre en los grupos Control, APR, DMID y
DMNID con su desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 8. Concentracién de Glucosa en Orina en tos grupos Control, APR, DMID y DMNID con su
desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 9 Concantracién de Proteinas en Orina en los grupos Control, APR, DMID y DMNID con su
desviacién estandar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 10. Filtracién glomerular valorada con '|-OIT en los grupos Control, APR, DMID y DMNID
con su desviacion estandar, antes y después del tratamiento con PPT. .
Gréfica 11. Fittracién glomerular valorada con ™T¢-DTPA en los grupos Controt, APR, DMID y
DMNID con su desviacién estaéndar, antes y después del tratamiento con PPT.
Gréfica 12, Flujo plasmarico Renal Efectivo valorada con ‘‘I-OlH en los grupos Controt, APR, DMID
y DMNID.
Grdfica 13: Tiempo medio de perfusién marcada con '41-O1H
Gréfica 14, tiempo medio de eliminacién marcado con "*-O1H.
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