TERAPIAS AVANZADAS: CÉLULAS CAR T
Dr. Ignacio Español Morales
Unidad de terapia celular y trasplante hematopoyético. Servicio de Hematología
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.
14/Reunión científica de la AEETS. Murcia 21 de noviembre de 2019
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
MODELO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIASMODELO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
Reglamento CE 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007
1. MEDICAMENTOS
DE TERAPIA GÉNICA
1. MEDICAMENTOS
DE TERAPIA GÉNICA
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR
SOMÁTICA
2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR
SOMÁTICA
3. PRODUCTOS DE INGENIERIA TISULAR
3. PRODUCTOS DE INGENIERIA TISULAR
4. MEDICAMENTOS COMBINADOS DE TERAPIA
AVANZADA
4. MEDICAMENTOS COMBINADOS DE TERAPIA
AVANZADA
MEDICAMENTOS DE TERAPIAS AVANZADAS
MEDICAMENTOS DE TERAPIAS AVANZADAS
TERAPIAS AVANZADASTERAPIAS AVANZADAS
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
1. Regula los requisitos y garantías que deben cumplir los medicamentos deterapia avanzada de fabricación no industrial para obtener la autorización deuso por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
2. Regula su trazabilidad y biovigilancia, tras su aprobación.
El “Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en el Sistema Nacional de Salud(S.N.S.): medicamentos C.A.R.” se enmarcará en el “Plan Estratégico de MedicinaPrecisión del SNS”
Real Decreto 477/2014, de 13 de junio
TERAPIAS AVANZADASTERAPIAS AVANZADAS
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
CELULAS CAR-TCELULAS CAR-T
Calificado por la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO) como el avance más importante alcanzado en investigación en 2017
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
CELULAS CAR-TCELULAS CAR-T
Qué son las células CAR T?Qué son las células CAR T?1) Biológicamente:
Linfocitos T autólogos oalogénicos que expresanun receptor antigénicoquimérico (CAR) dirigidoa un antígeno tumoral.
2) Físicamente:
Una suspensión celular criopreservada en unabolsa de plástico.
3) Regulatoriamente:
Una “terapia celular somática”, que es un subtipode “medicamento de terapia avanzada”.
DEFINICIÓNDEFINICIÓN
CELULAS CAR-TCELULAS CAR-T
Maus MV et al. Blood 2014; 123: 2625-35
DEFINICIÓNDEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOS
TRATAMIENTOS ANTITUMORALESTRATAMIENTOS ANTITUMORALES
Radiotherapy
DEFINICIÓNDEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOS
TRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOSTRATAMIENTOS INMUNOLÓGICOS
Wei G, et al. J Hematol Oncol. 2017; 10: 150
DEFINICIÓNDEFINICIÓN RESULTADOSPREPARACIÓN
MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓN
CH June and M Sadelain, N Engl J Med 2018;379:64-73
DEFINICIÓNDEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOS
EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN
DEFINICIÓNDEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOS
EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN
C.H.June, et al. Science 2018; 359:1361-5.
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
PROCESO COMPLETOPROCESO COMPLETO
1. AFÉRESIS1. AFÉRESIS
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
Para tisagenlecleucel se precisan:>300 linfocitos/mm3
> 150 linfocitos CD3/mm3
Para axicabtagen ciloleucel:>100 linfocitos/mm3
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOSELECCIÓN LINFOCITARIASELECCIÓN LINFOCITARIA
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOACTIVACIÓN LINFOCITARIAACTIVACIÓN LINFOCITARIA
CD3/CD28
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOTRANSDUCCIÓN VIRALTRANSDUCCIÓN VIRAL
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOINCUBACIÓN. EXPANSIÓNINCUBACIÓN. EXPANSIÓN
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOSEGUIMIENTO DIARIO DEL CULTIVOSEGUIMIENTO DIARIO DEL CULTIVO
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
2. PROCESAMIENTO EX-VIVOCRIOPRESERVACION
DEL PRODUCTO FINALCRIOPRESERVACION
DEL PRODUCTO FINAL
Dosis final (0,5-10x106 céls CART19+/Kg)
Mínimo 2 alícuotas
200x106 células CART1 para controles
Nada
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida +
Fludarabina
Bendamustina,
lenalidomida…
Días -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
3. ACONDICIONAMIENTO3. ACONDICIONAMIENTO
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
3. ACONDICIONAMIENTO3. ACONDICIONAMIENTO
QT linfodeplectiva
1. linfocitos T reguladores y elementos
competitivos
2. presentación antigénica por daño tumoral.
Expansión
3. Mejora de CAR-Ts
Persistencia in vivo
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T 4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T
Ingresado
Células congeladas en hielo
seco
Descongelación bolsa
DEFINICIÓN PREPARACIÓNPREPARACIÓN RESULTADOS
4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T 4. INFUSIÓN DE LAS CÉLULAS CAR-T
Ritmo de infusión 10-
20 ml/min.
Duración 1’
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
1. L.L.A. 1. L.L.A.
El primer CAR-T que se llevó a cabo en Estados Unidos fue el CAR-T anti-D19 paraleucemia linfoblástica aguda de tipo B infantil, el que se administró a Emily Whiteheaden 2012.
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
1. L.L.A. 1. L.L.A.
475.000 $
Multicéntrico (CAR
antiCD19)
63 pacientes (adultos y
niños)
LAL refractaria o LAL 2ª o
posterior recaída
83% Remisiones
completas a 3 meses
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
30/8/2017
1. L.L.A. 1. L.L.A.
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
1. L.L.A. 1. L.L.A.
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
1. L.L.A. 1. L.L.A.
CAR anti-CD19
> 100 pacientes
(adultos)
LDCG-B (primario o
postfolicular) con dos
tratamientos previos
51% remisiones
completas
373.000 $
2. LINFOMAS 2. LINFOMAS
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
18/10/2017
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. LINFOMAS 2. LINFOMAS
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. LINFOMAS 2. LINFOMAS
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. LINFOMAS 2. LINFOMAS
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. LINFOMAS 2. LINFOMAS
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
3. MIELOMA MÚLTIPLE3. MIELOMA MÚLTIPLE
MAYO 2019
N:33 ; RG 86%; RC 45%
- Chen KH et al. Leukemia 2018: 402-12.
- Ali SA et al. Blood 2016;128:1688-700.
1. TOXICIDAD QT1. TOXICIDAD QT
1. Nauseas, vómitos,..
2. Pancitopenia
(posibilidad de
neutropenia febril)
3.
Inmunosupresión
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
Modificado de Sun S, et al. J Immunol Res 2018:2386187
Immunogenicity
Off-target toxicity
2.
3.
4.
5.
6.2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T
Infusional
toxicity
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
1.
C.H.June, et al. Science 2018; 359:1361-5.
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T
DEFINICIÓN PREPARACIÓN RESULTADOSRESULTADOS
2. TOXICIDAD CAR T2. TOXICIDAD CAR T
ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES
Hartmann J, et al. EMBO Mol Med 2017; 9: 1183-97
15/11/19. Clinicaltrials.gov
ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES ENSAYOS CLÍNICOS MUNDIALES
ENSAYOS CLÍNICOS EUROPEOS ENSAYOS CLÍNICOS EUROPEOS
15/11/19. Clinicaltrials.gov
26/4/2019
ENSAYOS CLÍNICOS NACIONALES ENSAYOS CLÍNICOS NACIONALES
16/6/19
- 1 académico:LLA/LNH/LLC. H.Clinic + H. Sant Joan de Deu. Barcelona.
- 6 industriales:
- Janssen. MM. Clinic + Salamanca +CUN
- Celgene. MM. Badalona + CUNMM. CUNLNH. Vall d’Hebron
- Gilead. LNH tipo LDCGB. Clinic + ICO Bellvitge + La Paz + CUN + Salamanca
- Novartis. L. folicular: 12 oct + V. Rocío
Total pacientes tratados: 96
H. Clinic, BCN: 1) Finalizado fase I, multicéntrico, para LLA. Pendiente de aprobación extraordinaria de la 1ª CAR T pública, ARI 0001. Programa de uso compasivo.
2) Fase I, ARI 0002, multicéntrico, para MM
H. Sant Pau, BCN: Fase I CAR T 30, seleccionado en convocatoria nacional. LH
H. La Paz, Madrid: Fase I para LLA, LMA y sarcomas
Granada: un CAR T universal
Fundación Carreras, BCN: LMA
H. Virgen del Rocío, Sevilla: MM
CUN, Pamplona: MM
INVESTIGACIÓN NACIONAL INVESTIGACIÓN NACIONAL
4/11/19:
Más de 140 compañías entodo el mundo con, almenos, una línea centradaen desarrollo de terapiasCAR-T.
L.L.A.
LDCG-B
- LLA (CAR T antiCD19). RC 90% (único centro), RC 70-80% (multicéntrico)
- LNH (CAR T antiCD19). RC 50-70%
Son medicamentos de terapia avanzada
Respuestas independientes de la edad. Poca carga tumoral parece mejorar las respuestas y duración de los CAR T.
- MM (CAR T antiBCMA)(RG90% RC 50%). En fase de estudio en LAM, LH,…
IDEAS FINALES IDEAS FINALES
Efectos secundarios especiales, que precisan equipos multidisciplinares entrenados y en ocasiones traslado a UCI.
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