Josep Torrent-FarnellUniversitat Autònoma de Barcelona
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Comité de Medicamentos Huérfanos, EMA, Londres
Sevilla, marzo 2011Sevilla, marzo 2011
ENFERMEDADES RARASMEDICAMENTOS HUÉRFANOS
MMááster en diagnster en diagnóóstico y terapia de las enfermedades rarasstico y terapia de las enfermedades rarasUniversidad Internacional de AndalucUniversidad Internacional de Andalucíía a –– Pablo de OlavidePablo de Olavide
CONTENIDOS
1a) Enfermedades Raras: visión de conjunto1b) EURORDIS Care: Survey on Patient’s Needs and
Expectations concerning access to Health Services2a) Medicamentos Huérfanos: legislación europea2b) COMP / EMA3) Estadísticas y resultados EMA desde Abril 20004a) El papel de las organizaciones de pacientes4b) Acceso a medicamentos huérfanos y dificultades en
investigación clínica5) Conclusiones
Enfermedades rarasVisión de conjunto
EURORDIS CareSurvey on Patient’s Needs and
Expectations concerning access to Health Services
Enfermedades raras (I)
• Según la OMS existen más de 6000 condiciones clínicas de baja prevalencia (ER)
• Más de 4000 condiciones raras (80%) son de origen genético y afectan prioritariamente a la población pediátrica
• Pacientes afectados: 5% población general*
– USA: 20 millones– UE: 30 millones– Francia: 5 millones– España: 3.5 millones
* Datos estimativos
Enfermedades raras (II)
• Entidades clínicas muy heterogéneas con afectación de todos los órganos y sistemas del organismo
• Todas son enfermedades graves, amenazantes de la vida, crónicamente debilitantes e invalidantes y causan mucho sufrimiento para los pacientes y su entorno familiar
• Requieren de abordajes multidisciplinarios tanto sanitarios, sociosanitarios, sociales y educativos
• Impacto creciente en Salud Pública y en la demanda de recursos sanitarios
Enfermedades raras (III)• Impacto creciente en Salud Pública y en la demanda de
recursos sanitarios
• Déficits graves: motores (44%); dolores crónicos (22%); trastornos estéticos y funcionales severos (37%); déficit intelectual (7%)
• Incapacidades incompatibles con una vida normal:• encamamiento permanente (1%)• ausencia de autonomía (6%)• actividades reducidas (23%)• actividades restringidas (30%)• calidad de vida aceptable (36%)• ninguna incapacidad (4%)
ORPHANET 2006
Condiciones Huérfanas vs “Enfermedades Olvidadas” / Neglected Diseases
• Las enfermedades olvidadas son condiciones médicas (graves, amenazantes de la vida y crónicamente debilitantes) que presentan una alta prevalencia regiones o países en vías de desarrollo (países del tercer mundo), pero éstas aparecen con una prevalencia baja en las regiones o países desarrollados.
• Algunos ejemplos son: Tuberculosis, Malaria, HIV/SIDA, Enfermedad de Chagas, Leismaniasis, Úlcera de Buruli, Enfermedad del Sueño, entre otras.
Problemas más frecuentes en el tratamiento de las enfermedades raras (I)
1) Falta de datos apropiados de epidemiología clínica y de la evolución de estas enfermedades.
2) Falta de centros de referencia especializados e investigadores en el SNS.
3) Demoras en el diagnóstico (genético).
Problemas más frecuentes en el tratamiento de las enfermedades raras
(II)4) Faltan tratamientos autorizados y formulaciones
adecuadas.
5) Falta de una gestión integral sanitaria, social y sociosanitaria y una simplificación de los circuitos asistenciales.
6) Dispersión geográfica y dificultad en la investigación clínica.
Retos para las enfermedades raras
• Invisibilidad y falta de concienciación social.
• Desconocimiento de muchas enfermedades raras.
• Papel proactivo y creciente de las organizaciones de pacientes.
• Compromiso de las Administraciones: potenciar la investigación y la formación, favorecer el acceso equitativo a las intervenciones de salud, incrementar el apoyo a las familias (“cuidar a los cuidadores”): rehabilitación, educación especial, entre otros.
Ejemplos de enfermedades raras más conocidas*
• Hodgking and non-Hodgking Lymphomas
• All types of Leukemias
• More than 400 solid cancers conditions
• Multiple Mieloma
• Sarcoidosis
• Graft-versus-Host Diseases
• Duchene Muscular Distrophy
• Friedreich Ataxia
• Leber Hereditary Optic Neurophaty (LHON)
• Laron Syndrome* NORD, EURORDIS, ORPHANET, databases
• ELA
• Pompe Disease
• Nieman-Pick-Disease
• Gaucher Disease
• Fabry Disease
• Polyarteritis Nodosa
• Mucopolysaccharidosis
• Thalasemias
• Ewing Sarcoma
• Churg-Strauss Syndrome
Ejemplos de enfermedades “ultra-raras”> 1000 casos*
• Cohen Syndrome
• Larsen Syndrome
• Seckel Syndrome
• Gunther Disease
• Kimura Disease
• Ondine Syndrome
• Möbius Syndrome
• Coffin-Siris Syndrome
• CHILD Syndrome
• Li-Fraumeni Syndrome
* NORD, EURORDIS, ORPHANET, databases
EPIDERMOLISIS BULLOSA
ENFERMEDAD DE MORQUIO MPS IV
PORFIRIA
CUSHING
www.ercusyn.eu
• Gaucher
• Angelman
• Prader Willi
MARATEAUX-LAMY MPS VI
EJEMPLO DE COMPROMISO SOCIAL
Patients’ Needs and Expectationsconcerning
Access to Health Services.
Yann Le CamEURORDIS’ Chief Executive Officer
RAPSODY’ Project Leader
Lisbon, 28 November 2007
www.eurordis.org
The EurordisCare 3 survey: Preliminary results
Objectivo
Describir y comparar las experiencias de los pacientes y las expectativas sobre el acceso a los servicios de salud para una variedad de enfermedades raras de significativa relevancia en toda Europa
EnfoqueEl enfoque es único porque se basa en una metodología científica para recoger datos de pacientes y familias a través de la red de grupos de pacientes
EurordisCare 3: Facts & Figures
• One questionnaire
• Adapted
– to 16 rare diseases
– to 23 countries
• Translated into 15 languages
• 20 022 copies sent to 131 committed patients’ organisations
• 5 963 received at Eurordis (30% response rate)
• 1 020 000 data recorded
•Marfan syndrome•Fragile X syndrome•Williams syndrome•Ehlers-Danlos syndrome•Cystic fibrosis•Prader-Willi syndrome•Epidermolysis bullosa•Tuberous sclerosis•Myasthenia•Osteogenesis imperfecta•Huntington disease•Ataxias•Aniridia•Pulmonary arterial hypertension
•Chromosome 11qdisorders•Alternating hemiplegia
1a Selección
Pacientes de enfermedades
raras necesitan servicios
de salud complejos de
enfermedades complejas
Las Enfermedades Raras requieren cuidados complejos
0
2
4
6
8
10
12
Ehlers
Danlos
Prader
WMarf
anCys
tic fib
PAHT
Tubero
us scl.
William
s
Alt Hem
iplegia
q 11 ch
rom.
Ataxia
Osteog
enes
isMya
sthen
ia
Epiderm
olysis
Huntin
gton
Aniridia
X Fra
Care25%
Tests33%
Consultations42%
En promedio, los pacientes necesitan 9 tipos diferentes de atención o servicios médicos en un período de 2 años
2a Selección
El rechazo de los
profesionales de la salud es
un tema importante para
los pacientes de
enfermedades raras.
El rechazo es uno de los mayores problemas
Basado en su experiencia, el 18% de pacientes de enfermedades raras destacan haberse sentido rechazados por los profesionales de la salud a causa de su enfermedad
69%
13%
9%
9%
complexity of the disease
communication difficulties
disease-related behaviour
physical aspect
La principal razón para el rechazo a los pacientes es la complejidad de su enfermedad (69%) ... en lugar de razones
relacionadas con ellos (31%)
3a Selección
Los pacientes de
enfermedades raras
necesitan de asistencia
social, tanto como la
atención médica
Necesidad de Asistencia Social
29% de los pacientes han necesitado de un trabajador social durante los últimos 12 meses
Yes29%
No71%
Expectativas
Pacientes de enfermedades raras están de acuerdo en que los centros especializados son
esenciales para hacer frente a sus necesidades:
4 expectativas específicas derivadas de anteriores
selecciones pone de relieve
Comunicación entre profesionales
71%
1% 3%1%
24% essentialusefulof little useof no useno opinion
Los pacientes que remarcan que esta interacción es esencial- Eran más frecuentemente rechazados por profesionales de la salud. - Necesidad de mayor frecuencia en los servicios de control del dolor
95% de los pacientes remarcan que la interacción y la coordinación de la información médica entre todos los
profesionales que cuidan de él en el centro especializado es útil o esencial
Formación de profesionales locales
54%
1% 4%3%
38%
essentialusefulof little useof no useno opinion
Los pacientes que dijeron que la formación de los profesionales locales es esencial
- Eran más frecuentemente rechazados por los profesionales de la salud,- Se necesita mayor frecuencia de asistencia social,- Se necesita mayor frecuencia los servicios de control del dolor
92% de los pacientes destacan que la capacitación de profesionales locales para responder a las necesidades específicas de
los pacientes es esencial o útil
Material de información especializada
51%
1% 4%4%
40%
essentialusefulof little useof no useno opinion
Los pacientes que dicen que la formación de los profesionales locales es esencial
- Eran más frecuentemente rechazados por los profesionales de la salud,-Necesitaban más frecuentemente asistencia social,-Necesitaban más frecuentemente los servicios de control del dolor,
91% de los pacientes dicen que la misión de un centro especializado es crear materiales para los maestros, los empleados, los servicios sociales, compañías de seguros y para el público en general a fin de informarles acerca de las necesidades de los pacientes y mejorar su integración social
El paradigma de la rareza
Enfermedades raras o minoritarias
(prevalencia <5/10.000)
Enfermedades comunes o convencionales
(prevalencia >5/10.000)
Voz pacientes Motor cambio / imprescindible Complementaria
Invisibilidad social Alta y frecuente Menos frecuente
Nº Condiciones Hasta 7000 ~ 30.000
Desconocimiento Alto / Muy alto Variable
Gravedad / Cronicidad Siempre Variable
Complejidad / Incerteza Siempre alta Variable
Guías / Protocolos Ausentes o limitados Frecuentes
Disponibilidad tratamientos
Ninguno o limitado (56) > 10.000
Tamaño mercado Pequeño (24.000 pacientes / ES) (250.000 / UE)
Grande
Prioridad en Salud Pública
Estrategia Nacional 2009 Alta
Interés en investigación Alto Alto
Interés sector industrial Bajo retorno económico Alto retorno
Ensayo clínico Difícil ↓ nª pacientes Fácil ↑ nº pacientes
Uso compasivo Necesario ↑↑↑ Variable ↑↑↑
Medicamentos Huérfanos:Legislación Europea
COMP / EMA
¿Quién quiere ser un huérfano?
¿Que es un medicamento huérfano?
Un medicamento destinado a tratar cualquier enfermedad rara o minoritaria que afecte a menos de 5 casos por 10.000 habitantes.
Incluyen vacunas, tratamientos curativos y preventivos, agentes diagnósticos que puedan beneficiar a unos 250.000 pacientes/UE.
No incluyen medidas dietéticas ni productos sanitarios.
Un fármaco con retorno económico insuficiente para compensar los gastos I+D.
REGULATION (EC) No 141/2000
Medicamentos Huérfanos
• Condición huérfana• Toda desviación de la estructura y función normal del cuerpo
manifestada como un conjunto de síntomas, típicamente una enfermedad o síndrome.
• Incentivos de ayuda
• Uso investigacional
• Indicación terapéutica• Es el resultado de la valoración de datos de calidad, seguridad
y eficacia presentados en el dosier de registros.
• Generalmente más restrictiva que la condición huérfana.
• Derechos de exclusividad de mercado
• Uso terapéutico
¿Qué entendemos por condición huérfana?
Debe ser una condición genuina y válida basada en criterios científicos y médicos, y definida en sistemas internacionales de clasificación.
Un subgrupo de una enfermedad convencional prevalente puede considerarse como una condición válida si los pacientes de este subgrupo presentan características distintas y reconocibles con una relación plausible entre la condición y el producto que se espera sea eficaz y seguro en dicho subgrupo
No pueden “inventarse” ni crear subgrupos en base a criterios artificiales o de conveniencia
Pacientes afectados por enfermedadas raras requieren esfuerzos conjuntos a nivel
internacional y global
Regiones con legislación de huérfanos
Legislación internacional sobre Medicamentos Huérfanos
RegiónPoblación
total (millones)
Exclusividad(años) Prevalencia
USA (1983) 292 7 < 200,0006.8 /10,000
Japón (1993) 128 10 <50,0004 / 10,000
Australia (1998) 20 none <2,0001.1 / 10,000
UE (2000)UE (2000) 484484 1010 242,000242,000< 5 /10,000< 5 /10,000
Legislación internacional sobre Medicamentos Huérfanos
493 M Habitantes
27 Países
23 Lenguas oficiales
44 Autoridades nacionales de medicamentos
EMA, Londres
Comisión Europea, Bruselas
AEMPS / DGFyPSMinisterio Sanidady Política Social
Las ER precisan de políticas nacionales y comunitarias
COMPComité de Medicamentos Huérfanos
33 Miembros27 EM; 3 Pacientes; 3 EMA
27 Miembrosdesignados
por lasagencias
nacionales
Pacientes
EMA
600 ExpertosGrupos de trabajo
Abril 2000
Papel del Comité
Evaluar las solicitudes de designación y el seguimiento de huérfanos
Asesorar en el desarrollo de políticas y actuaciones comunitarias en este ámbito
Cooperar en las relaciones internacionales y con las partes interesadas (FDA, WHO, EURORDIS, NORD)
Preparar guías y recomendaciones
Evaluación independiente (valor añadido terapéutico)
Coordinadas con el CHMP y los otros comités científicos de la EMA
Con los países miembros de la Unión Europea
Con la Comisión Europea
Criterios para la designación
• Diferencias con la autorización de la comercialización
• Crea “posibilidades” y no “probabilidades”
• Opción epidemiológica o económica:
- Prevalencia de 5/10.000 en la UE (Regla de 1 entre 2000)
- retorno de los costes de I+D
• Plausibilidad médica y biológica
• Falta de tratamientos satisfactorios
• Concepto de “Beneficio significativo”
• Son enfermedades graves que amenazan la vida o son crónicamente debilitantes
Requerimientos comparativos para designación
USA UE
Prevalencia
Naturaleza de la enfermedad
6.8 / 10,000
Rara
5 / 10,000
Amenazante,debilitante
Base científica SÍ SÍ
Criterio económico SÍ SÍ
Beneficio significativo (valor terapéutico añadido)
Plausibilidad médica / subgrupos
Tiempo de solicitud
Producto sanitario
NO
SÍ
Antes AC
Uso humanitario
SÍ
SÍ
Antes AC
NO
AC= Autorización Comercialización
Cuadro comparativo de incentivos
USA UE
Exclusividad mercado (años)
7 10
Exención de tasas SÍ SÍ
Ayuda protocolos/Asesoría científica
SÍ SÍ
Financiación directa de la agencia reguladora
SÍ (Estudios clínicos) NO
Otras financiaciones públicas
SÍ (NIH) SÍ (DG Research, Nacional)
Reducciones fiscales SÍ (50% del coste clínico)
Depende EM
Candidatos a medicamentos huérfanos
1. Nuevas moléculas o entidades biológicas– Innovación radical (‘unmet’ medical needs)
• “First-in class”: blockbusters
– Innovación incremental • “Better-me-too”/ followers / back-ups
– Cubiertos por patente de producto
2. Substancias químicas o medicamentos conocidos– Nuevas formulaciones
– Nuevas indicaciones / poblaciones
– Sin derechos de propiedad intelectual / patentes
EMACOMP
EU Panel
Experts
rare
diseases
CHMP
Marketing Authorisation
‘Entry Level’ ‘Outcome’
Review
Applications
Designation
Advice on designation Protocol Assistance Scientific Advice
Review
Applications
Paediatric CAT
SAWP
51
Orphan Medicinal Products in the EU
• Period of ten years exclusivity from the date of marketing
• Conditionsorphan designationAND marketing authorisation throughout EUauthorisation throughout EU
• Scope of exclusivity no market authorisation for similar medicinal products similar medicinal products in the same indication(s)same indication(s)
52
From: REGULATION (EC) No 141/2000Article 8, Market exclusivity
Where a marketing authorisation in respect of an orphan
medicinal product is granted pursuant to Regulation (EEC) No
230993.. <cut>.. The Community and the Member States
shall not, for a period of 10 years, accept another applicationaccept another application
for a marketing authorisation, or grant a marketing grant a marketing
authorisationauthorisation or accept an application to extend an existing extend an existing
marketing authorisationmarketing authorisation, for the same therapeutic
indication, in respect of a similar medicinal product.
53
Significant benefit
• Normally in terms of improved efficacy and/or safety and/or contribution to patient care
• Exceptionally, potential availability can be taken into account,e.g. A product authorised in all Member States as opposed to a product authorised only in one or very few Member States
54
Defining a condition (I)Exceptionally subsets as valid conditions:Exceptionally subsets as valid conditions:
A subset of a (frequent) disease could be considered a valid condition if patients in that subset present distinct evaluable characteristic(s) with a plausible link to the condition and if
– such characteristics are essential for the medicinal product to carry out its action
– the absence of these characteristics will render the product ineffective in the rest of the population
55
Defining a condition (II)
Generally invalid subset:
• Different degrees of severity or stages or localization of a disease
• A subset of patients within a condition in whom the product is expected to show a favorable benefit/risk
56
The “salami-slicing” and “evergreening” approaches are aimed to:
• Fragment the population into “artificial” subsets within a disease/condition
• To meet the prevalence criteria by creating a “non-true” population subgroup
• To benefit from market-exclusivity rights
• To attempt to lowering usual requirements for the submission of an application for M.A.
• To gain additional exclusivity rights by adding subsequent new-non-well justified target populations (“the evergreening tactic”)
57
Subsetting a medical condition:“salami‐slicing strategy”
Total >5/10.000 “Subset” <5/10.000
Prevalence criteria
No Yes
58
Medically Plausible Subsets (I)
• The true disease process.
• The seriousness of the condition
• The inherent characteristics of the drug
• The mechanism of action of the drug
• Unique characteristics of the patient population
59
Medically Plausible Subsets (II)
• Is the subset a “real” sub‐population?
• Eg., not a stage of the general disease category?
• Why should the drug be limited to this subset?
• Are there characteristics of the larger patient population which
exclude them from this treatment?
• Will the drug be useful in the larger population?
• Is the selection criteria in clinical trials acceptable ?
Questions to address:
60
ORPHAN DESIGNATION ‐ How to Apply
• Sponsors to notify EMA of intent to submit at least 2 months
prior to filing
• Sponsors are encouraged to request a pre‐submission meeting
with EMA prior to filing
• Co‐ordinators (1 COMP, 1 EMA) and expert(s) will be
appointed
• Applications to be prepared in accordance with Guideline on
Format and Content of Applications for Designation
61
Orphan Medicinal Products in the EU
The procedureThe procedure
A sponsor submits the application to the EMA *
the EMA validates the application (day 1)
the EMA prepares a summary report
the EMA COMP adopts an Opinion (by day 90)
the EU Commission adopts a Decision (30 days)
*Pre‐submission meetings with EMA highly encouraged
62
Protocol assistance
•3 Representatives of the COMP are members of the Scientific Advice Review Group since January 2002.
•They are responsible for the evaluation of Questions related to significant benefit. In these cases the significant benefit responses are discussed and adopted by the COMP and the scientific advice letter is co-signed by the two Chairpersons
63
Dealing with the three possible scenarios for orphan designation
• Non authorised products are available in the EU• Evidence-based rationale needed
• Existing treatments are available in the EU
• “Assumption of significant benefit” or “Existing methods are not satisfactory”
• When a designated products holds a community authorisation
• A “similar” should demonstrate “clinical superiority” to the existing one
64
Proposed Orphan condition
Prevalence justification < 5/10.000No Yes
Satisfactory methods
Yes No
Negative opinion
Overall
Rationale
Designation
Assumption on Significant benefit
No Yes
No Yes
Medical Plausibility
YesNo
Redefine
COMP/EMAEstadísticas
Update January 2011 ©European Medicines Agency
Status of Orphan Applications Status of Orphan Applications
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Total
No. of applications submitted 72 83 80 87 108 118 104 126 119 164 174 1235
Positive COMP Opinions 26 64 43 54 75 88 81 97 86 113 123 850
Commission Decisions
14 64 49 55 72 88 80 98 73 106 130 829
Final Negative COMP Opinions
0 1 3 1 4 0 2 1 1 2(one
awaiting appeal)
2 17
Withdrawals 6 27 30 41 22 30 20 19 31 23 48 297
Status of Orphan Applications
Distribution of Opinions
10% 48% 42%Medicamentos Huérfanos designados distribuidos por tipo de población (total: 803)
Medicamentos Huérfanos designados en la UE (II)Abril 2000 – Agosto 2010
COMP/EMA
Adult/Paediatric Use (designated)
Prevalence Designated ConditionsPrevalence Designated Conditions
H 63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD *ONCOLOGY
Acute lymphoblastic leukaemia (ALL)Evoltra, Glivec, Sprycel, Atriance
Acute myeloid leukaemiaTrisenox, Ceplene, Vidaza
Adrenal cortical carcinomaLysodren
Chronic eosinophilic leukaemia (CEL) and the hypereosinophilic syndrome (HES)
Glivec
Chronic lymphocytic leukaemia (CLL)Arzerra
* 2 withdrawn from the register of orphan drugs* 2 withdrawn from the register of orphan drugs
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ONCOLOGY cont’d
Chronic myeloid leukaemia (CML)Glivec, Sprycel, Tasigna
Dermafibrosarcoma protuberans (DFSP)Glivec
Dysplasia in Barrett's EsophagusPhotobarr
Familial Adenomatous PolyposisOnsenal
Gastrointestinal stromal tumours (GIST)Glivec, Sutent withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Fieldd
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ONCOLOGY cont’d
GliomaGliolan
Hairy cell leukaemiaLitak
Hepatocellular carcinomaNexavar
Mantle cell LymphomaTorisel
OsteosarcomaMepact
Status of Orphan Marketing Authorisation Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic FieldApplications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ONCOLOGY cont’d
Ovarian cancerYondelis
Renal cell carcinomaNexavar, Sutent withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs, Torisel, Afinitor
Soft tissue sarcoma (STS)Yondelis
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ENDOCRINO/METABOLISM
AcromegalySomavert
Fabry diseaseFabrazyme, Replagal
Gaucher diseaseZavesca
Glycogen Storage DiseaseMyozyme
Growth factor-1 deficiencyIncrelex
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ENDOCRINO/METABOLISM cont’d
HomocystinuriaCystadane
HyperphenylalaninemiaKuvan
MucopolysaccharidosisAldurazyme, Elaprase, Naglazyme
N-acetylglutamate synthetase deficiencyCarbaglu
Niemann-Pick type C disease
Zavesca
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field - cont’d
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
ENDOCRINO/METABOLISM cont’d
TyrosinaemiaOrfadin
Wilson's diseaseWilzin
Gaucher diseaseVPRIV
HAEMATOLOGY
Essential thrombocythaemiaXagrid
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD âHAEMATOLOGY cont’d
Idiopathic thrombocytopenic purpuraRevolade
Iron overload Exjade
Multiple myeloma (MM)Revlimid, Thalidomide Pharmion 50 mg Hard Capsules
Myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD)Glivec, Vidaza
Sickle cell syndromeSiklos
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
cont’d
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Fieldd
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD âHAEMATOLOGY cont’d
Stem cell transplantationMozobil
ThrombocytopeniaNplate
Haematopoietic cell transplantationBusilvex, Tepadina
Haemoglobinuria Soliris
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY
Patent ductus arteriosusPedea
Pulmonary arterial hypertension (PAH)Tracleer, Ventavis, Revatio, Thelin
Pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolicpulmonary hypertension
Volibris
Apnoea Nymusa
Cystic fibrosisCayston
Status of Orphan Marketing Authorisation Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic FieldApplications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
NERVOUS SYSTEM
EpilepsyDiacomit, Inovelon
NarcolepsyXyrem withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs
PainPrialt
Lambert-Eaton myasthenic syndromeFirdapse
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
cont’d
H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD
OTHER
Systemic sclerosis (scleroderma)Tracleer
Anthracycline extravasationsSavene
Angioedema Firazyr
Cryopirin-associated periodic syndromesArcalyst, Ilaris
Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field
63 orphan authorised by centralised MA*
*2 withdrawn from the register of orphan drugs*2 withdrawn from the register of orphan drugs
Distribution of Orphan MAA
38%
22%
10%
11% 3%
16%
antineoplastic and immunomodulating agents metabolismblood musculoskeletal and nervous systemcardiovascular others
Comercialización demedicamentos huérfanos en
Europa
El reto para promover un acceso temprano y equitativo a los medicamentos huérfanos
¿Qué hemos aprendido de la designación en Europa?
• Más de 90 nuevos huérfanos designados cada año.• 90% de medicamentos designados para condiciones muy raras:
prevalencia < 3/10 000• La calidad de las solicitudes ha mejorado constantemente• Crecimiento de las terapias innovativas (nuevas entidades,
remplazo enzimático, terapia génica, antisentido, anticuerpos monoclonales, proteinas recombinantes y transgénicas, terapia celular y tisular)
• Incremento de solicitudes en su etapa inicial de desarrollo: preclínico o estudios preliminares en humanos
• Cada vez más basado en la investigacion efectuada en Europa• La gran mayoría son PIMES• A través de la página web de la EMA se accede a Informes
resumidos de los medicamentos designados como huérfanos
Acceso temprano y flexibilidad en los datos de registro
• Más del 50 % de los medicamentos huérfanos se han autorizado « bajo circunstancias excepcionales ». La autorización de comercialización condicional (1 año) será frecuente en este ámbito.
• El 44% del registro se basó en estudios aleatorizados y doble ciego (placebo / control activo).
• El 42% fueron estudios no aleatorizados y sin control.
• 8% Solicitudes bibliográficas basadas en metaanálisis– Carcinoma cortical adrenal, Enfermedad de Wilson, Patent ductus
arteriosus.
• El 6% de las solicitudes se basaron en series de casos y uso compasivo – N-acetylglutamate synthetase deficiency (case reports), tyrosenaemia
type 1 (compassionate use data)
Dificultades en la investigación clínicade medicamentos huérfanos (I)
• Falta de concienciación pública y social (“enfermedades invisibles”)
• Escasez de expertos clínicos y centros de referencia• Retrasos en los diagnósticos (p.e. Diagnóstico genético)• Poblaciones pequeñas o muy pequeñas• Dispersión geográfica• Enfermedades amenazantes de la vida o crónicamente
debilitantes• Condiciones patológicas muy heterogéneas• Dificultad de estratificar por severidad o estadios• Tratamientos disponibles muy limitados
Dificultades en la investigación clínica de medicamentos huérfanos (II)
• Falta de biomarcadores validados y variables subrrogadas• Falta de modelos preclínicos validados y predictivos• Conflictos éticos en el uso del placebo (p.e. Terapias
emergentes) y poblaciones vulnerables• Uso “Off-label” (p.e. Usos en pediatría) • Incremento del rol participativo de los pacientes • Falta de incentivos para investigadores y profesionales
sanitarios • Falta de información y apoyo a los “cuidadores” y familias de
afectados• Excesivas barreras burocráticas y administrativas
Retos en la investigación clínica de fármacos huérfanos (“Feasibility Concept”)
• Necesidad de ajustar los diseños metodológicos convencionales a la realidad de estas enfermedades, de manera flexible
• Propiciar la utilización de diseños metodológicos alternativos (“patient-saving approach”)
• El uso compasivo y los programas expandidos no deben afectar la realización de estudios controlados y bien diseñados
• La investigación va más allá de la autorización del registro (condicional o bajo circunstancias excepcionales) y requiere farmacovigilancia (early PhV planning) y estrategias de manejo del riesgo a lo largo de la vida del producto
« Nice to know v.s. Need to know »Los pilares del registro (calidad, seguridad y eficacia) deben preservarse
91
Types of Clinical Studies of Orphan Drugs approved by DOPD/FDA AND EMA*
Division of Oncologic Drug Products / FDA
(10 products)
Centrally authorised / EMA
(22 products)
* From 2nd Eurordis workshop, July 2005
92
List of Drugs Approved by DODP
Drug (Year of Approval)
Indication Number of
“Pivotal”Studies
Patients
Clofarabine (’04) Relapsed or refractory ALL 2 66
Tositumomab (’01) CD20+ follicular NHL 5 230
Alitretinoin (’99) Kaposi sarcoma 2 350
Bortezomid (’03) Progressive multiple myeloma 2 256
Imatinib (’02) CD117+ unresectable GIST 1 147
Pemetrexed (’04) Metastatic malignant mesotheliona 1 448
Doxorubicin (’99) Refractory metastatic ovarian cancer 4 650
Gemtuzumab ozogamicin (’00)
CD33+ acute myelocytic leukemia 3 277
Carmustine (’96) Recurrent glioblastoma multiforme 1 222
Alemtuzumab (’01) Chronic lymphocytic leukemia 3 149
93
Overview clinical studies in positive opinions
Main (n) Phase Design
Fabrazyme 1 III DB, R, Pbo, Mc
Replagal 2 II DB, R, Pbo, Uc
Tracleer 2 II, III DB, R, Pbo, Mc
Somavert 1 III DB, R, Pbo, Mc
Aldurazyme 1 III DB, R, Pbo, Mc
Ventavis 1 III DB, R, Pbo, Mc
Onsenal 1 II DB, R, Pbo, Mc
Prialt 3 II-III DB, R, Pbo, Mc
Xyrem 2 III DB, R, Pbo, Mc
Pedea Mixed - Metaanalysis (6 studies)
Photobarr 1 Phase III Partially blinded (biopsy evaluation), R (2:1), Mc
94
Main (n) Phase Design
Xagrid 2 II O, NR, Mc
Glivec CMLGlivec GIST
3 (1x3)1
IIII
O, NR, NC, Mc (DB), R, 2 doses, Mc
Trisenox 2 I-II, II O, NR, NC, Uc-Mc
Zavesca 1 I-II O, NR, NC, Mc
Orfadin 1 Compassionate use
O, Mc
Litak 1 II O, NR, Mc
Busilvex 2 II O, NR, NC, Mc
Overview clinical studies in positive opinions
95
Overview clinical studies in positive opinions (I)
Efficacy Patients Safety patients
Fabrazyme 58 73
Replagal 41 43
Glivec CML
Glivec GIST
Myeloid blast crisis, n=260Accelerated phase, n=235
Chronic phase, n=532
147
1176
147
Trisenox 52 251
Tracleer 246 174
Zavesca 82 96
Somavert 157 167
Carbaglu 12 20
Busilvex 102 103
Aldurazyme 45 55
96
Efficacy Patients Safety patients
Ventavis 203 279
Xagrid* 316 (+ 242 compassionate)
>4600
Onsenal 83 83
Litak 63 523
Photobarr 208 324
Lysodren 1064, bibliographic >2000
Pedea 429 metaanalysis 986
Wilzin 191 bibliographic 255
Overview clinical studies in positive opinions (II)
97
Exposure (5/10,000 = 227,500 patients in EU)*
0.00125 5012Carbaglu0.6 22,600157Somavert
0.06 2,200147Gilvec (GIST)
0.6 22,600 (*1060)92Zavesca
0.95 36,000246Tracleer
0.8 30,00052Trisenox
0.9 34,0001027Glivec (CML)
0.13-0.27 5,000-10,00041Replagal
0.13-0.27 5,000-10,00058Fabrazyme
PrevPopulation affected (000 EU)
Efficacy Patients
Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados son siempre el Gold Standard de la investigación clínica
....pero....
... La evidencia actual (FDA / EMA) indica que el perfil beneficio/riesgobeneficio/riesgo es definitorio para la autorización de medicamentos huérfanos cuando existen dificultades en realizar ensayos clínicos convencionales
(Algunas) enfermedades raras precisan abordajes metodológicos y aproximaciones estadísticas alternativas al paradigma convencional para adaptar los estudios a la realidad de estas enfermedades sin comprometer la evidencia de eficacia y seguridad
La guía de la EMA para la realización de investigaciones clínicas en poblaciones de baja prevalencia en fase de finalización,
después de la consulta pública de mayo 2005
Acceso en España
• DESIGNACIÓN: EMA
• AUTORIZACIÓN COMERCIALIZACIÓN: EMA / Comisión Europea / AEMPS
• REQUERIMIENTOS LOCALES: AEMPS
• SOLICITUD PRECIO Y REEMBOLSO: DGFyPS
• RESOLUCIÓN: DGFyPS
•La fijación de precio, reembolso y dispensación no garantiza el acceso equitativo a estos medicamentos
•La financiación de estas intervenciones corre a cargo de los presupuestos de las CCAA
Paciente afectado por una enfermedad rara y acceso a otros tratamientos
• Productos dermocosméticos (cremas, geles hidratantes, cicatrizantes, solares, desinfectantes, en determinadas condiciones)
• Material de curas (vendas, apósitos, instrumental)• Colirios (humectantes) y laxantes• Complementos dietéticos y/o alimentos funcionales en
enfermedades metabólicas• Atención bucodental especializada (malformaciones craneales)• Material ortoprotésico
El papel de las organizaciones de pacientes
Visualización y Concienciación SocialLa voz de pacientes y políticas ER
El papel de las organizaciones de pacientes
10 años de camino recorrido, y de “unir
esfuerzos frente a las enfermedades
raras”, entre afectados, profesionales,
industria y administraciones
SITUACIÓN DE LAS E.R. ANTES DEL AÑO 2000 EN LA U.E.
Invisibilidad y exclusión social
Desconocimiento de muchas E.R.
No prioridad en investigación
Falta de interés de las farmacéuticas
No prioridad en salud pública ni en los sistemas de salud
No reconocimiento de los profesionales
Pacientes “sin voz”
Falta de compromiso político, institucional y social
EL PUNTO DE INFLEXIÓN EN LA U.E.
Reglamento medicamentos huérfanos nº 141/2000
Programa Salud Pública de E.R. Comisión Europea, 2000
2000
PROGRAMA MARCO
493 M Habitantes
27 Países
23 Lenguas oficiales
44 Autoridades nacionales de medicamentos
EMA, Londres
Comisión Europea, Bruselas
AEMPS / DGFyPSMinisterio Sanidady Política Social
27 M de afectados, 7.000 E.R.
Las ER precisan de coordinación políticas comunitarias, nacionales y autonómicas
Designación
Autorización de comercialización
Acceso
Medicamentos en fase de investigación
Uso compasivo / ensayo clínico
Disponibilidad de incentivos a la industria y promotores
Beneficio / riesgo: positivo
Autorizaciones condicionales
Necesidad de efectuar estudios post-comercialización
Farmacovigilancia
Precio y condiciones de financiación
Uso restringido por especialistas en centros sanitarios
Estudio de costes y efectividad
Decisión científica y reguladora
Política sanitaria
MARCO Y ESTRATEGIA DE LA UE
1. Reglamento 141/2000 de Medicamentos Huérfanos2. 1º y 2º Programa (2007-2013) de Acción Comunitaria en Salud
Pública3. Las enfermedades raras un reto para Europa; Comunicación
Comisión Europea (2008)4. Recomendación del Consejo relativo a una acción europea para
las ER (2009)5. 7º Programa Marco de Investigación (FP7 ): 2007-2013; €55
Billones 6. Propuesta directiva de movilidad pacientes y asistencia
transfronteriza 7. EUROPLAN: proyecto para definir instrumentos e indicadores
de los planes o estrategias nacionales / regionales 2008/2011; DG SANCO
Plan Nacional Francés de ER (2004‐2008)
Estrategia de E.R. Del SNS(20 de junio 2009)
1. Información de ER: Información, registros, clasificación y
codificación
2. Prevención y diagnóstico temprano: cribados neonatales,
diagnóstico genético/diagnóstico
3. Atención en salud: Especializada Atención Primaria
4. Acceso a los tratamientos e intervenciones sanitarias
5. Atención socio-sanitaria
6. Investigación: CIBER-ER; Investigación independiente
Farmaindustria.
7. Formación (profesionales) y educación para la salud (pacientes)
Ponencia Senado Febrero 2007
111
Europa: Designación y autorización huérfanos. EMA
Programas marco I+D, EUCERD
España: El precio y reembolso a cargo del SNS por Ministerio de Sanidad
Coordinación estrategia nacional ER
Autonomías: planificación asistencia ER y financiación de las intervenciones
terapéuticas
1. FEDER (1999)
2.2. 1er Congreso Internacional de Medicamentos Hu1er Congreso Internacional de Medicamentos Huéérfanos y Enfermedades rfanos y Enfermedades
Raras (Sevilla, 2001)Raras (Sevilla, 2001)
3. Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (2003)
4. Centro Estatal de Atención a Enfermedades Raras y sus familias (Burgos,
2007).
5. Ponencia del Senado (2007)
6. Decreto de centros de referencia (2007)
7. Financiación proyectos investigación clínica independientes de la industria
(2007)
9. Redes de investigación CIBERER (2007)
10. Estrategia Nacional de Enfermedades Raras (2009)
11. Reunión FEDER-EUROPLAN (Burgos, 2010)
12.12. V Congreso Internacional de Medicamentos HuV Congreso Internacional de Medicamentos Huéérfanos y Enfermedades Raras rfanos y Enfermedades Raras
(2011)(2011)
Situación de las ER en España
A nivel localPACIENTE AFECTADO / FAMILIA
MÉDICO ESPECIALISTA (Centro de referencia / experto)
SERVICIO FARMACIA HOSPITALARIA
GERENCIA
COMISIÓN EXPERTOS CCAA
• ¿Línea presupuestaria específica???
• Seguimiento pacientes (registro)
• ¿Burocratización excesiva???
• Transparencia a profesionales y pacientes
Situación de las Enfermedades Raras en CATALUÑA
1. Resolución Parlament de Catalunya (julio, 2008)
2. Manifest Parlament de Catalunya, Día Mundial de Enfermedades Raras
(28 de febrero, 2009)
3. Federació Catalana de Malalties Poc Freqüents (2008)
4. Programa Tratamientos Farmacológicos Alta Complejidad (2008)
5. Detección de necesidades y propuestas de acción: enfermedades raras –
Cataluña (2006-2009) Fundació Doctor Robert – UAB; Proyectos
financiados por el Departament de Salut
6. Campañas de concienciación, formación e información (La Marató TV3, 13
diciembre 2009)
7. Creación Comisión Asesora de Enfermedades Raras (CAMM, mayo 2009)
8. Creación Comisión Acceso a Terapias Complejas (CATFAC, febrero 2010)
115
CONSEJERIA DE SALUD
SERVICIO CATALÁN DE SALUD
Consejo Asesor Enfermedades Raras
CAMM, 2009
C.A. Tratamientos Farmacológicos de Alta Complejidad CATFAC,
2010
Evidencia
Impacto presupuestario
Conclusiones
Las enfermedades raras están reconocidas como una prioridad en salud pública por la
Unión Europea y por varios países miembros que han desplegado políticas nacionales
La DG SANCO está promoviendo un análisis de las políticas nacionales y a través del
proyecto EUROPLAN pretende impulsar políticas más harmónicas e integrales en el
conjunto de países de la UE
1.- Potenciar el trabajo multidisciplinar y la interacción con afectados/familiares.
2.- Gestionar “condiciones” graves, complejas e inciertas.
3.- Evaluación de la evidencia científica de los Medicamentos Huérfanos autorizados.
4.- Acceso a los Medicamentos Huérfanos según los criterios de la CCAA y Ministerio de Sanidad.
5.- Seguimiento de los pacientes: Registros para evaluar respuesta terapéutica, seguridad, resultados en salud y su impacto económico.
6.- Participar en proyectos de investigación colaborativos.
7.- Crear un grupo de trabajo permanente en el seno de la sociedad española de la Farmacia Hospitalaria.
Medicamentos Huérfanos; un reto para los farmacéuticos hospitalarios.
Gracias por su atención
Josep Torrent-Farnell
Comité de Medicamentos Huérfanos (EMEA)Hospital de la Santa Creu i Sant PauUniversitat Autònoma de Barcelona
ANEXO I
Descripción de los casos clínicos presentadoswww.orphanet.es
ANEXO II
Legislación y Recomendaciones sobre ER y Medicamentos Huérfanos
Top Related