12/12/2012
1
Diabetis i Càncer
DM and cancer : what’s been going on ?
“Prevention avoids the labour of being sick” . Thomas Adams 1618
Diabetis i Càncer
“ Hi ha evidència suficient per relacionar
DM2 i la incidència de càncer .... “
És el càncer una complicació més de la diabetis?
Diabetis i Càncer
Temari
1. Epidemiologia
2. DM , obesitat i càncer
3. DM i mortalitat de càncer
4. Efectes del tractament hipoglucemiants
5. Conclusions
12/12/2012
2
Diabetis i Càncer
Temari
1. Epidemiologia
2. DM , obesitat i càncer
3. DM i mortalitat de càncer
4. Efectes del tractament hipoglucemiants
5. Conclusions
Diabetis i Càncer
DM, GBA i risc de causes de mort
N Engl J Med 2011; 364:829-841
1.80 (1.71-1.90) mort qualsevol causa
1.25 (1.19-1.31) mort càncer
2.32 (2.11-2.56) mort causa vascular
1.73 (1.62-1.85) mort altres causes
Diabetis i Càncer
Meta-anàlisi: DM com f. risc de Càncer
Larsson, 2007
Larsson, 2005
Friberg, 2007
Larsson and Wolk, 2011
Larsson, 2006
Mitri, 2008
Huxley, 2005
El-Serang, 2006
Kasper, 2006
Mama
Premenopausa
Postmenopausa
Colorectal
Endometrial
Renal
Bufeta orina
Limfoma NH
Pancreas
Hepatocel.lular
Próstata
1.20 (1.12-1.28)
0.91 (0.62-1.34)
1.16 (1.09-1.24)
1.30 (1.20-1.40)
2.10 (1.93-3.24)
1.42 (1.06-1.91)
1.24 (1.08-1.42)
1.19 (1.07-1.32)
1.82 (1.71-1.94)
2.50 (1.93-3.24)
0.84 (0.76-0.93)
Diabetologia 2012;55:1607-1618
12/12/2012
3
Diabetis i Càncer
Meta-anàlisi: DM com f. risc de Càncer
Hepatocel.lular
2.50 (1.93-3.24)
2.01 (1.61-2.51) indep. génere , localització, OH, cirrosis, HVB o HVC
1.56 ( 1-30-1.87) Mortalitat
Pàncrees
1.82 (1.71-1.94)
1.94 (1.66-2.27) correlació negativa durada DM. ↑RR en < 1 any
1.80 (1.50-2.10) correlació negativa durada DM
≤ 2 anys (2.9); 3-5 a (1.9); 6-10 a (1.6) ;11-15 a (1.3); >15 a (1.4)
1.82 (1.66-1.89) DM < 4 anys , ↑ 50% risc en > 5 anys
Próstata
0.84 (0.76-0.93)
0.80 (0.75-0.90) reducció de risc
0.96 (0.75-1.22) ajustat a IMC
Diabetis i Càncer
Perquè ?
Disfunció metabòlica per se ? Ex. , Hiperglucèmia o altres metabolits
Mecanismes biològics incrementen el risc ? Ex. , insulin resistència , hiperinsulinemia , IGF-1, inflamació
Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència, durada DM
, incidència amb edat
Diabetis i Càncer
Perquè ?
Disfunció metabòlica per se ? Ex. , Hiperglucèmia o altres metabolits
Mecanismes biològics incrementen el risc ? Ex. , insulin resistència , hiperinsulinemia , IGF-1, inflamació
Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència
Adenoma (mm) a càncer 20 anys
Aspirina i prevencio C. colon ..10 anys tractament
12/12/2012
4
Diabetis i Càncer
Perquè ?
Disfunció metabòlica per se ? Ex. , Hiperglucèmia o altres metabolits
Mecanismes biològics incrementen el risc ? Ex. , insulin resistència , hiperinsulinemia , IGF-1, inflamació
Factors confusors ? Ex. , obesitat , inactivitat física, tabac , periode de latència, durada DM
, incidència amb edat
Socio-econòmics ? Ex. , pobresa i factors derivats
Tractament hipoglucemiant ? Ex. , metformina benefici ? altres agreugen ?
Diabetis i Càncer
Temari
1. Epidemiologia
2. DM , obesitat i càncer
3. DM i mortalitat de càncer
4. Efectes del tractament hipoglucemiants
5. Conclusions
Diabites i Càncer
IMC > 30 DM
Colorectal 1,5 - 2,0 1,3
Mama (postmenopausa) 1,5 - 2,0 1,2
Endometri 2,0 2,1
Pancrees 1,7 1,8
Meta-anàlisi: DM -IMC f. risc de Càncer
Nature Reviews Cancer.2004:579-591
12/12/2012
5
Diabetis i Càncer
Fisiopatologia ; factors de risc comuns..
DM2 Càncer
Edat
Obesitat
Sedentarisme
Hiperinsulinèmia
Glucèmia
Tabac
Inflamació
Dieta Alcohol
Diabetes care 2010; 33:1674-85
Diabetis i Càncer
Fisiopatologia
DM Càncer
Resistència Insulina
Hiperinsulinèmia
R. Insulina
R. IGF-1
Hipòtesi hiperinsulinèmia
↑ insulina o pèptic -C ....increment risc càncer
RI...↑NEFA, interleukin-6, leptina, TNF∝, inh. activador plaminogen-1
Diabetis i Càncer
Fisiopatologia
DM Càncer
Resistència Insulina
Hiperinsulinèmia
Hiperglucèmia
Tractament Diabetes
Hipòtesi hiperglucèmica
12/12/2012
6
Diabetis i Càncer
Fisiopatologia
DM Càncer
Resistència Insulina
Hiperinsulinèmia
Hiperglucèmia
Tractament Diabetes
Progressió
Obesitat
Inflamació
altres factors
Inactivitat F
Dieta
Diabetis i Càncer
Fisiopatologia
Diabetis i Càncer
Temari
1. Epidemiologia
2. DM , obesitat i càncer
3. DM i mortalitat de càncer
4. Efectes del tractament hipoglucemiants
5. Conclusions
12/12/2012
7
Diabetis i Càncer
Mortalitat en DM amb Càncer
estudis ( DM / no DM) RR ( 95% IC)
↑ incidència i mortalitat
Colorectal
Mama
Endometri
Ronyó
Limfoma NH
↑ Incidència i no efecte mortalitat
Pancrees
Hepatocel.lular
↓ incidència / ↑ mortalitat
Próstata
No efecte incidència i mortalitat
Pulmó
Gàstric
6 (8.028/46.712)
4 (1.107/12.912)
4 (429/2.471)
1 (174/1.223)
1 (123/1.607)
4 (477/1.204)
3 (848/2.876)
4 (555/5.709)
4 (989/10.120)
3 (687/5.513)
1.32
1.49
1.76
33 vs 48% a 5 anys
32 vs 51% a 5 anys
1.09
1.30
1.57
1.15
1.36
23 articles RR 1.41 ( 95% IC 1.28-1.55)
Diabetis i Càncer
DM, prediabetes i mortalitat per Càncer
Diabetologia 2010;53:1867-1876
DECODE,1966-2004
Mortalitat càncer ( n 1.817)
- Prediabetes RR 1.13 (1.00-1.28)
- DM no diagnosticada RR 1.27 (1.02-1.57)
- DM coneguda RR 1.71 (1.35-2.17)
Mortalitat N. Fetge ( n 42)
- Prediabetes RR 2.32 (1.25-4.33)
- Tot DM RR 5.16 (2.56-10.41)
Mortalitat després d’una incidència de càncer
en pacients amb o sense DM2
Diabetes Care .2012 ;35 : 299-304
Diabetis i Càncer
Mortalitat càncer ↑ DM RR 1.09 (1.06-1.13)
Mama 1.32 (1.17-1.49)
Próstat 1.19 (1.08-1.31)
Pulmó 0.84 (0.77-0.92)
Tractament Hipoglucemiant
SU 1.13 (1.05-1.21)
Insulina 1.13 (1.01-1.27)
Metformina 0.85 (0.78-0.93)
UK. Tots els pacients que desenvolupen un 1r tumor ( 1.1990 - 12.2009)
12/12/2012
8
Diabetis i Càncer
Temari
1. Epidemiologia
2. DM , obesitat i càncer
3. DM i mortalitat de càncer
4. Efectes del tractament hipoglucemiants
5. Conclusions
Greater Understanding of
cancer-related mechanisms
e.g. AMPK and non-AMPK
effects of metformin
EASD DIABETES
AND
CANCER RESEARCH
TASK FORCE
DM and cancer 2010-2011- what’s been going on ?
Diabetis i Càncer
Diabetis i Càncer
Efectes del tractament hipoglucemiant
Han estat implicats modulant el risc d’incidència de
càncer en DM2 , aportant una considerable
controvèrsia entre la comunitat clínica ...
Diabetologia 2009.52:1699
...Diferents estudis han demostrat que la Metformina
s’asocia a baix risc de càncer vs Insulina i SU.
Hipòtesi hiperinsulinèmia
....durada i dosi...
12/12/2012
9
Diabetis i Càncer
HGOs i risc de càncer: General Practice Research Database and secondary care data(GPRD)
Diabetologia 2012;55(3) :654-665
≥ 40 anys , al menys 1 any Insulina o HGO en GPRD (n 206.940)
Metformina
n 109.708
Sulfonilurees
n 68.029
Glitazones
n 31.372
Insulina
n 23.005
primers 3 mesos
primers 6 mesos
6 - 24 mesos
25 - 60 mesos
> 60 mesos
0.76(0.70-0.83)
0.78(0.72-0.85)
0.82(0.75-0.90)
1.40(1.19-1.63)
1.34(1.19-1.51)
0.60(0.54-0.65)
0.62(0.56-0.68)
0.62(0.56-0.69)
0.70(0.55-0.90)
0.83(0.70-0.99)
0.98(0.82-1.18)
1.04(0.86-1.25)
1.11(0.86-1.44)
1.93(1.56-2.39)
1.79(1.53-2.10)
0.59(0.51-0.69)
0.52(0.44-0.60)
0.51(0.43-0.61)
b a c
Insulina humana
aspart, lispro
Glargina,detemir
Diabetis i Càncer
Segretagogs, insulina i risc càncer en
DM de recent diagnòstic
J Clin Endocr Metab 2012;97(7) E1170-E1175
8.194 càncers i 32.776 DM
Events
Insulina
RR ajustat
Events
SU
RR ajustat
Events
Glinides
RR ajustat
RR càncer 2.814 1.97(1.85-2.09) 5.790
1.08(1.01-1.15)
1.00(0.93-1.08)
765 1.16(1.06-1.28)
Durada
≥ 2a
1-2a
≤1a
104
114
2.596
1.53(1.21-1.93)
2.00(1.59-2.51)
2.00(1.88-2.12)
2.158
900
2.732
1.02(0.93-1.12)
0.94(0.85-1.04)
1.14(1.06-1.22)
63
94
608
1.05(0.78-1.40)
1.07(0.84-1.37)
1.21(1.09-1.59)
Cancer
Fetge
Colorectal
Pulmó
Mama
Estómag
Pancrees
630
468
313
77
162
131
1.98(1.71-2.31)
2.67(2.29-3.12)
1.86(1.65-2.23)
0.93(0.69-1.25)
2.43(1.91-3.17)
3.75(2.61-5.38)
1.037
846
638
284
298
196
1.41(1.19-1.66)
1.07(0.90-1.27)
0.89(0.74-1.08)
1.08(0.81-1.43)
0.83(0.63-1.10)
1.38(0.89-2.15)
164
117
90
33
48
33
1.27(0.99-1.61)
1.33(1.04-1.71)
1.29(0.97-1.73)
1.09(0.71-1.69)
1.65(1.11-2.46)
1.73(0.97-3.09)
Diabetis i Càncer
HGOs i mortalitat de càncer en DM2: realció temps exposició
Diabetologia 2010;53:1631-1637
Cohort retorspectiu :10.309 Met o SU. 1991-1996 .Seguiment 5.4 anys ( 4% morts per
càncer )
Mort Càncer (%) RR 95% IC
SU monoterapia ( n 3.340)
Metformina ( sola o + SU) (n 6.969)
Insulina ( dispen/any)
no insulina
<3
3- 11
≥ 12
162 (4.9)
245 (3.5)
323 (3.6)
6 (3.8)
29 (5.0)
49 (7.0)
1.0
0.80 (0.65-0.98)
1.0
2.22 (0.99-5.00)
3.33 (2.26-4.89)
6.40 (4.69-8.73)
12/12/2012
10
Diabetis i Càncer
Càncer en DM de Dinamarca
Diabetologia 2012;55:948-958
No insulina 20.032 càncers
Insulina 2.794 càncers
DM no insulina (RR 2 a inici a 1.15 a 2 anys)
DM insulina ( RR 5 a inici a 1.25 a 5 anys)
Metformina
Galega officinallis
Més de 120 millons de DM2 al mon ....
Diabetis i Càncer
Metformin: A Therapeutic Opportunity in Breast Cancer
Clin Cancer Res March 15, 2010 16; 169
Metformin Is an AMP Kinase–Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells
Cancer Res 2006 ; 66 :10269-10273
....ovari, còlon, pancrees, pulmó.....
Metformin improves the anti-tumoral effect of chemotherapeutic agents
Cancer Research 2011
Diabetis i Càncer
Metformin Prevents Tobacco Carcinogen-induced lung Tumorigenesis.
Cancer Prev Res .2010;3:1066-1076
Metformin prevents lung carcinogenesis...
12/12/2012
11
Metformina és un poció màgica ???
Diabetis i Càncer
Metformina - Galega officinallis
Metformina
↑ Transp. Gluc
↓Lipolisi
↓Producció
Glucosa
↑ Oxidació à.grasos
↑ Tranps. Glucosa
↓Hiperglucèmia ↓Insulinemia
t. adipós múscul fetge
Diabetis i Càncer
Metformina - Galega officinallis
Metformina
J. Pharmacol. Exp Ther. 2010
Microambient
Tumoral
Adipocits Inflamació
(TNF α)
Metabolisme
cèl. immunes
Diabetis i Càncer
12/12/2012
12
Metformina - Galega officinallis
Metformina
órgans
insulin sensibles
Microambient
Tumoral
cèl.lules
cancerígenes
Creixement Tumor
ATP
AMPK/m TOR
Mol Cancer Therapeutics,2010
Diabetis i Càncer
Relació de metformina i càncer
Diabetis i Càncer
Activació de AMPK:
Inhibeix la producció de glucosa al fetge (↓ la
insulina i IGF-1)
↑ la sensibilitat a la insulina a t. perifèrics
Expressió dels gens de les proteínas promotores
de cáncer ( comporta la inhibició del creixement
cel.lular tumoral ).
Inhibeix mTOR (està implicada en el
desenvolupament del cáncer i la resistència a la
Qt)
↑ la eficacia de la Qt i Rt
Relació de metformina i càncer
Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes .ZODIAC-16
Diabetes Care 2010 ; 33 :322-326
Diabetis i Càncer
12/12/2012
13
Diabetis i Càncer
Metformina i risc de càncer en DM:
revisió sistemàtica i meta-anàlisi
DeCensi.Cancer Prev Res 2010;3:1451-1461
9 estudis (4.042 C i 529 morts per C )
Incidencia i mortalitat ( Metformina vs. HGOs)
0.69(0.61-0.79
( S) pancrees, hepatocel.lular
Diabetis i Càncer
Risc de càncer en DM amb Metformina: revissió sistemàtica i meta-anàlisi
PLoS ONE 7(3): e33411. doi:10.1371/journal.pone.0033411
New Users of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer A cohort study among people with type 2 diabetes
Relació de metformina i càncer
Diabetes Care .2009 ;32 :1620-1625
RR 0.62 ( 95% IC 0.53-0.75 )
Diabetis i Càncer
12/12/2012
14
Metformina
Diabetis i Càncer
Un fàrmac per la diabetes redueix el càncer de mama
.....el problema és que la Metformina està
fora de patent .... per això els esforços
de la investigació no estan coordinats......
Diabetis i Càncer
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH
2. Kaiser -Permanente California Cohort Study
3. Northern Europe Database Study of Insulins and
Cancer Risk
12/12/2012
15
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH
Mama RR 1.3 (0.8-2.0)
Próstata RR 1.2 (0.8-1.8)
Colon RR 1.0 (0.6-1.6)
Tots els càncers RR 1.1 (0.9-1.2)
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH
2. Kaiser Permanente California Cohort Study
Uns 6.8 milions , 730.837 DM, 2001-2008
27.418 Glargina / 100.757 NPH sempre
6.548 Nous Glargina / 39.708 nous NPH
Mama 0.9(0.7-1.2) 0.9(0.6-1.4)
Próstata 0.9(0.7-1.2) 1.0(0.6-1.6)
Colorectal 0.7(0.5-1.0) 0.9(0.5-1.5)
Tots convinats 0.9(0.8-1.0) 1.0(0.9-1.4)
1.3(1.0-1.8)
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH
2. Kaiser Permanente California Cohort Study
3. Northern European Database Study
Dinamarca,Finlandia, Noruega,Escocia i Suecia
1.5 millons person / any exposició insulina
Seguiment 3.1 anys (?). Glargina vs I. humana i altres
12/12/2012
16
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
Tots
Càncers Mama Colorectal Próstata
Dinamarca 0.93(0.79-1.09) 0.95(0.61-1.47) 0.78(0.48-1.28) 1.99(0.96-4.13)
Finlandia 0.90(0.82-1.00) 1.08(0.81-1.43) 0.80(0.59-1.09) 0.89(0.60-1.31)
Noruega 0.87(0.68-1.10) 1.33(1.00-1.73) 0.68(0.33-1.38) 0.48(0.12-1.94)
Escocia 0.99(0.89-1.10) 1.32(1.00-1.73) 0.97(0.74-1.27) 1.03(0.51-2.10)
Suecia 1.03(0.94-1.03) 1.08(0.90-1.31) 0.86(0.76-0.98) 1.08(0.76-1.53)
No diferencia entre glargina i altres insulines , ni amb prolongades
Diabetis i Càncer
Cancer Link with Insulin
1. Risk for Cancer after Initiation of Insulin Glargine vs NPH
2. Kaiser Permanente California Cohort Study
3. Northern European Database Study
Pioglitazona i N. Bufeta ( RR 1.16-4.30) però NS en 2 estudis
Exenatida i N. Pancreas ( RR 2.95 vs altres )
Liraglutida ( 28 N. Pancrees ) ( Nature,2012)
Dones postmenopausiques DM i Insulina , risc N. Pulmó ↑ 71%
vs. no DM ( Luo et al,2012)
Diabetis i Càncer
n 12.537 , 40 països, 7 anys
82% DM2
12% GBAo ITG
6% nous DM2
Omega-3 FA Glargina
+ Omega-3 FA
Standard
+ Omega-3 FA
Placebo Glargina
+ Placebo
Standard
+ Placebo
Standard
control glucèmic In. Glargina
Outcome Reduction with an
Initial Glargine INtervention
2 x 2
NEJM .June 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1203858)
12/12/2012
17
Diabetis i Càncer
Outcome Reduction with an
Initial Glargine INtervention
Prevenció CV en pacients amb normoglucèmia ?
Pacients d’alt risc amb GBA, ITOG o DM2 de recent diagnòstic , el tractament
amb glargina i objectiu de normoglucèmia (≤ 5.3 mmol o 95 mg/dl), redueix els
objectius més que l’estandard ?
Qualsevol Càncer RR 1.00 ( 0.88-1.13 ) p 0.97
Mort per Càncer RR 0.94 ( 0.77-1.15 ) p 0.52
Pulmó 1.21 (0.87-1.67) p 0.27
Colon 1.09(0.79-1.51) 0.61
Mama 1.01(0.60-1.71) 0.95
Próstata 0.94(0.70-1.26) 0.70
Melanoma 0.88(0.44-1.75) 0.71
Altres 0.95(0.80-1.14) 0.59
NEJM .June 11, 2012 (10.1056/NEJMoa1203858)
Diabetis i Càncer S í
La insulina Glargina és segura ?
Diabetis i Càncer NO
La insulina Glargina provoca càncer ?
Té un efecte neutre en el càncer
....comparat amb l’standard
12/12/2012
18
Diabetis i Càncer
Conclusions
1. Hi ha evidència suficient per relacionar DM i la incidència
de càncer.
2. Limitacions en els estudis plantejats ( confusors..)
3. Diferents estudis han demostrat que la Metformina s’asocia
a baix risc de càncer ( estudis de tractament ..)
4. La insulina glargina és segura i no presenta major
incidència de càncer
Diabetis i Càncer
Top Related