DesarrollodelProducto:qumica,manufacturay
control.Parte2
Dra.MaraElenaBottazziProfesorAsociadodelDepartamentode
Microbiologa,InmunologayMedicinaTropicaldelaUniversidaddeGeorge
Washington
VacunasRecombinantes
ModeloparaelDesarrollodeProducto
Eldesarrollodevacunasdependede:
Patgeno.
CargadeEnfermedad.
Distribucindelpatgenoydelaenfermedad.
RespuestaInmune.
PoblacinBlanco.
El enfoquedel desarrollo de vacunas esavanzarproductoshaciaelanlisisenensayosclnicos.
Fuentes: DiMasi,etal,2007,PRTMReports,LehmanBros.&McKinsey2001
Puntosdereferenciadeindustriasquedesarrollanproductos
Descubrimiento FaseI FaseII AprobacinFaseIIIDesarrolloprctico
Produccinyentrega
LNEAD
E
PRODUCCI
N
Productoaprobado
13%517%1025%1835%4570%90%
INDUSTRIAL NDA/BLA
FASES
Lasmejoresprcticasindustrialespredicenque5candidatosaqu
generarn1productoaqu
Totaldelainversindesdeeldescubrimientohastalaaprobacinparadesarrollarunsoloproductoexitoso.
3a7aos0.5a2aos1a2aos2a3.5 aos2.5 a4aos1a2aosTIEMPO
$100M130M$6070M$70M100M$130M160M$190M220M$18M20MCOSTODELA
FASEAPROBACIN
ESTRATEGIASDEDESARROLLOPARAVACUNAS
AnlisisyEvaluacindeDatos
vEnfermedadBlancovRelacinHusped/PatgenovPortafoliodeantgenoscomoposiblescandidatosparaeldesarrollo
SeleccinyCategorizacinvBiologaMolecularvEstructura/FuncinvInmunoepidemiologavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio
FactibilidadyRazonamientoEvaluacindelos
candidatos
Etapa1.InvestigacinBsica
Etapa2.Desarrollodeproducto
Etapa3.DesarrolloClnico
SeleccindelSistemadeExpresinvClonacin,seleccin,caracterizacinygeneracindecepasvEvaluacinderendimientoypureza
ControldeCalidadyEvaluacindeProducto
vDesarrolloycalificacindeensayosvEvaluacindelaestabilidad(incursionesdetempypH)vEstudiosdeformulacinvEstudiosdepotenciainmunolgicavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio
DesarrollodelProcesovDesarrollo,optimizacinyescaladeprocesosdefermentacinypurificacin
PlandeManejodeCalidad
EnsayosClnicos
Preparacinyentregadedocumentos
regulatorios/ticosvManufactura(cGMP)vProgramasdeliberacinyestabilidadvDesarrollodeprotocolosparaestudiosdetoxicologapreclnica(GLP)vDesarrolloypreparacindepaqueteregulatoriovDesarrolloypreparacindepaqueteticovPreparacinydiseodeprotocolosclnicos
TransferenciadeTecnologavProcesodeproduccindecepasvProcesodefermentacinypurificacinvEnsayosparalaevaluacin,caracterizacin,liberacinyestabilidadvProcesosdeformulacin
Perfildelproductoyestrategiadedesarrollodelproducto
Perfil=eldestinoprevistoparalavacunaysuuso.
Estrategia=larutaypasosparallegaraldestino.
DescubrimientoFactibilidaddeExpresinProduccinaPequeayMediaEscala
DesarrollodeProcesosdeFormulacinControldeCalidadIntegradoSeleccindeEspecificacionesdeProducto
TransferenciadeTecnologaaGranEscalaManufactura
ProgramasdeLiberacinyEstabilidadSeguridadPreclnica/Toxicologa
PropuestaaentidadregulatoriaDesarrolloClnico
ComercializacinyLicencia
Planificacin
Etapasdeldesarrollodelproducto
PlandelProyecto
Perfil
Estrategia
Elementosdelperfildelproducto
Descripcin reateraputica Indicacinyuso Dosisyadministracin Poblacinblanco
Edad Gnero Enfermedad
Contraindicaciones Advertencias Precauciones Reaccionesadversas Farmacologaclnica Abastecimiento Formulacin,
envase yalmacenamiento
Elementosdelaestrategia
Introduccinyresumencientficoytcnico.
Planesdedesarrollo.
Desarrollodelproceso. GarantadeCalidad/Controldecalidad. Baseparalatransferenciadelatecnologa.
Estrategiaregulatoria.
Estudiospreclnicosparaconfirmareficacia.
Protocolosparaestudiospreclnicos/toxicologayestudiosclnicos.
Detallaelperfildelproducto.
DescubrimientoySeleccindeAntgenos
Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo
Depende de datos obtenidos mediante lainvestigacinbsica.
Epidemiologa.
Inmunoprotemica.
Estudiosdelafuncin,labioqumicaylafsicadelosantgenos.
Experimentos de efectividad en modelos delaboratorio.
Datosdealtarelevanciaobtenidosporestudiosconmolculashomlogasoheterlogas.
Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo
Criteriosincluyen: Capacidaddereducircargadeenfermedad(modelosde
laboratorio). Factibilidaddeproduccinenellaboratorio(parala
transferenciaamanufacturasdealtaescala). Funcindelantgenoconocida. Mecanismoinmunolgicoconocido. Estructurabioqumicaconocida.
Razonamientosymtodoscientficosparalaevaluardatoseidentificaryseleccionarloscandidatosadecuados.
Objetivo:Establecerunportafoliodeantgenosparaeldesarrollo.
Latransicindeldesarrollo
DesarrollodelProducto
DesarrollodelosanlisisDesarrollodelProceso
EnsayosClnicos
TransferenciadetecnologaycGMPManufactura
Duranteelproceso EstabilidadLiberacin
AdsorcinPurezaRendimiento
Acelerada
Largoplazo
IncursionesdeTemp.
Protenarecombinante
Escala,consistenciayreproducibilidad
Formulacindelavacuna
GLPToxicologa
DesarrollodelProceso
Procesodeproduccin.
Generacindecepas. Generacindeprotenarecombinante(agranel). Vacunaformulada(agranely
envasada).
Objetivo:escala,reproducibilidadyconsistencia.
Parmetroscrticosparaunatransferenciadetecnologaexitosa.
Documentacin:Rcordsdeproduccinyprocedimientosestandarizados.
Seleccindelsistemadeexpresin:
Levadura, bacterias, bacilos, virus, clulas, y/oplantas.
Establecermtodosdeevaluacin.
Evaluacintempranadesolubilidadyrendimiento.
Viabilidaddeexpresinaescalasde1litro.
Objetivo:Generacinycaracterizacindecepas.
Producidassinmaterialesy/oreactivosobtenidosdefuentesquecontienenorigenanimal.
Establecer ensayos para confirmar el gencorrecto,yelnmerodecopias.
Factibilidaddeexpresin
Transicindeescalasde1Lhacialatecnologadefermentacin.
Parmetros para la optimizacin defermentacinaescalade10L: Temperatura pH Oxgenodisuelto Concentracin y ritmo de induccin de
metanol Ritmodeagitacin
Iniciacin de actividades para la transferenciadelatecnologa.
Desarrollodeprocesosdefermentacin
Objetivo: Produccin y caracterizacin delmaterialdefermentacin.
Wet Cell Weight provee la indicacininicialdelrendimientodeproduccin.
Indicacin inicial de la cantidad decontaminacin de protenas derivadas delhuspeddeexpresin.
Indicacin inicial de la inestabilidad de laprotenaaproducir.
Desarrollodeprocesosdefermentacin
Optimizacin de los pasos de purificacinconsiste en usar tiposde resinasy columnascromatogrficasadecuadas.
Cadaetapadelapurificacintieneunobjetivoespecfico:
Remover protenas contaminantesinespecficas
CaptarlaprotenarecombinanteConcentrarlasprotenas
Desarrollodeprocesosdepurificacin
Procesos compatibles para usar en procesosde alta escala y con factibilidad detransferenciaacompaasdemanufactura.
Resinasdebajocosto.
Objetivo: Obtener altos rendimientos deprotenas recombinantes puras, aconcentraciones adecuadas y en solucionescompatiblesparalaformulacin.
Desarrollodeprocesosdepurificacin
Desarrollodelaformulacin
Objetivo:Producirunaformulacinqueesestableaunatemperaturaadecuadayenunenvaseapropiado:
Soluciones,excipientesyestabilizantes. Proporcinprotena:adyuvante. Compatibilidad(capacidaddeadsorcinacoplo). Estabilidad. Potenciainmunolgica. Adyuvantes:
Aluminio,aceiteenagua,aguaenaceite. OligonucleotidosCpGs.