DesarrollodelProducto:qumica,manufacturay

control.Parte2

Dra.MaraElenaBottazziProfesorAsociadodelDepartamentode

Microbiologa,InmunologayMedicinaTropicaldelaUniversidaddeGeorge

Washington

VacunasRecombinantes

ModeloparaelDesarrollodeProducto

Eldesarrollodevacunasdependede:

Patgeno.

CargadeEnfermedad.

Distribucindelpatgenoydelaenfermedad.

RespuestaInmune.

PoblacinBlanco.

El enfoquedel desarrollo de vacunas esavanzarproductoshaciaelanlisisenensayosclnicos.

Fuentes: DiMasi,etal,2007,PRTMReports,LehmanBros.&McKinsey2001

Puntosdereferenciadeindustriasquedesarrollanproductos

Descubrimiento FaseI FaseII AprobacinFaseIIIDesarrolloprctico

Produccinyentrega

LNEAD

E

PRODUCCI

N

Productoaprobado

13%517%1025%1835%4570%90%

INDUSTRIAL NDA/BLA

FASES

Lasmejoresprcticasindustrialespredicenque5candidatosaqu

generarn1productoaqu

Totaldelainversindesdeeldescubrimientohastalaaprobacinparadesarrollarunsoloproductoexitoso.

3a7aos0.5a2aos1a2aos2a3.5 aos2.5 a4aos1a2aosTIEMPO

$100M130M$6070M$70M100M$130M160M$190M220M$18M20MCOSTODELA

FASEAPROBACIN

ESTRATEGIASDEDESARROLLOPARAVACUNAS

AnlisisyEvaluacindeDatos

vEnfermedadBlancovRelacinHusped/PatgenovPortafoliodeantgenoscomoposiblescandidatosparaeldesarrollo

SeleccinyCategorizacinvBiologaMolecularvEstructura/FuncinvInmunoepidemiologavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio

FactibilidadyRazonamientoEvaluacindelos

candidatos

Etapa1.InvestigacinBsica

Etapa2.Desarrollodeproducto

Etapa3.DesarrolloClnico

SeleccindelSistemadeExpresinvClonacin,seleccin,caracterizacinygeneracindecepasvEvaluacinderendimientoypureza

ControldeCalidadyEvaluacindeProducto

vDesarrolloycalificacindeensayosvEvaluacindelaestabilidad(incursionesdetempypH)vEstudiosdeformulacinvEstudiosdepotenciainmunolgicavEstudiosdeefectividadenmodelosanimalesdelaboratorio

DesarrollodelProcesovDesarrollo,optimizacinyescaladeprocesosdefermentacinypurificacin

PlandeManejodeCalidad

EnsayosClnicos

Preparacinyentregadedocumentos

regulatorios/ticosvManufactura(cGMP)vProgramasdeliberacinyestabilidadvDesarrollodeprotocolosparaestudiosdetoxicologapreclnica(GLP)vDesarrolloypreparacindepaqueteregulatoriovDesarrolloypreparacindepaqueteticovPreparacinydiseodeprotocolosclnicos

TransferenciadeTecnologavProcesodeproduccindecepasvProcesodefermentacinypurificacinvEnsayosparalaevaluacin,caracterizacin,liberacinyestabilidadvProcesosdeformulacin

Perfildelproductoyestrategiadedesarrollodelproducto

Perfil=eldestinoprevistoparalavacunaysuuso.

Estrategia=larutaypasosparallegaraldestino.

DescubrimientoFactibilidaddeExpresinProduccinaPequeayMediaEscala

DesarrollodeProcesosdeFormulacinControldeCalidadIntegradoSeleccindeEspecificacionesdeProducto

TransferenciadeTecnologaaGranEscalaManufactura

ProgramasdeLiberacinyEstabilidadSeguridadPreclnica/Toxicologa

PropuestaaentidadregulatoriaDesarrolloClnico

ComercializacinyLicencia

Planificacin

Etapasdeldesarrollodelproducto

PlandelProyecto

Perfil

Estrategia

Elementosdelperfildelproducto

Descripcin reateraputica Indicacinyuso Dosisyadministracin Poblacinblanco

Edad Gnero Enfermedad

Contraindicaciones Advertencias Precauciones Reaccionesadversas Farmacologaclnica Abastecimiento Formulacin,

envase yalmacenamiento

Elementosdelaestrategia

Introduccinyresumencientficoytcnico.

Planesdedesarrollo.

Desarrollodelproceso. GarantadeCalidad/Controldecalidad. Baseparalatransferenciadelatecnologa.

Estrategiaregulatoria.

Estudiospreclnicosparaconfirmareficacia.

Protocolosparaestudiospreclnicos/toxicologayestudiosclnicos.

Detallaelperfildelproducto.

DescubrimientoySeleccindeAntgenos

Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo

Depende de datos obtenidos mediante lainvestigacinbsica.

Epidemiologa.

Inmunoprotemica.

Estudiosdelafuncin,labioqumicaylafsicadelosantgenos.

Experimentos de efectividad en modelos delaboratorio.

Datosdealtarelevanciaobtenidosporestudiosconmolculashomlogasoheterlogas.

Identificacin,clasificacinyseleccindeantgenoscandidatosparaeldesarrollo

Criteriosincluyen: Capacidaddereducircargadeenfermedad(modelosde

laboratorio). Factibilidaddeproduccinenellaboratorio(parala

transferenciaamanufacturasdealtaescala). Funcindelantgenoconocida. Mecanismoinmunolgicoconocido. Estructurabioqumicaconocida.

Razonamientosymtodoscientficosparalaevaluardatoseidentificaryseleccionarloscandidatosadecuados.

Objetivo:Establecerunportafoliodeantgenosparaeldesarrollo.

Latransicindeldesarrollo

DesarrollodelProducto

DesarrollodelosanlisisDesarrollodelProceso

EnsayosClnicos

TransferenciadetecnologaycGMPManufactura

Duranteelproceso EstabilidadLiberacin

AdsorcinPurezaRendimiento

Acelerada

Largoplazo

IncursionesdeTemp.

Protenarecombinante

Escala,consistenciayreproducibilidad

Formulacindelavacuna

GLPToxicologa

DesarrollodelProceso

Procesodeproduccin.

Generacindecepas. Generacindeprotenarecombinante(agranel). Vacunaformulada(agranely

envasada).

Objetivo:escala,reproducibilidadyconsistencia.

Parmetroscrticosparaunatransferenciadetecnologaexitosa.

Documentacin:Rcordsdeproduccinyprocedimientosestandarizados.

Seleccindelsistemadeexpresin:

Levadura, bacterias, bacilos, virus, clulas, y/oplantas.

Establecermtodosdeevaluacin.

Evaluacintempranadesolubilidadyrendimiento.

Viabilidaddeexpresinaescalasde1litro.

Objetivo:Generacinycaracterizacindecepas.

Producidassinmaterialesy/oreactivosobtenidosdefuentesquecontienenorigenanimal.

Establecer ensayos para confirmar el gencorrecto,yelnmerodecopias.

Factibilidaddeexpresin

Transicindeescalasde1Lhacialatecnologadefermentacin.

Parmetros para la optimizacin defermentacinaescalade10L: Temperatura pH Oxgenodisuelto Concentracin y ritmo de induccin de

metanol Ritmodeagitacin

Iniciacin de actividades para la transferenciadelatecnologa.

Desarrollodeprocesosdefermentacin

Objetivo: Produccin y caracterizacin delmaterialdefermentacin.

Wet Cell Weight provee la indicacininicialdelrendimientodeproduccin.

Indicacin inicial de la cantidad decontaminacin de protenas derivadas delhuspeddeexpresin.

Indicacin inicial de la inestabilidad de laprotenaaproducir.

Desarrollodeprocesosdefermentacin

Optimizacin de los pasos de purificacinconsiste en usar tiposde resinasy columnascromatogrficasadecuadas.

Cadaetapadelapurificacintieneunobjetivoespecfico:

Remover protenas contaminantesinespecficas

CaptarlaprotenarecombinanteConcentrarlasprotenas

Desarrollodeprocesosdepurificacin

Procesos compatibles para usar en procesosde alta escala y con factibilidad detransferenciaacompaasdemanufactura.

Resinasdebajocosto.

Objetivo: Obtener altos rendimientos deprotenas recombinantes puras, aconcentraciones adecuadas y en solucionescompatiblesparalaformulacin.

Desarrollodeprocesosdepurificacin

Desarrollodelaformulacin

Objetivo:Producirunaformulacinqueesestableaunatemperaturaadecuadayenunenvaseapropiado:

Soluciones,excipientesyestabilizantes. Proporcinprotena:adyuvante. Compatibilidad(capacidaddeadsorcinacoplo). Estabilidad. Potenciainmunolgica. Adyuvantes:

Aluminio,aceiteenagua,aguaenaceite. OligonucleotidosCpGs.