CRIOGLOBULINEMIA
Mónica Delgado SánchezMIR3 Reumatología HUNSC
23 / Enero / 2015
ÍNDICE
IntroducciónClasificaciónEpidemiologíaEtiologíaPatogeniaClínicaDiagnósticoDiagnóstico DiferencialTratamientoPronósticoConclusionesBibliografía
INTRODUCCIÓN
CRIOPRECIPITACIÓN: proteínas que precipitan a Tª < 37 ºC Crioglobulinas suero y plasma Criofibrinógeno plasma Wintrobe and Buell en 1933 hiperviscosidad asociada a MM
CRIOGLOBULINA: Precipitan con el frío ( Tª < 37º C) y se redisuelven con el calor Diferentes test de laboratorio suero 1947 término crioglobulina
CRIOGLOBULINEMIA: presencia de crioglobulinas en el suero de un paciente
SD-E. CRIOGLOBULINÉMICA / VASCULITIS CRIOGLOBULINÉMICA: Sd inflamatorio sistémico que afecta a vasos de mediano-pequeño calibre en
forma de vasculitis por depósito de complejos inmunes que contiene crioglobulinas
1966 Meltzer et al
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TIPOS DE CRIOGLOBULINAS: CLASIFICACIÓN
Idiopática Secundaria tipo II/III
Clasificación Brouet 1947
Tipo I Tipo II Tipo III
Tipo Ig Ig monoclonal única (IgG, IgM)
Ig policlonal (IgG/IgM) +
Ig monoclonal
(IgM/IgA)
2 Ig policlonal (IgG e IgM)
Actividad FR No Si (monoclonal) Si (policlonal)
Asociación Procesos linfoproliferativos
(MW, MM)
Infecciones virales (VHC,
VHB, VIH, VEB)
ConectivopatíasNeoplasias
hematológicasVHC (1/2
casos)
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Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013
EPIDEMILOGÍA
Prevalencia: 1 caso/100.000 habitantes
Crioglobulinas circulantes en infecciones crónicas / inflamación: VIH: 15-20%Conectivopatías: 15-25%VHC: 40-65%Co-infección VHC-VIH: 64% ( genotipo 1 VHC)
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ETIOLOGÍA
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c cc
PATOGENIA (1) Tipo I:
Altas concentraciones de Ig monoclonales sd hiperviscosidad agregados que se depositan en los vasos sanguíneos obstrucción +/- vasculitis
Tipo II/III:
Estimulación inmune crónica y/o linfoproliferación producción de altas concentraciones de crioglobulinas mono, oligo o policlonales
Formación de complejos inmunes entre las crioglobulinas y sus Ag diana tipo III
Déficits y/o insuficiente aclaramiento de los complejos inmunes acumulo enfermedad
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PATOGENIA (2)
VHC:
Ac circulantes VHC RNA VHC en el plasma y crioprecipitados enriquecidos Ac anti-VHC IgG policlonales con crioprecipitados Hiperestimulación LB Elevación de CQ proinflamatorias (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa)
Pueden tener crioglobulinas circulantes y no desarrollar vasculitis
La prevalencia de crioglobulinas circulantes aumenta con la duración de la enfermedad y la presencia de cirrosis
Disfunción hepática acumulo crioglobulina depósito tejidos
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CLÍNICA (1)
Asintomáticos
Tipo I: Asintomáticos Signos hiperviscosidad y/o trombosis:
Cutáneos: • Raynaud, isquemia digital, livedo reticularis, púrpura, acrocianosis,
úlceras, necrosis, urticaria inducida por frío, gangrena• Capilaroscopia: tortuosidad vasos apicales
NRL: • Cefalea, vértigo, pérdida visión, nistagmo, diplopía, sordera súbita,
ataxia, confusión, demencia, trastornos de conciencia, infarto, comaMSK:
• Artralgias, artritisRenal:
• Lesiones trombóticas
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CLÍNICA (2)
Tipo II/III:
Síntomas constitucionales y/o inespecíficos: artralgias, fatiga, mialgias, púrpura palpable, fiebre
Triada clásica de Meltzer’s: púrpura + artralgias + debilidad/fatiga 80%
Cutánea: Máculas eritematosas / púrpura palpable en EEII, vasculitis
MSK: Artralgias 70% (MCF, IFP, rodillas, tobillos), mialgias
NRL: PNP periférica sensitivo-motora
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CLÍNICA (3)Tipo II/III:
Pulmonar: Disnea, tos, pleuritisHemorragia alveolar, vasculitis pulmonar
Renal: GNF membranoproliferativaHematuria / proteinuria aislada sd nefrótico / nefrítico / FRA
Otros: Alteración PFH CH en ocasionesLinfadenopatíasHepatoesplenomegaliaDolor abdominal descartar vasculitis arteria mesentérica
(isquemia intestinal)Vasculitis en otros órganos internos: corazón, SNC (encefalitis
difusa), vasos retinianos
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DIAGNÓSTICO (1)Sospecha clínica + demostración e identificación de
crioglobulinas séricas
Laboratorio:
Crioglobulinas:40% de individuos sanos concentraciones < 80
mcg/dLCriopecipitado: 0’5-1 % o 20-50 mcg/mL
clínicamente significativoTipo II/III: concentración 1-5 mg/dL (0’01-0’05 g/L)Tipo I: concentraciones mayores 5-10 mg/dL (0’05-
0’1 g/L) Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
DIAGNÓSTICO (2)Laboratorio:
Crioglobulinas:Detección laboratorio:
• 10-20 ml de sangre en una jeringa precalentada a 37 ºC tubo 37 ºC sin anticoagulante centrifuga 30 min - 1 hora suero tubo graduado (tubo Wintrobe) 4 ºC
• Tipo I 24 horas• Tipo II/III 3-5 días (7 días)
Concentración y caracterización IF, ELISA u otros análisis inmunológicos específicos
Crioglobulinas negativas por técnicas de laboratorio no excluye el diagnóstico si se tiene una alta sospecha clínica
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DIAGNÓSTICO (3) Laboratorio:
Complemento: Tipo II/III: Consumo factores finales (CH50) y factores iniciales
(C1q, C2, C4)
RFA: Elevación PCR y VSGHipergammaglobulinemia (IgM, IgA, IgG)
AutoAc: FR positivo tipo II/IIIANAs, anti-músculo liso, células parietales, tiroglogulina,
microsomal, U1-ribonucleoproteínas, Sm, Ro, La, mitocondrialSAFANCA (c-ANCA PR3)anti-CPP: FP en una pequeña proporción de VHC
Serologías: VHB, VHC, VIH, VEBOverview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
DIAGNÓSTICO (4)
Anatomía Patológica:
Cutánea: Tipo I: trombosis no inflamatoria, infartos o
hemorragias cutáneas Tipo II/III: vasculitis leucocitoclástica. IFD:
depósito IgM, IgG, C3
Nervio periférico: Tipo I: lesiones oclusivas pauci-inflamatoriasTipo II/III: vasculitis necrotizante o desmielinizante
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DIAGNÓSTICO (5)
Anatomía Patológica:
Riñón: Tipo I: trombos, lesiones hipocelulares con
evidencia de vasculitis. Tipo II: GNF membroproliferativa, con
proliferación endocapilar y depósito subendotelial y/o intraluminal de crioglobulinas, Ig, y/o C’
Microscopia electrónico: depósito granular denso subendotelial
M.O.: tipo I
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hiperviscosidad crioglobulinémica: PolicitemiaObstrucción parcial de glóbulos rojos por células
parasitadas (malaria, babesiosis)Incremento viscosidad de Ig poli o monoclonales
(MW) que no son crioglobulinas
Vasculitis crioglobulinémica:
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TRATAMIENTO (1)
Depende de la enfermedad de base, de su severidad y naturaleza
Tramiento inmunosupresor
Tratamiento enfermedad base
La concentración de crioglobulinas no se correlaciones con la severidad clínica ni con la
respuesta al tratamiento
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TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
CorticoidesCiclofosfamidaClorambucilAzatioprinaMetrotexatoRituximab
Dos situaciones:
Compromiso vitalMantenimiento
Crioglobulinemia tipo II/III
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TTO INMUNOSUPRESOR: COMPROMISO VITAL (1)
Indicaciones:
GNF rápidamente progresiva con/sin proteinuria en rango nefrótico (diálisis?)
Isquemia digital severa con amputación amenazanteVasculitis GI con dolor abdominal y/o HDA-HDBNeuropatía rápidamente progresivaVasculitis SNC que puede presentar ictus o
trastornos cognitivos agudosVasculitis pulmonar con hemorragia alveolar difusa o
insuficiencia respiratoriaIC
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TTO INMUNOSUPRESOR: COMPROMISO VITAL (2)
Tratamiento:
GC (metilprednisolona 0’5-1 g/día/3-5 días ev prednisona oral 0’5-1mg/kg/día) más uno de los siguientes:
RTX: • Terapia más efectiva en crioglobulinemia
mixta y manifestaciones severas• Superior a la CFM y plasmaféresis• Asociado con bajas dosis de CC
CFM
Plasmaféresis sd hiperviscosidad
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TTO INMUNOSUPRESOR: MANTENIMIENTO
RTX superioridad del RTX en monoterapia Corticoides CFM Azatioprina Micofenolato Metrotexato
Se puede utilizar RTX en: VHC SIN Cirrosis Hepática terapia antiviral + RTX VHB + VIH se debe iniciar el tto antiviral antes de iniciar el tto
inmunosupresor GNF elevación de la creatinina sérica y C4 PNP severa desaparecen los síntomas sensoriales y se objetivan
mejorías en el ENG
Tto para prevenir infecciones: Pneumocysti jirovecii, Mycobacterium TBC
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TTO ENFERMEDAD BASE (1) VHC (1):
El tto antiviral debería postponerse de 1-4 meses si el paciente requiere tto inmunosupresor inicial
El tto antiviral específico depende del genotipo del VHC y función renal
Terapia combinada (de elección) INF-alfa-peg + ribavirinaResponden mejor los genotipos 2 y 3: entre 75-90% logran
respuestas virológicas mantenidas a las 24 semanasRRAA:
• INF-alfa-peg cuadros pseudogripales, citopenias, depresión, tiroiditis autoinmune
• Ribavirina anemia hemolítica, contraindicado en FG < 30-50 mL
Peor pronóstico: edad avanzada, sexo masculino, origen afroamericano, OH, drogas, obesidad, esteatosis hepática, fibrosis hepática avanzada, resistencia insulina, alta carga viral, infección con genotipo 1
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TTO ENFERMEDAD BASE (2)
VHC (2):
Triple terapia: telaprevir o boceprevir + INF-alfa-peg + ribavirinaHa incrementando notablemente las tasas de respuesta virológica
mantenidaVHC + crioglobulinemia pocos estudios alta tasa de RRAA
(citopenias graves)
Otras terapias:Enfermedad renal severa: sofosbuvir, simeprevirIL-2 sc pendiente de resultados en crioglobulinemia
Duración del tto: Genotipo VHC, respuesta al tto, del tipo de agente antiviral,
tolerancia al tto, respuesta clínica y de laboratorio al tto
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TTO ENFERMEDAD BASE (3)
VHB: Entecavir (de elección): eficacia antiviral, baja resistencia y bajo riesgo
de nefrotoxicidad Adefovir (riesgo nefrotoxicidad), telbivudine, lamivudin resistencias INF-alfa-peg: VHB sin CH y sin datos de crioglobulinemia severa GC + RTX: solo usarse en pacientes seleccionados
Enfermedades autoinmunes: LES / SS CC + RTX
Procesos linfoproliferativos
E. idiopáticas: Manifestaciones severas RTX Manifestaciones moderadas-mínimas colchicina 1-2 mg/día +
dosis bajas de CC orales (prednisona 10-25 mg/día)
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PRONÓSTICO
Supervivencia: 70% a los 10 años después de los primeros síntomas 50% a los 10 años del diagnóstico Depende de los órganos afectados:
Hemorragia pulmonar 22%Vasculitis SNC 66% Vasculitis GI 67% GNF 79% Vasculitis cardiaca 100%
Depende: Enfermedad de base Complicaciones Tipo de crioglobulinemia Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
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CONCLUSIONES Las crioglobulinas son proteínas que precipitan con el frío La crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de crioglobulinas en el suero del
paciente La tipo I presenta una única Ig monoclonal sin actividad frente al FR y se asocia a
procesos linfroproliferativos La tipo II presenta un Ig policlonal IgG y monoclonal IgM con actividad frente a FR y
se asocia a infecciones virales La tipo III presenta 2 Ig policlonales con actividad frente al FR y se asocia con
conectivopatías, neoplasias hematológicas y VHC VHC se asocia con la criogobulinemia hasta en un 80-90% de los casos La mayoría de los pacientes están asintomáticos En el tipo I es importante descartar un síndrome de hiperviscosidad asociado El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en la demostración e identificación
de crioglobulinas en el suero del paciente El tratamiento se basa en función de la enfermedad de base, severidad y naturaleza El rituximab se considera el tratamiento inmunosupresor de elección en la
crioglobulinemia asociada con el VHC El pronóstico va a depender de la enfermedad de base, de las complicaciones y del
tipo de crioglobulinemia
BIBLIOGRAFÍA Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Stanforf L Peng et al. Up to date. Dec 12, 2014 Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemian syndrome (essential mixed
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30, 2014 Indicaciones e interpretación clínica de las crioglobulinas. Diz Fariña et al. Medicine 2000; 8 (26):
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MUCHAS GRACIAS
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