Crioglobulinemia

CRIOGLOBULINEMIA

Mónica Delgado SánchezMIR3 Reumatología HUNSC

23 / Enero / 2015

ÍNDICE

IntroducciónClasificaciónEpidemiologíaEtiologíaPatogeniaClínicaDiagnósticoDiagnóstico DiferencialTratamientoPronósticoConclusionesBibliografía

INTRODUCCIÓN

CRIOPRECIPITACIÓN: proteínas que precipitan a Tª < 37 ºC Crioglobulinas suero y plasma Criofibrinógeno plasma Wintrobe and Buell en 1933 hiperviscosidad asociada a MM

CRIOGLOBULINA: Precipitan con el frío ( Tª < 37º C) y se redisuelven con el calor Diferentes test de laboratorio suero 1947 término crioglobulina

CRIOGLOBULINEMIA: presencia de crioglobulinas en el suero de un paciente

SD-E. CRIOGLOBULINÉMICA / VASCULITIS CRIOGLOBULINÉMICA: Sd inflamatorio sistémico que afecta a vasos de mediano-pequeño calibre en

forma de vasculitis por depósito de complejos inmunes que contiene crioglobulinas

1966 Meltzer et al

Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

TIPOS DE CRIOGLOBULINAS: CLASIFICACIÓN

Idiopática Secundaria tipo II/III

Clasificación Brouet 1947

Tipo I Tipo II Tipo III

Tipo Ig Ig monoclonal única (IgG, IgM)

Ig policlonal (IgG/IgM) +

Ig monoclonal

(IgM/IgA)

2 Ig policlonal (IgG e IgM)

Actividad FR No Si (monoclonal) Si (policlonal)

Asociación Procesos linfoproliferativos

(MW, MM)

Infecciones virales (VHC,

VHB, VIH, VEB)

ConectivopatíasNeoplasias

hematológicasVHC (1/2

casos)


Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013

EPIDEMILOGÍA

Prevalencia: 1 caso/100.000 habitantes

Crioglobulinas circulantes en infecciones crónicas / inflamación: VIH: 15-20%Conectivopatías: 15-25%VHC: 40-65%Co-infección VHC-VIH: 64% ( genotipo 1 VHC)


ETIOLOGÍA


c cc

PATOGENIA (1) Tipo I:

Altas concentraciones de Ig monoclonales sd hiperviscosidad agregados que se depositan en los vasos sanguíneos obstrucción +/- vasculitis

Tipo II/III:

Estimulación inmune crónica y/o linfoproliferación producción de altas concentraciones de crioglobulinas mono, oligo o policlonales

Formación de complejos inmunes entre las crioglobulinas y sus Ag diana tipo III

Déficits y/o insuficiente aclaramiento de los complejos inmunes acumulo enfermedad



PATOGENIA (2)

VHC:

Ac circulantes VHC RNA VHC en el plasma y crioprecipitados enriquecidos Ac anti-VHC IgG policlonales con crioprecipitados Hiperestimulación LB Elevación de CQ proinflamatorias (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa)

Pueden tener crioglobulinas circulantes y no desarrollar vasculitis

La prevalencia de crioglobulinas circulantes aumenta con la duración de la enfermedad y la presencia de cirrosis

Disfunción hepática acumulo crioglobulina depósito tejidos



CLÍNICA (1)

Asintomáticos

Tipo I: Asintomáticos Signos hiperviscosidad y/o trombosis:

Cutáneos: • Raynaud, isquemia digital, livedo reticularis, púrpura, acrocianosis,

úlceras, necrosis, urticaria inducida por frío, gangrena• Capilaroscopia: tortuosidad vasos apicales

NRL: • Cefalea, vértigo, pérdida visión, nistagmo, diplopía, sordera súbita,

ataxia, confusión, demencia, trastornos de conciencia, infarto, comaMSK:

• Artralgias, artritisRenal:

• Lesiones trombóticas


CLÍNICA (2)

Tipo II/III:

Síntomas constitucionales y/o inespecíficos: artralgias, fatiga, mialgias, púrpura palpable, fiebre

Triada clásica de Meltzer’s: púrpura + artralgias + debilidad/fatiga 80%

Cutánea: Máculas eritematosas / púrpura palpable en EEII, vasculitis

MSK: Artralgias 70% (MCF, IFP, rodillas, tobillos), mialgias

NRL: PNP periférica sensitivo-motora


CLÍNICA (3)Tipo II/III:

Pulmonar: Disnea, tos, pleuritisHemorragia alveolar, vasculitis pulmonar

Renal: GNF membranoproliferativaHematuria / proteinuria aislada sd nefrótico / nefrítico / FRA

Otros: Alteración PFH CH en ocasionesLinfadenopatíasHepatoesplenomegaliaDolor abdominal descartar vasculitis arteria mesentérica

(isquemia intestinal)Vasculitis en otros órganos internos: corazón, SNC (encefalitis

difusa), vasos retinianos


DIAGNÓSTICO (1)Sospecha clínica + demostración e identificación de

crioglobulinas séricas

Laboratorio:

Crioglobulinas:40% de individuos sanos concentraciones < 80

mcg/dLCriopecipitado: 0’5-1 % o 20-50 mcg/mL

clínicamente significativoTipo II/III: concentración 1-5 mg/dL (0’01-0’05 g/L)Tipo I: concentraciones mayores 5-10 mg/dL (0’05-

0’1 g/L) Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

DIAGNÓSTICO (2)Laboratorio:

Crioglobulinas:Detección laboratorio:

• 10-20 ml de sangre en una jeringa precalentada a 37 ºC tubo 37 ºC sin anticoagulante centrifuga 30 min - 1 hora suero tubo graduado (tubo Wintrobe) 4 ºC

• Tipo I 24 horas• Tipo II/III 3-5 días (7 días)

Concentración y caracterización IF, ELISA u otros análisis inmunológicos específicos

Crioglobulinas negativas por técnicas de laboratorio no excluye el diagnóstico si se tiene una alta sospecha clínica


DIAGNÓSTICO (3) Laboratorio:

Complemento: Tipo II/III: Consumo factores finales (CH50) y factores iniciales

(C1q, C2, C4)

RFA: Elevación PCR y VSGHipergammaglobulinemia (IgM, IgA, IgG)

AutoAc: FR positivo tipo II/IIIANAs, anti-músculo liso, células parietales, tiroglogulina,

microsomal, U1-ribonucleoproteínas, Sm, Ro, La, mitocondrialSAFANCA (c-ANCA PR3)anti-CPP: FP en una pequeña proporción de VHC

Serologías: VHB, VHC, VIH, VEBOverview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014

DIAGNÓSTICO (4)

Anatomía Patológica:

Cutánea: Tipo I: trombosis no inflamatoria, infartos o

hemorragias cutáneas Tipo II/III: vasculitis leucocitoclástica. IFD:

depósito IgM, IgG, C3

Nervio periférico: Tipo I: lesiones oclusivas pauci-inflamatoriasTipo II/III: vasculitis necrotizante o desmielinizante


DIAGNÓSTICO (5)

Anatomía Patológica:

Riñón: Tipo I: trombos, lesiones hipocelulares con

evidencia de vasculitis. Tipo II: GNF membroproliferativa, con

proliferación endocapilar y depósito subendotelial y/o intraluminal de crioglobulinas, Ig, y/o C’

Microscopia electrónico: depósito granular denso subendotelial

M.O.: tipo I


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hiperviscosidad crioglobulinémica: PolicitemiaObstrucción parcial de glóbulos rojos por células

parasitadas (malaria, babesiosis)Incremento viscosidad de Ig poli o monoclonales

(MW) que no son crioglobulinas

Vasculitis crioglobulinémica:


TRATAMIENTO (1)

Depende de la enfermedad de base, de su severidad y naturaleza

Tramiento inmunosupresor

Tratamiento enfermedad base

La concentración de crioglobulinas no se correlaciones con la severidad clínica ni con la

respuesta al tratamiento


Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

CorticoidesCiclofosfamidaClorambucilAzatioprinaMetrotexatoRituximab

Dos situaciones:

Compromiso vitalMantenimiento

Crioglobulinemia tipo II/III



TTO INMUNOSUPRESOR: COMPROMISO VITAL (1)

Indicaciones:

GNF rápidamente progresiva con/sin proteinuria en rango nefrótico (diálisis?)

Isquemia digital severa con amputación amenazanteVasculitis GI con dolor abdominal y/o HDA-HDBNeuropatía rápidamente progresivaVasculitis SNC que puede presentar ictus o

trastornos cognitivos agudosVasculitis pulmonar con hemorragia alveolar difusa o

insuficiencia respiratoriaIC



TTO INMUNOSUPRESOR: COMPROMISO VITAL (2)

Tratamiento:

GC (metilprednisolona 0’5-1 g/día/3-5 días ev prednisona oral 0’5-1mg/kg/día) más uno de los siguientes:

RTX: • Terapia más efectiva en crioglobulinemia

mixta y manifestaciones severas• Superior a la CFM y plasmaféresis• Asociado con bajas dosis de CC

CFM

Plasmaféresis sd hiperviscosidad



TTO INMUNOSUPRESOR: MANTENIMIENTO

RTX superioridad del RTX en monoterapia Corticoides CFM Azatioprina Micofenolato Metrotexato

Se puede utilizar RTX en: VHC SIN Cirrosis Hepática terapia antiviral + RTX VHB + VIH se debe iniciar el tto antiviral antes de iniciar el tto

inmunosupresor GNF elevación de la creatinina sérica y C4 PNP severa desaparecen los síntomas sensoriales y se objetivan

mejorías en el ENG

Tto para prevenir infecciones: Pneumocysti jirovecii, Mycobacterium TBC



TTO ENFERMEDAD BASE (1) VHC (1):

El tto antiviral debería postponerse de 1-4 meses si el paciente requiere tto inmunosupresor inicial

El tto antiviral específico depende del genotipo del VHC y función renal

Terapia combinada (de elección) INF-alfa-peg + ribavirinaResponden mejor los genotipos 2 y 3: entre 75-90% logran

respuestas virológicas mantenidas a las 24 semanasRRAA:

• INF-alfa-peg cuadros pseudogripales, citopenias, depresión, tiroiditis autoinmune

• Ribavirina anemia hemolítica, contraindicado en FG < 30-50 mL

Peor pronóstico: edad avanzada, sexo masculino, origen afroamericano, OH, drogas, obesidad, esteatosis hepática, fibrosis hepática avanzada, resistencia insulina, alta carga viral, infección con genotipo 1


TTO ENFERMEDAD BASE (2)

VHC (2):

Triple terapia: telaprevir o boceprevir + INF-alfa-peg + ribavirinaHa incrementando notablemente las tasas de respuesta virológica

mantenidaVHC + crioglobulinemia pocos estudios alta tasa de RRAA

(citopenias graves)

Otras terapias:Enfermedad renal severa: sofosbuvir, simeprevirIL-2 sc pendiente de resultados en crioglobulinemia

Duración del tto: Genotipo VHC, respuesta al tto, del tipo de agente antiviral,

tolerancia al tto, respuesta clínica y de laboratorio al tto


TTO ENFERMEDAD BASE (3)

VHB: Entecavir (de elección): eficacia antiviral, baja resistencia y bajo riesgo

de nefrotoxicidad Adefovir (riesgo nefrotoxicidad), telbivudine, lamivudin resistencias INF-alfa-peg: VHB sin CH y sin datos de crioglobulinemia severa GC + RTX: solo usarse en pacientes seleccionados

Enfermedades autoinmunes: LES / SS CC + RTX

Procesos linfoproliferativos

E. idiopáticas: Manifestaciones severas RTX Manifestaciones moderadas-mínimas colchicina 1-2 mg/día +

dosis bajas de CC orales (prednisona 10-25 mg/día)


PRONÓSTICO

Supervivencia: 70% a los 10 años después de los primeros síntomas 50% a los 10 años del diagnóstico Depende de los órganos afectados:

Hemorragia pulmonar 22%Vasculitis SNC 66% Vasculitis GI 67% GNF 79% Vasculitis cardiaca 100%

Depende: Enfermedad de base Complicaciones Tipo de crioglobulinemia Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014


CONCLUSIONES Las crioglobulinas son proteínas que precipitan con el frío La crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de crioglobulinas en el suero del

paciente La tipo I presenta una única Ig monoclonal sin actividad frente al FR y se asocia a

procesos linfroproliferativos La tipo II presenta un Ig policlonal IgG y monoclonal IgM con actividad frente a FR y

se asocia a infecciones virales La tipo III presenta 2 Ig policlonales con actividad frente al FR y se asocia con

conectivopatías, neoplasias hematológicas y VHC VHC se asocia con la criogobulinemia hasta en un 80-90% de los casos La mayoría de los pacientes están asintomáticos En el tipo I es importante descartar un síndrome de hiperviscosidad asociado El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en la demostración e identificación

de crioglobulinas en el suero del paciente El tratamiento se basa en función de la enfermedad de base, severidad y naturaleza El rituximab se considera el tratamiento inmunosupresor de elección en la

crioglobulinemia asociada con el VHC El pronóstico va a depender de la enfermedad de base, de las complicaciones y del

tipo de crioglobulinemia

BIBLIOGRAFÍA Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Stanforf L Peng et al. Up to date. Dec 12, 2014 Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemian syndrome (essential mixed

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1999, pp 2507-2516 Vasculitis. Púrpura de Schölein-Henoch. Vasculitis crioglobulinémica. A.I. Sánchez Atrio et al.

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