Coinfección VIH y Hepatitis
Sergio Lupo MD PhD
Común Poco común
Hepatitis C Hepatitis autoinmune
Hepatitis B Cirrosis biliar primaria
Hepatitis alcohólica Colangitis biliar primaria
Cirrosis alcohólica Hemocromatosis
Hígado graso no alcohólico
Enfermedad de Wilson
Hepatotoxicidad por drogas
Déficit alfa 1 antitripsina
Hepatopatías en el paciente VIH positivo
Eventos serios no sida
a) Eventos cardiovasculares: infarto agudo de
miocardio, necesidad de revascularización coronaria,
accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca
descompensada; enfermedad tromboembólica venosa
y trombosis arterial periférica.
b) Neoplasias: las no marcadoras de sida
c) Trastornos hepáticos: hepatopatía descompensada e
insuficiencia hepática.
b) Alteraciones renales: insuficiencia renal con
necesidad de hemodiálisis o transplante renal.
Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH
Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el
tratamiento
VirusHepatitis
Genoma Contagio PeriodoIncubación(días)
Hepatitisfulminante
Cronicidad Ac
AARN Fecal-oral 15-45 1% No Anti
HAV
B
ADN ParenteralSexual
30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBe
C
ARN ParenteralSexual
15-150 <0.1% 70-85% AntiHCV(IgG)
DARN Parenteral
Sexual30-150 2-10% 2-7%
50%AntiHDV
EARN Fecal-oral 30-60 1% No Anti
HEV
Coinfección HCV-VIH
170 millones de pacientes HCV
36 millones de pacientes VIH
12 millones de pacientes coinfectados
1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA (+) en coinfectados (Argentina)
42.0
19.4
53.3
21.2
40.0
5.0
20.0
6.7
19.429.630
.4
8.4
2015
.15
35
513
.3
6.7 9.
719
.06
0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
70.00
BsAs
Capital
Chaco
Córdob
a
Men
doza
Neuque
n
Rio N
egro
Salta
Santa
Fe
Gener
al
El 64,4% (19%) de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)
Fainboim H, et alViral Hepat. 1999; 6: 53-7
Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología
La coinfección VIH/HCV es frecuente en
adictos EV (50-90%) y en hemofílicos
(contagios anteriores a 1987)
3 a 5 % por vía sexual (aumenta en
coinfectados)
La TV aumenta en mujeres coinfectadas
(1.7 a 19.4 %) Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488
Riesgo de transmisión VIH; HCV y HVB
VIH HVB HCV VIH/HBV VIH/HCV
Perinatal 10-20
10-90 < 2-7 10-90 10-20
Sexual <1 Hasta 90
<1 Hasta 90
<3
Inyectable (pos-punción)
0.3 30 <3 ¿? ¿?
Adaptado de Lacombe K and Rockstroh J; Gut; 2012.61
Características distintivas entre ambos virus
HCV HIV
RNA Flavivirus Viriones: 10 12
Complejidad 6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado
RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11
Complejidad 3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5;
X4 Integrado a la célula
Enfermedad curable Enfermedad no curable
Virus hepatitis C : complejidad
6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 67%
1a/1b
genotipo
Grupo 1
n (%)
1
1a/1b
ng
4c/4d
1a/3a
1/4a
1/3a
3a
1b
1a
genotipo n (%)
2 (2.4)
2(2.4)
10(11.7)
1(1.2)1(1.2)
1(1.2)
17(20.5)
13(15.2)
Grupo 2
Distribución genotipos HCV Argentina
3(3.5)
1
ng
3a
2b
2a/2c
2a
2
2(1.4)
2(1.4)
1(0.7)
18(12.5)
3(2.1)
5(3.5)
14(9.7)
13(9.0)
n=85 n=144
1b/3 1(1.2)
1a 34(40) 1a
1b
29(20.1)
57(39.6)
*
*
*
*
Bessone F. Lupo et alHepatogy 2003
Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más
agresiva
Telfer P. et alBr J Hematol 1994
116 pacientes
Eyster M. et alJ. AIDS 1993
32 pacientes
Darby S.Lancet 1997
La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)
El tiempo entre el contagio del HCV y la
cirrosis fue más corto en los pacientes con doble
infección
Variables a considerar antes de indicar tratamiento en la coinfección HCV/VIH
Recuento de CD4
Carga viral de VIH
TAAE
Genotipos HCV y IL28B
Carga viral de HCV
ALT/AST
Histología/fibroScan
Historia psiquiátrica
Adicción a drogas y
alcohol
Relacionadas al HIV
Relacionadas al hígado
Antecedentes
Elastografia de transicion (fibroscan hepático)
Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa
IL28B y respuesta virológica
Diferentes polimorfismos
C/C
C/C Buena respuesta
C/T T/T
C/T T/T
Pobre respuesta
Hepatitis Crónica HCV
Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana
Respuesta virológica de fin de tratamiento
Respuesta virológica sostenida (S4 y S12)
No respondedor parcial (Relapser)
No respondedor
Evaluación de respuesta virológica
Tratamiento del HCV en paciente HIV(Peg I/R)
ACTG 5071
IFN Peg 2a + RBV
600 mg-1 g/d
RIBAVIC
IFN Peg 2b + RBV
800 mg/d
APRICOT
IFN Peg 2a +RBV
800 mg/d
Chung et al. Carrat F Torriani et al. NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004
Tratamiento del HCV en paciente HIV(Peg I/R)
Estudios Genotipo 1:RVS
Genotipo 2/3:RVS
Discontinuaciones
ACTG 5071
14% 73% 12%
APRICOT 29% 62% 15%
RIBAVIC 15% 44% 31%
Guías EACS 2013
Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV en pacientes no elegibles para triple terapia
T. Jake Liang, M.D. N Engl J Med 2013; 368
Targets de las drogas anti HCV de acción directa
Telaprevir
Inhibidor de la proteasa NS3
Aprobado para el tratamiento
combinado con Peq Interferón y
Ribavirina en pacientes con hepatitis C
genotipo I compensados
Pacientes naive; recaídos; nulos o con
respuesta parcial
Dosis: 750 mg cada 8 horas (2
comp.TID)
FDA; 2011
Telaprevir
Duración del tto: 12 semanas triple
+ 36 semanas doble, salvo en
respuesta rápida.
Efectos adversos:
Anemia Rash y prurito (4.8% exantema grave) FDA; 2011
Telaprevir: eficacia
T/PR aumenta las tasas de respuesta virológica sostenida en infecciones por G1, tanto en en pacientes vírgenes de tratamiento como en pretratados (75/80% de RVS).
FDA; 2011
Boceprevir
Inhibidor de la proteasa NS3
Aprobado para el tratamiento
combinado con Peq Interferón y
Ribavirina en pacientes con hepatitis C
genotipo I compensados
Pacientes no respondedores al
tratamiento previo
Dosis: 800 mg cada 8 horas (4 cáps.
TID)
FDA; 2011
Boceprevir
La eficacia de la
triple combinación
con boceprevir en
obtener respuesta
virológica sostenida
fué de ~70
FDA; 2011
Boceprevir
Duración del tto: 4 semanas de
PEG I/Ribavirina + 44 semanas
triple tto
Efectos adversos: anemia (48%) y
neutropeniaFDA; 2011
T. Jake Liang, M.D. N Engl J Med 2013; 368
Targets de las drogas anti HCV de acción directa
Clase Droga
NS5BInhibidor polimerasa
Sofosbuvir
Dasabuvir (ABT 333)
Inhibidor de proteasa Faldaprevir
Inhibidor de proteasa
SimeprevirMK 5172Paritaprevir (ABT 450)
Inhibidor complejo NS5A LedipasvirDaclastavir MK 8742Ombistasvir (ABT 267)
Nuevas drogas anti HCV
PHOTON-2: Sofosbuvir + Ribavirina en Pts Coinfectados con genotipos 1-4
• Ongoing, nonrandomized, open-label phase III study
Stable ART (HIV-1 RNA < 50 copies/mL for ≥ 8 wks before enrollment); CD4: > 200 cells/mm3 if ART treated; > 500 cells/mm3 if ART naive• 97% on ART: TDF/FTC, 100%; EFV: 25%; ATV/RTV: 17%; DRV/RTV: 21%; RAL: 23%; RPV: 5%
• 20% of pts with compensated cirrhosis
• Primary endpoint: SVR12
Molina JM, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB. (CCO HIV)
Wk 24
Sofosbuvir + Ribavirin(n = 200)
Sofosbuvir + Ribavirin (n = 55)
Sofosbuvir + Ribavirin(n = 19)
Wk 12
Tx-naive GT1, 3, 4
Tx-naive GT2
Tx-exp’d GT2, 3
Sofosbuvir 400 mg QD; weight-based ribavirin 1000 or 1200 mg/day
PHOTON-2: SVR12 por genotipo y cirrosis
• Absolute CD4+ cell count—but not CD4%—decreased, consistent with effect of RBV on lymphocytes
Molina J-M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB. Graphic used with permission. (CCO HIV)
24 wks, noncirrhotic24 wks, cirrhotic
12 wks, noncirrhotic
12 wks, cirrhotic
0
20
40
60
80
100
Total GT1a GT1b Naive
GT1 Naive
Pat
ient
s W
ith S
VR
(%
)
Exp’d Naive Exp’d Naive
GT2 GT3 GT4
89100 100 100
78
9291
7583
8888
65
87
62
100
75
84/95
11/17
76/87
8/13
7/7
3/4
16/18
3/4
49/54
1/1
2/2
3/3
24/26
18/23
19/23
7/8
TURQUOISE-I: ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV en Pts coinfectados con GT1
Open-label phase II/III trial Inclusion criteria: GT1; compensated cirrhosis (Child-Pugh A) allowed; DAA naive but pegIFN
naive or experienced; HIV-1 RNA < 40 c/mL on ATV or RAL regimen; CD4+ count ≥ 200 or %CD4+ ≥ 14%
52% on ATV, 49% on RAL in 12-wk arm; 38% on ATV, 63% on RAL in 24-wk arm; 19% with cirrhosis
Primary endpoint: SVR12
ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV(n = 32)
ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV
(n = 31)
Wk 24
Sulkowski M, et al. AIDS 2014; Eron J; ICAAC 2014.
ABT-450/RTV/ombitasvir 150/100/25 mg once daily; dasabuvir 250 mg twice daily; RBV 1000-1200 mg/day.
DAA-naive HIV-infected pts with GT1 HCV infection
(N = 63)
Wk 12
TURQUOISE-I: Eficacia
• Anemia en 12.9% y of 12-9.4% (12 y 24 semanas); hiperbilirubinemia en 35.5% y 18.8 %( 12 y 24 semanas); Buena tolerancia y bajos efectos adversos coadministrados con raltegravir y atazanavir)
12 semanas (n = 31)
24 semanas (n = 32)
Pat
ient
s (%
)
100 100
31/31 32/320
20
40
60
80
100 96.8 96.9 93.5 96.9
n = 31/3230/31 29/31
RVR (Wk 4) EOTR (Wk 12 or 24)
SVR4 SVR12
93.5
29/31 31/32
Sulkowski M, et al. AIDS 2014; Eron J; ICAAC 2014
Coinfección VIH y hepatitis B
Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina
% Anti-HBc (+)
32.47%40.47% 40.00%
48.48%
30.00%
20.00%
33.33%
10.00%
41.67%35.54%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
BsAs
Capita
l
Chaco
Córdo
ba
Men
doza
Neuqu
en
Rio Neg
roSalt
a
Santa
Fe
Gener
al
% HBsAg (+)
4.90% 4.68%
6.67%
9.09%
0.00%
5.00%
0.00% 0.00%
5.56%4.28%
0.00%
2.00%
4.00%
6.00%
8.00%
10.00%
BsAs
Capital
Chaco
Córdob
a
Men
doza
Neuque
n
Rio N
egro
Salta
Santa
Fe
Gener
al
Prevalencia de HBsAg (+) en Argentina
Prevalencia global de coinfección HBV-VIH
300 millones de pacientes HCV
36 millones de pacientes VIH
3.6 millones de pacientes coinfectados
1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009
Las relaciones sexuales son la principal vía de adquisición, seguida por adicción EV
TV en Africa subsahariana y Asia
50 a 90% de cronicidad en TV
5% de cronicidad en adultos
Hepatitis B: epidemiología e historia natural
No existen suficientes evidencias que demuestren influencia del virus B para alterar la historia natural del VIH
Puede haber mayor hepatotoxicidad por TAR
Coinfección VIH/ virus B: Interacciones
Mathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.
Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral
combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31
Menor resolución espontánea de la infección aguda
Diferente comportamiento de los portadores crónicos
1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)
2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado)
3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)
Coinfección VIH/ virus B: Interacciones
Coinfección HIV/Virus B
• La enfermedad hepática puede progresar aún con cargas virales bajas HBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000 IU/mL)
• La supresión de la CV disminuye la progresión de la fibrosis y progresión de la hepatopatía
1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBV sérico) Se consigue mejoría del cuadro histológico
2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBe
Se consigue una supresión de la replicación más duradera
3) Conseguir la desaparición de la portación crónica ( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)
Objetivo de máxima, poco posible
Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos
DrugDose and Duration*
Active Against HIV
Interferon alfa-2b
5 MU daily or 10 MU 3 times/wk by injection (duration: 16-48 wks)
No
Peginterferon alfa-2a†
180 µg weekly by injection (duration: 48 wks)
Yes
Adefovir10 mg/day in HBV treatment-naive patients
No‡
Entecavir†
0.5 mg/day in lamivudine-naive patients 1.0 mg/day in lamivudine-experienced patients
Yes
Lamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individuals
Yes
Telbivudine600 mg/day in lamivudine-naive patients
No
Tenofovir†300 mg/day in HBV treatment-naive and lamivudine-experienced patients
Yes
*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.
Drogas en Hepatitis B (FDA)
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados
HbsAg+ DNA+
> 2000 copias
< 2000 copias
ALT elevadaALT normal
Tratamientobiopsia
Biopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT alta
Tratar si Metavir A2 O F2
Monitoreo Cada 6 a 12
meses
Nivel DNA
European AIDS Clinical
Society
Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados
VIH/HBV coinfección
Con indicación TARSin indicación TAR
3TC naive3TC previo
TAAE incluyendo TNF/3TC o FTC
Agregar/sustituir con TNF
Tto HBV noIndicado
Tto HBVIndicado
Monitoreoa) TAR con truvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society