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La variante folicular de carcinoma papilar de tiroides generalmente se presenta
como un tumor encapsulado y menos comnmente como una parte / neoplasia
infiltrante no encapsulado. La forma encapsulada rara vez hace metstasis a
los ganglios linfticos, mientras que el tumor infiltrante menudo alberga
metstasis ganglionares. El perfil molecular de la variante folicular se
demostr que era cerca de la adenoma folicular / grupo carcinoma de lostumores con un alto RASy muy baos BRAFtasas de mutacin. !n estudio
e"haustivo de mutaciones oncog#nicas en la variante folicular de carcinoma
papilar de tiroides acuerdo con sus formas encapsuladas y infiltrantes no se ha
realizado. $arafina de teidos de %& pacientes con encapsulado y '( con la
variante folicular infiltrante se someti a genotipado espectrometr)a de masas
que abarca los oncogenes ms significativos en los carcinomas de tiroides* '''
mutaciones en RET, BRAF, las ANR, HRAS, KRAS, PIK3CA, AKT1y otros genes
relacionados. +o hubo diferencias en la edad, se"o, tamao del tumor y
angioinvasin entre tumores encapsulados o infiltrantes. -arcinomas
infiltrantes ten)an una frecuencia mucho ms alta de diseminacin fuera de los
mrgenes positivos y metstasis ganglionares que los tumores encapsulados
P0,012. El BRAF 1799T3Amutacin se encontr en 1 de '( %4 5 2 del
tumor infiltrante y en ninguno de los carcinomas encapsuladas
P 6 0,0072.$or el contrario, RASse observaron mutaciones en '0 de %&
84 5 2 del grupo de encapsulado 1 NRAS_Q61R, 8 HRAS_Q61,
' HRAS_G13Cy 'KRAS9 Q61R2 y slo en % de '( '0 5 2 de los tumores
infiltrantes P 60,0(2. !n carcinoma de encapsulado mostr
una PAX8 / PPAR reordenacin, mientras que dos tumores infiltrantes
albergaban RET / PTCfusiones. Encapsulado variante folicular de los
carcinomas papilares de tiroides tiene un perfil molecular muy cerca de los
adenomas foliculares /carcinomas alta tasa de RASy la ausencia
de BRAFmutaciones2. E+-:$;!L:ariante folicular infiltrante tiene un
perfil molecular encontrado ms cerca de carcinoma papilar de tiroidesfolicular clsica que a adenoma / carcinoma BRAF3 RASmutaciones2. El
perfil molecular de la variante folicular encapsulado y infiltrante es paralelo a
su comportamiento biolgico es decir, nodal metastsico y patrones
El carcinoma papilar de tiroides es la patologa maligna ms frecuente de la
glndula tiroidea. La variante folicular del mismo es una entidad menos habitual
que la forma clsica tiene una apariencia histolgica similar a la de un
adenoma folicular de tiroides. De esta manera existen dos tipos de variante
folicular de carcinoma papilar de tiroides: encapsulado e infiltrante, los cuales
son mu similares entre s en las primeras etapas! pero se diferencian porque
el segundo invade la cpsula causando metstasis el primero no. El artculo
aclara que el perfil gen"tico de cada tipo es distinto. La variante encapsulada
tiene un perfil mu cercano al adenoma#carcinoma folicular con una tasa alta de
mutaciones en $%&! a comparacin del carcinoma infiltrante con un perfil mu
cercano al carcinoma papilar de tiroidesclsico evidenciando una maor tasa
de mutaciones en '$%(. )*
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La variante
Palabas !la"#$
BRAF? variante folicular? genotipado? molecular? carcinoma papilar de tiroides?RAS
La familia de carcinoma papilar de tiroides de tumor se define histolgicamente por la
presencia de ncleos, superpuestas claras, irregulares con ranuras y
pseudoinclusiones. Adems de las caractersticas antes mencionadas nucleares, clsica (
"variedad de jardn ! carcinoma papilar de tiroides se compone de una mecla varia#le
de papilas y folculos. $n contraste, la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides
est dispuesto casi e%clusivamente en los folculos revestidos por c&lulas con
caractersticas ncleos de carcinoma papilar. 'La variante folicular de presentes
carcinoma papilar generalmente como un tumor encapsulado y menos comnmente
como parcialmente neoplasia infiltrante no encapsulado . )encapsulado variante
folicular de carcinoma papilar es un diagnstico frecuente en la prctica patologa
*uirrgica actual, *ue es la variante ms comn de carcinoma papilar. $l diagnstico dela variante folicular encapsulado es difcil en la citopatolgicas, la seccin de congelados
y el nivel histolgico. $sto se refleja en una considera#le varia#ilidad entre
o#servadores.+, $studios recientes han demostrado *ue la forma encapsulada
raramente produce metstasis a los ganglios linfticos (- de los casos!, mientras *ue
la variante folicular infiltrante menudo al#erga los ganglios linfticos (L/! metstasis
(0- de los pacientes!. )la variante folicular encapsulado es, por tanto, ms cerca de
su patrn metastsico invasivo y ganglionar a la adenoma folicular grupo de carcinoma
de tumores, mientras *ue la variante folicular infiltrante se comporta similar al
carcinoma papilar de tiroides clsica. )
Adems, el perfil molecular de la variante folicular se demostr *ue era cerca del
adenoma folicular grupo de carcinoma de tumores con una alta prevalencia de RASy
una muy #aja BRAFtasa de mutacin. -1in em#argo, un estudio e%haustivo de las
mutaciones oncog&nicas en el folicular variante de carcinoma papilar de tiroides segn
sus formas encapsuladas no encapsulado y no se ha realiado. $n conjuncin con
histolgico disponi#le y los datos de seguimiento, se muestra *ue la delimitacin del
perfil molecular de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides acuerdo con sus
su#tipos ayuda a clasificar mejor estos tumores en entidades clnicamente relevantes.
Arri#a de la pgina
materiales y m#todos
P%bla!&'( ) C&*#&%s +# &(!ls&'( +# -a!(*#s
La #ase de datos institucional 1e #uscaron en todos los casos con un diagnstico de los
carcinomas de tiroides tratados en el 2entro de 2ncer 3emorial 1loan45ettering entre
enero de '678 y diciem#re de )88). Los casos adicionales fueron suministrados a partir
del archivo personal de uno de nosotros (9A:!. Las diapositivas de los casos incluidos
en el estudio fueron e%aminadas por dos patlogos de ca#ea y cuello con especial
inter&s en la neoplasia de tiroides (9A: y 3:!. Los patlogos esta#an cegados a la
evolucin clnica de todos los pacientes estudiados. La variante folicular de carcinomas
papilares de tiroides se definieron como lesiones foliculares casi enteramente
compuestas de folculos (hasta 66 de la neoplasia! revestidos por c&lulas *ue tienenlas caractersticas nucleares caractersticos de carcinoma papilar (es decir, claro,
http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib4http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib5http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib4http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib5http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib17/25/2019 cancer tiroides.docx
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irregular y la superposicin de los ncleos con ranuras y pseudoinclusiones !. $stos
cam#ios nucleares eran o #ien difusa o multifocal (*ue comprende al menos 08 del
tumor, incluso cuando multifocal!. Los cam#ios nucleares esta#an #ien desarrollados (es
decir, al menos agrandados, ncleos hipocrmicos irregulares con ranuras superpuestas
y ocasionales!. ;odo variante folicular de los carcinomas papilares de tiroides
(encapsulado y infiltrante! tena igura '.
Bnfiltrante variante folicular del carcinoma papilar de tiroides. ( !n! punto de
vista de #ajo consumo *ue muestra el tumor (;! *ue crece en un patrn
folicular con la fi#rosis marcada y un avance frente a la infiltracin
(flecha!. ( @! Cotencia media *ue muestra lenguas de la tiroides no neoplsicas
infiltrantes de tumor sin interposicin de una cpsula (flecha!. ( -! vista de alta
potencia de las caractersticas nucleares del carcinoma papilar de tiroidesD
hipocromtico, ncleos irregulares y superpuestas con ranuras (este ltimo
indicado por una flecha!. ( igura completa y la leyenda (F8F 5 !
>igura ).
$ncapsulado variante folicular de carcinoma papilar de tiroides. ( !n! punto de
vista de #ajo consumo *ue muestra el tumor (;!, rodeada de su cpsula (tapa!
sin invasin. ( @! vista a mediano aumento *ue revela el crecimiento folicular
http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f2.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f2.html#figure-title7/25/2019 cancer tiroides.docx
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con caractersticas coloide denso eosinoflica de la variante folicular de
carcinoma papilar de tiroides. ( -! vista de alta potencia de las caractersticas
nucleares del carcinoma papilar de tiroidesD hipocromtico, ncleos irregulares y
superpuestas con ranuras (este ltimo indicado por una
flecha!. (
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El 0#(%*&-a+% -% #s-#!*%2#*a +# 2asas
2uatro secciones de '8m de cada #lo*ue de tejido incluido en parafina y fijado en
formalina fueron sometidos a e%traccin de AH/ usando el Nit de purificacin de AH/
genmico Curegene (9entra, 3inneapolis, 3/, $$.MM.!. Heteccin de mutaciones se
reali como se ha descrito anteriormente.
F
1e utili el ensayo de genotipado #asadoen 1e*uenom espectrometra de masas (array 1e*uenom misaK 1e*uenom, 1an Hiego
2A, $$.MM.!, *ue es especialmente adecuado para el genotipado de alto rendimiento,
para interrogar a ''' mutaciones conocidas en '0 diferente genesD BRAF, RET, las ANR,
HRAS, KRAS, PIK!A, "AP#K1, AKT1, "ET, IKBKB, PIKR$, PRK!%, &'e(, RPS6KA,
RPS6KB1y FRAP1. $s de destacar *ue BRAF K6))Etam#i&n se incluy en la plataforma
de deteccin. 2omo los ensayos de espectrometra de masas de genotipado para los
codones ') y '+ deHRASno eran informativos, hemos dise@ado ce#adores para esta
regin y secuenciado todos los tumores *ue eran de tipo salvaje BRAF, RASmutaciones
o de RET * PT!reordenamientos. F
a +#*#!!&'( +# AEB / $B-) pa"& / $$:A gamma#%+#(a2(*%s
1e utili AH/c de tumor como molde para la reaccin en cadena de polimerasa
cuantitativa (C2:! para analiar la e%presin dese*uili#rada de los e%ones '8 y '' con
respecto a ') y '+ de RET, *ue flan*uean el sitio de reordenamiento en el intrn ''.
Las muestras con ')4'+Q '84'' e%presin fueron seleccionados para
especficos RETeventos de recom#inacin utiliando ce#adores de hor*uillado el punto
de fusin RET * PT!1, RET * PT!#y RET * PT!, respectivamente, como se ha descrito
anteriormente. F,7;enemos prue#as de la PA+ * PPAR -fusin mediante la
transcriptasa inversa4C2: , utiliando ce#adores para las diferentes transcripciones
posi#les de PA+ * PPAR -como se descri#i previamente. 6los productos de C2: se
resolvieron por electroforesis en un ) gel de agarosa y se secuenciaron casos
seleccionados. RETy Pa *PPAR /a00areordenamientos se analiaron para los
tumores *ue eran salvajes tipo de RASy BRAF.
A(.l&s&s #s*a+s*&!%
1e utili la prue#a e%acta de dos colas de >isher para evaluar la relacin entre las
varia#les categricas. $l Pvalor P8,8- fue considerado significativo.
Arri#a de la pgina
resultados
Caa!*#s*&!as !l(&!as # &s*%-a*%l'0&!as
Mn total de F casos fueron incluidos en el estudio ('6 infiltrante y )7 variante folicular
encapsulado!. 1e analiaron todos los casos de la variante folicular capturados
infiltrante con el tejido adecuado, mientras *ue los tumores encapsulados fueron
seleccionados al aar. $sta aleatoriacin se reali en vista de la gran cantidad de
variante folicular encapsulada de carcinomas papilares de tiroides en la #ase de datos.
La ;a#la 'enumera las caractersticas clnicas y patolgicas de acuerdo con los patrones
de crecimiento invasivo de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides
(encapsulado 2sinfiltrante!. /o hu#o diferencias significativas en la edad, se%o, tama@odel tumor, el ndice mittico o invasin vascular entre los pacientes con tumores
http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tbl1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tbl17/25/2019 cancer tiroides.docx
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encapsulados y a*uellos con neoplasias infiltrantes. Cor el contrario, los pacientes con
carcinomas encapsulados tuvieron una tasa significativamente menor de diseminacin
fuera de la ( 2s-+ , respectivamente,3 R 8,888'! y los mrgenes positivos
( 2s)0 , respectivamente, P R 8,8+!. 1e o#serv la presencia de cual*uier invasin
(capsular o vascular! en 0 de )6 ()' ! encapsulado variante folicular () tumores
mostraron tanto capsular y la invasin vascular, ) tumores mostraron invasin capsularsolamente y ) tumores mostraron invasin vascular solo!. He los )6 carcinomas
encapsulados, )+ (F6 ! eran totalmente no invasivo. La tasa de metstasis de los
ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes *ue tenan tumores
infiltrantes ('8 de '6 pacientesK -+ ! en comparacin con los pacientes *ue ha#an
encapsulados neoplasias () de )7 pacientesK F K P R 8,88'!. ;odos los )+ pacientes
*ue tenan no invasiva, variante folicular encapsulada de carcinoma papilar de tiroides
carecan de evidencia de metstasis en los ganglios linfticos, a e%cepcin de un caso
con un nodo de micrometstasis cervical. $ste depsito micrometstasis fue
contralateral al carcinoma papilar de tiroides encapsulado no invasiva, variante folicular,
y ipsilateral a dos microcarcinomas papilares *ue mostraron una histologa similar al
enfo*ue de micrometstasis. $n total, )+ pacientes tenan ganglios linfticos del tejido
disponi#le para el e%amen microscpico. $n estos )+ pacientes, la tasa de metstasis de
los ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes *ue tenan tumores
infiltrantes ('8 de '+ pacientesK FF ! *ue en los pacientes *ue ha#an encapsulados
carcinomas () de '8 pacientesK )8 K P R 8,8'!.