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La variante folicular de carcinoma papilar de tiroides generalmente se presenta

como un tumor encapsulado y menos comnmente como una parte / neoplasia

infiltrante no encapsulado. La forma encapsulada rara vez hace metstasis a

los ganglios linfticos, mientras que el tumor infiltrante menudo alberga

metstasis ganglionares. El perfil molecular de la variante folicular se

demostr que era cerca de la adenoma folicular / grupo carcinoma de lostumores con un alto RASy muy baos BRAFtasas de mutacin. !n estudio

e"haustivo de mutaciones oncog#nicas en la variante folicular de carcinoma

papilar de tiroides acuerdo con sus formas encapsuladas y infiltrantes no se ha

realizado. $arafina de teidos de %& pacientes con encapsulado y '( con la

variante folicular infiltrante se someti a genotipado espectrometr)a de masas

que abarca los oncogenes ms significativos en los carcinomas de tiroides* '''

mutaciones en RET, BRAF, las ANR, HRAS, KRAS, PIK3CA, AKT1y otros genes

relacionados. +o hubo diferencias en la edad, se"o, tamao del tumor y

angioinvasin entre tumores encapsulados o infiltrantes. -arcinomas

infiltrantes ten)an una frecuencia mucho ms alta de diseminacin fuera de los

mrgenes positivos y metstasis ganglionares que los tumores encapsulados

P0,012. El BRAF 1799T3Amutacin se encontr en 1 de '( %4 5 2 del

tumor infiltrante y en ninguno de los carcinomas encapsuladas

P 6 0,0072.$or el contrario, RASse observaron mutaciones en '0 de %&

84 5 2 del grupo de encapsulado 1 NRAS_Q61R, 8 HRAS_Q61,

' HRAS_G13Cy 'KRAS9 Q61R2 y slo en % de '( '0 5 2 de los tumores

infiltrantes P 60,0(2. !n carcinoma de encapsulado mostr

una PAX8 / PPAR reordenacin, mientras que dos tumores infiltrantes

albergaban RET / PTCfusiones. Encapsulado variante folicular de los

carcinomas papilares de tiroides tiene un perfil molecular muy cerca de los

adenomas foliculares /carcinomas alta tasa de RASy la ausencia

de BRAFmutaciones2. E+-:$;!L:ariante folicular infiltrante tiene un

perfil molecular encontrado ms cerca de carcinoma papilar de tiroidesfolicular clsica que a adenoma / carcinoma BRAF3 RASmutaciones2. El

perfil molecular de la variante folicular encapsulado y infiltrante es paralelo a

su comportamiento biolgico es decir, nodal metastsico y patrones

El carcinoma papilar de tiroides es la patologa maligna ms frecuente de la

glndula tiroidea. La variante folicular del mismo es una entidad menos habitual

que la forma clsica tiene una apariencia histolgica similar a la de un

adenoma folicular de tiroides. De esta manera existen dos tipos de variante

folicular de carcinoma papilar de tiroides: encapsulado e infiltrante, los cuales

son mu similares entre s en las primeras etapas! pero se diferencian porque

el segundo invade la cpsula causando metstasis el primero no. El artculo

aclara que el perfil gen"tico de cada tipo es distinto. La variante encapsulada

tiene un perfil mu cercano al adenoma#carcinoma folicular con una tasa alta de

mutaciones en $%&! a comparacin del carcinoma infiltrante con un perfil mu

cercano al carcinoma papilar de tiroidesclsico evidenciando una maor tasa

de mutaciones en '$%(. )*

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La variante

Palabas !la"#$

BRAF? variante folicular? genotipado? molecular? carcinoma papilar de tiroides?RAS

La familia de carcinoma papilar de tiroides de tumor se define histolgicamente por la

presencia de ncleos, superpuestas claras, irregulares con ranuras y

pseudoinclusiones. Adems de las caractersticas antes mencionadas nucleares, clsica (

"variedad de jardn ! carcinoma papilar de tiroides se compone de una mecla varia#le

de papilas y folculos. $n contraste, la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides

est dispuesto casi e%clusivamente en los folculos revestidos por c&lulas con

caractersticas ncleos de carcinoma papilar. 'La variante folicular de presentes

carcinoma papilar generalmente como un tumor encapsulado y menos comnmente

como parcialmente neoplasia infiltrante no encapsulado . )encapsulado variante

folicular de carcinoma papilar es un diagnstico frecuente en la prctica patologa

*uirrgica actual, *ue es la variante ms comn de carcinoma papilar. $l diagnstico dela variante folicular encapsulado es difcil en la citopatolgicas, la seccin de congelados

y el nivel histolgico. $sto se refleja en una considera#le varia#ilidad entre

o#servadores.+, $studios recientes han demostrado *ue la forma encapsulada

raramente produce metstasis a los ganglios linfticos (- de los casos!, mientras *ue

la variante folicular infiltrante menudo al#erga los ganglios linfticos (L/! metstasis

(0- de los pacientes!. )la variante folicular encapsulado es, por tanto, ms cerca de

su patrn metastsico invasivo y ganglionar a la adenoma folicular grupo de carcinoma

de tumores, mientras *ue la variante folicular infiltrante se comporta similar al

carcinoma papilar de tiroides clsica. )

Adems, el perfil molecular de la variante folicular se demostr *ue era cerca del

adenoma folicular grupo de carcinoma de tumores con una alta prevalencia de RASy

una muy #aja BRAFtasa de mutacin. -1in em#argo, un estudio e%haustivo de las

mutaciones oncog&nicas en el folicular variante de carcinoma papilar de tiroides segn

sus formas encapsuladas no encapsulado y no se ha realiado. $n conjuncin con

histolgico disponi#le y los datos de seguimiento, se muestra *ue la delimitacin del

perfil molecular de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides acuerdo con sus

su#tipos ayuda a clasificar mejor estos tumores en entidades clnicamente relevantes.

Arri#a de la pgina

materiales y m#todos

P%bla!&'( ) C&*#&%s +# &(!ls&'( +# -a!(*#s

La #ase de datos institucional 1e #uscaron en todos los casos con un diagnstico de los

carcinomas de tiroides tratados en el 2entro de 2ncer 3emorial 1loan45ettering entre

enero de '678 y diciem#re de )88). Los casos adicionales fueron suministrados a partir

del archivo personal de uno de nosotros (9A:!. Las diapositivas de los casos incluidos

en el estudio fueron e%aminadas por dos patlogos de ca#ea y cuello con especial

inter&s en la neoplasia de tiroides (9A: y 3:!. Los patlogos esta#an cegados a la

evolucin clnica de todos los pacientes estudiados. La variante folicular de carcinomas

papilares de tiroides se definieron como lesiones foliculares casi enteramente

compuestas de folculos (hasta 66 de la neoplasia! revestidos por c&lulas *ue tienenlas caractersticas nucleares caractersticos de carcinoma papilar (es decir, claro,

http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib4http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib5http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib3http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib4http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib5http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib1

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irregular y la superposicin de los ncleos con ranuras y pseudoinclusiones !. $stos

cam#ios nucleares eran o #ien difusa o multifocal (*ue comprende al menos 08 del

tumor, incluso cuando multifocal!. Los cam#ios nucleares esta#an #ien desarrollados (es

decir, al menos agrandados, ncleos hipocrmicos irregulares con ranuras superpuestas

y ocasionales!. ;odo variante folicular de los carcinomas papilares de tiroides

(encapsulado y infiltrante! tena igura '.

Bnfiltrante variante folicular del carcinoma papilar de tiroides. ( !n! punto de

vista de #ajo consumo *ue muestra el tumor (;! *ue crece en un patrn

folicular con la fi#rosis marcada y un avance frente a la infiltracin

(flecha!. ( @! Cotencia media *ue muestra lenguas de la tiroides no neoplsicas

infiltrantes de tumor sin interposicin de una cpsula (flecha!. ( -! vista de alta

potencia de las caractersticas nucleares del carcinoma papilar de tiroidesD

hipocromtico, ncleos irregulares y superpuestas con ranuras (este ltimo

indicado por una flecha!. ( igura completa y la leyenda (F8F 5 !

>igura ).

$ncapsulado variante folicular de carcinoma papilar de tiroides. ( !n! punto de

vista de #ajo consumo *ue muestra el tumor (;!, rodeada de su cpsula (tapa!

sin invasin. ( @! vista a mediano aumento *ue revela el crecimiento folicular

http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f2.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#fig2http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f1.html#figure-titlehttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/fig_tab/modpathol2010112f2.html#figure-title

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con caractersticas coloide denso eosinoflica de la variante folicular de

carcinoma papilar de tiroides. ( -! vista de alta potencia de las caractersticas

nucleares del carcinoma papilar de tiroidesD hipocromtico, ncleos irregulares y

superpuestas con ranuras (este ltimo indicado por una

flecha!. (

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El 0#(%*&-a+% -% #s-#!*%2#*a +# 2asas

2uatro secciones de '8m de cada #lo*ue de tejido incluido en parafina y fijado en

formalina fueron sometidos a e%traccin de AH/ usando el Nit de purificacin de AH/

genmico Curegene (9entra, 3inneapolis, 3/, $$.MM.!. Heteccin de mutaciones se

reali como se ha descrito anteriormente.

F

1e utili el ensayo de genotipado #asadoen 1e*uenom espectrometra de masas (array 1e*uenom misaK 1e*uenom, 1an Hiego

2A, $$.MM.!, *ue es especialmente adecuado para el genotipado de alto rendimiento,

para interrogar a ''' mutaciones conocidas en '0 diferente genesD BRAF, RET, las ANR,

HRAS, KRAS, PIK!A, "AP#K1, AKT1, "ET, IKBKB, PIKR$, PRK!%, &'e(, RPS6KA,

RPS6KB1y FRAP1. $s de destacar *ue BRAF K6))Etam#i&n se incluy en la plataforma

de deteccin. 2omo los ensayos de espectrometra de masas de genotipado para los

codones ') y '+ deHRASno eran informativos, hemos dise@ado ce#adores para esta

regin y secuenciado todos los tumores *ue eran de tipo salvaje BRAF, RASmutaciones

o de RET * PT!reordenamientos. F

a +#*#!!&'( +# AEB / $B-) pa"& / $$:A gamma#%+#(a2(*%s

1e utili AH/c de tumor como molde para la reaccin en cadena de polimerasa

cuantitativa (C2:! para analiar la e%presin dese*uili#rada de los e%ones '8 y '' con

respecto a ') y '+ de RET, *ue flan*uean el sitio de reordenamiento en el intrn ''.

Las muestras con ')4'+Q '84'' e%presin fueron seleccionados para

especficos RETeventos de recom#inacin utiliando ce#adores de hor*uillado el punto

de fusin RET * PT!1, RET * PT!#y RET * PT!, respectivamente, como se ha descrito

anteriormente. F,7;enemos prue#as de la PA+ * PPAR -fusin mediante la

transcriptasa inversa4C2: , utiliando ce#adores para las diferentes transcripciones

posi#les de PA+ * PPAR -como se descri#i previamente. 6los productos de C2: se

resolvieron por electroforesis en un ) gel de agarosa y se secuenciaron casos

seleccionados. RETy Pa *PPAR /a00areordenamientos se analiaron para los

tumores *ue eran salvajes tipo de RASy BRAF.

A(.l&s&s #s*a+s*&!%

1e utili la prue#a e%acta de dos colas de >isher para evaluar la relacin entre las

varia#les categricas. $l Pvalor P8,8- fue considerado significativo.

Arri#a de la pgina

resultados

Caa!*#s*&!as !l(&!as # &s*%-a*%l'0&!as

Mn total de F casos fueron incluidos en el estudio ('6 infiltrante y )7 variante folicular

encapsulado!. 1e analiaron todos los casos de la variante folicular capturados

infiltrante con el tejido adecuado, mientras *ue los tumores encapsulados fueron

seleccionados al aar. $sta aleatoriacin se reali en vista de la gran cantidad de

variante folicular encapsulada de carcinomas papilares de tiroides en la #ase de datos.

La ;a#la 'enumera las caractersticas clnicas y patolgicas de acuerdo con los patrones

de crecimiento invasivo de la variante folicular de carcinoma papilar de tiroides

(encapsulado 2sinfiltrante!. /o hu#o diferencias significativas en la edad, se%o, tama@odel tumor, el ndice mittico o invasin vascular entre los pacientes con tumores

http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tbl1http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib7http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib8http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#bib9http://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tophttp://www.nature.com/modpathol/journal/v23/n9/full/modpathol2010112a.html#tbl1

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encapsulados y a*uellos con neoplasias infiltrantes. Cor el contrario, los pacientes con

carcinomas encapsulados tuvieron una tasa significativamente menor de diseminacin

fuera de la ( 2s-+ , respectivamente,3 R 8,888'! y los mrgenes positivos

( 2s)0 , respectivamente, P R 8,8+!. 1e o#serv la presencia de cual*uier invasin

(capsular o vascular! en 0 de )6 ()' ! encapsulado variante folicular () tumores

mostraron tanto capsular y la invasin vascular, ) tumores mostraron invasin capsularsolamente y ) tumores mostraron invasin vascular solo!. He los )6 carcinomas

encapsulados, )+ (F6 ! eran totalmente no invasivo. La tasa de metstasis de los

ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes *ue tenan tumores

infiltrantes ('8 de '6 pacientesK -+ ! en comparacin con los pacientes *ue ha#an

encapsulados neoplasias () de )7 pacientesK F K P R 8,88'!. ;odos los )+ pacientes

*ue tenan no invasiva, variante folicular encapsulada de carcinoma papilar de tiroides

carecan de evidencia de metstasis en los ganglios linfticos, a e%cepcin de un caso

con un nodo de micrometstasis cervical. $ste depsito micrometstasis fue

contralateral al carcinoma papilar de tiroides encapsulado no invasiva, variante folicular,

y ipsilateral a dos microcarcinomas papilares *ue mostraron una histologa similar al

enfo*ue de micrometstasis. $n total, )+ pacientes tenan ganglios linfticos del tejido

disponi#le para el e%amen microscpico. $n estos )+ pacientes, la tasa de metstasis de

los ganglios linfticos fue significativamente mayor en los pacientes *ue tenan tumores

infiltrantes ('8 de '+ pacientesK FF ! *ue en los pacientes *ue ha#an encapsulados

carcinomas () de '8 pacientesK )8 K P R 8,8'!.