Cáncer de la unión gastroesofágica
Aspectos genéticos
Ernesto Gil DezaInstituto Oncológico Henry
Moore
Aspectos genéticos
• Epidemiología• Pasos en el estudio genético• Utilidad clínica de la información
Unión gastroesofágica
• Area de yuxtaposición de dos epitelios
– Adenocarcinoma de esófago– Adenocarcinoma asociado a Esófago
de Barrett– Adenocarcinoma de fundus gástrico
Cáncer gástrico
• Segundo cáncer en el mundo• 22.000 casos y 13.000 muertes por año
(EEUU).• Incremento de casos de Unión GE• Supervivencia a 5 años 5 a 15%• 10% incidencia familiar• 3% herencia autosómica dominante James Ford - ASCO 2005
Stanford Cancer Genetics Clinic
Epidemiología
• Cáncer gástrico difuso (endémico)– Proximal– Aumento de incidencia– Edades más tempranas– Asociado a Barrett
• Cáncer gástrico intestinal (epidémico)– Distal– Disminuyendo de incidencia– Relacionado a H. Pylori– Asociado a lesiones precancerosas (G. Atrófica)
Cáncer hereditarios
• Mutaciones germinales 5-10% de cánceres comunes.
• Herencia autosómica dominante• Estudiar en el contexto del
asesoramiento genético• Evaluar su impacto en screening y en
cirugías profilácticas.
Pasos en el estudio genético de una
enfermedad
Pasos en el estudio genético
• Genealogía• Búsqueda de alteraciones
cromosómicas• Identificación del gen o genes
implicados
Genealogía
Bandeo cromosómico
Bandeo cromosómico
F.I.S.H(Fluorescence in situ
hybridization)
ADN
Identificación del gen o sus productos
Biología molecular
Biología molecularGenómica
Transcriptómica
Proteómica
Complejidad
Estructuras fundamentales
• ADN– Estructura– Función– Duplicación celular
• ARN• Síntesis de proteínas
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Magnitud del problema
• ¿Cuántas bases hay?– 3.000.000.000
• ¿Eso como puede imaginarse?– ¿Cuántas hojas A4 escritas a espacio
simple con 3 cm. de márgenes son tres mil millones de letras?
Solución
• Times New Roman 12• 3000 letras por página• 6000 letras por hoja• 500.000 hojas• 1.000 resmas
¿Si las apilamos que altura tiene?
• 5 cm por resma x 1.000• 50 metros de hojas A4 doble faz
escritas a simple espacio.• Un edificio de 17 pisos.
Métodos de estudio
• Selección • Amplificación (PCR)• Desciframiento del código
(Secuenciación)
GENOMA HUMANO
Genoma nuclear3000 Mb
~30.000 genes
Genoma mitocondrial16.6 kb
37 genes
Genes y secuencias
relacionadas 30 %
DNA extragénico70%
Secuenciascodificantes
Secuenciasno codificantes
pseudogenesIntrones, secuencias no traducidas, etc.
Único o Bajonúmero de copias
Moderado o elevado número de copias
Repeticiones en tandem
Repeticionesdispersas
10% 90%
80%20%
2 rRNA
22 tRNA
13 secuencias codificantes
PCR
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un descompresor H.263.
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Secuenciación
SECUENCIACIÓN AUTOMÁTICA ADN
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia
Fisiopatogenia
Cambios genéticos asociados al cáncer gástrico familiar
• HNPCC MMR• Li-Fraumeni p53• Poliposis múltiple familiar APC• Sindrome de Peutz-Jeghers
STK11• Cáncer difuso gástrico hereditario
E-cadherina
Cáncer gástrico difuso hereditario
Cáncer gástrico difuso hereditario
• Descripto por primera vez en 1998 en tres familias Maoríes en Nueva Zelanda con un patrón hereditario autosómico dominante.
• Alteración en el brazo largo del cromosoma 16 en la banda 22 locus 1 (16q22.1)
• Mutaciones de E-cadherina (CDH) se encontraron en las tres familias
Cambios moleculares entre cáncer
gástrico difuso e intestinal esporádicoCambio Difuso Intestinal
P53 20% 40%
E-cadherina 50% -
Her-2/neu 10% 10%
APC - Presente
K-ras - 20%
E-Cadherina (CDH-1)
• Molécula de adhesión• Mantiene la estructura tisular• Interactúa a nivel citoplasmático con
filamentos de actina, su pérdida estimula la desregulación de beta-catenina y promueve la duplicación.
• Inhibición de contacto, disminución de adherencia celular, desregulación del crecimiento e invasión
• Actúa como un Gen supresor
•Clonogenicidad•Invasión•Traslación•Angiogénesis•Resistencia
Fisiopatogenia
•Mutaciones en Genes Supresores de Tumores:
PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR
INDUCEN APOPTOSIS
REPARACIÓN DE MUTACIONES
Generalmente son del tipo de pérdida de función:
los 2 alelos con defecto para la expresión fenotípica
•Están involucrados en los casos de cancer familiar
Se estima que se necesitan al menos 6 eventos para producir
transformación
Probabilidad:de mutación de una de 1013
células:
10-42 X 1013= 1/1029
Modelo de 2 “hits”
Cáncer difuso gástrico hereditario
• Dos casos de cáncer gástrico difuso en familiares de primer o segundo grado,uno de ellos en menores de 50 años.
• Tres casos de cáncer gástrico difuso entre familiares de primer o segundo grado a cualquier edad.
30% de las familias con estos criterios tienen mutaciones germinales de CDH-1
Estimación de riesgo
476 individuos - 11 familias
• Cáncer gástrico en el varón: 67%• Cáncer gástrico en la mujer: 83%• Cáncer de mama lobulillar: 30%
Edad media de presentación:• Maoríes: 32 años• Otros: 43 años
Manejo clínico
• Consulta con genetista• Intensa vigilancia endoscópica (6-
12 m)• Mamografía (RMN - PET)• Gastrectomía profiláctica• Quimioprevención
Vigilancia endoscópica
Endoscopía de screening
• A favor:– Estadios iniciales son más curables
• En contra:– No hay evidencias consistentes de ventajas en
supervivencia– Cáncer gástrico difuso se desarrolla en
submucosa– Las endoscopias y biopsias son frecuentemente
negativas.
• ¿Mejorará con ecoendoscopía o cromoendoscopia?
Screening mamario
• Mamografía anual (lobulillar no da con frecuencia microcalcificaciones)
• Considerar en las más jóvenes RMN
• Considerar el uso de tamoxifeno
Gastrectomía profiláctica
Argumentos en contra
• 2-4% de mortalidad perioperatoria• 100% Morbilidad
– Diarrea crónica y dumping– Malabsorción– Pérdida de peso
• 10% complicaciones postoperatorias• ¿Cuál es su rol con penetrancia del 60%
y riesgo de otros cánceres?
Gastrectomía profilácticaArgumentos a favor
• 10 portadores de mutación CDH-1 fueron gastrectomizados.
• 8 portadores de mutación CDH-1 fueron gastrectomizados en Stanford.
• Todos asintomáticos con endoscopias y biopsias negativas.
• Todos tenían cáncer gástrico oculto identificados en la patología
NEJM 344: 1904 (2001)Cancer 92: 181 (2001)ASCO 2005
Sugerencias para revisar los criterios clínicos
• Dos casos de cáncer gástrico con uno difuso menor de 50 años.– 50% de mutaciones germinales CDH-1
• Cualquier individuo con cáncer gástrico difuso menor de 35 años.– 20% de mutaciones germinales CDH-1
• Cualquier familia con historia de cáncer lobulillar y gástrico difuso.
23 mutaciones CDH-1 en 73 familias
Utilidad clínica
Conclusiones I• Mutaciones de CDH-1 ocurren entre el 50% y
30% de familias con cáncer gástrico difuso.• 18/18 gastrectomías profilácticas
demostraron focos de carcinoma in situ.• Se desconoce la historia natural de estos
focos in situ• No hay evidencias de eficacia a largo plazo
de la gastrectomía profiláctica– Sobrevida– Calidad de vida– Otros cánceres
Conclusiones II
• La identificación de familias de riesgo y la determinación de mutaciones de CDH-1 permite separar aquellos que no requieren de un seguimiento intensivo de quienes requieren medidas de seguimiento exhaustivo.
¿Para qué sirve este conocimiento?
• Curar• Paliar• Sentar pronóstico• Seleccionar pacientes• Seleccionar tratamientos• Modificar el seguimiento
Muchas gracias