Biotransformación y
Excreción de Fármacos
Maria Anillo OrozcoDoris Bula AnichiaricoNacira Fuentes de OroKaren Paternina Arrieta
Eliminación de fármacos
“PASO DEL FÁRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO” VELAZQUEZ
ELIMINACIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Biotransformación
Cambios bioquímicos en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original.Velasco
Metabolismo de fármacos y otros productos xenobióticos donde se generan metabolitos mas polares , para la eliminación y terminación de su ciclo biológico . Goodman & Gilman
Conversión metabólica de xenobióticos en compuestos más solubles polares para que se excreten con mayor facilidad. Katzung
Metabolismo del fármaco a sustancias menos activas y mas ionizadas aunque se pueden generar metabolitos tanto o mas activos. Netter
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EXCRECIÓNProceso por el cual los fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al exterior del organismo. Velazquez
Fenómeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo.Isaza
DEPURACIÓNFactor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Katzung
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Biotransformación Fármacos
Biotransformación y Excreción de Fármacos
FÁRMACO ACTIVO
METABOLITO ACTIVO
METABOLITO INACTIVO
METABOLITO TÓXICO
RESULTADO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Biotransformación y Excreción de Fármacos
SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓNTubo
Digestivo
Eritromicina
Penicilina G
Insulina
Aminoacidos
Pig. Biliares
HígadoPenazoc
ina
Morfina
Meperidina
midalozam
ciclosporina
clonazepam
IntestinoCiclospori
na
Insulina
Clonazepan
Clorpromaxina
Lidocaina
Sangre
Acetilcolina
Succinilcolina
Procaina
ASA
Riñón
Aminoglucósidos
Digoxina
Diureticos
Flurosemina
SNC
Neurotrasnmisor
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EFECTO DEL PRIMER PASO
Metabolismo de fármaco antes de ingresar a la circulación
sistémica Pared intestinal
(CYP3A4)
Sangre portal
Hígado
Reducción de la biodisponibilidad
Biotransformación y Excreción de Fármacos
FASE IOxidaciónReducciónHidrólisis
FASE IIConjugación
Ac. GlucurónicoAc. SulfúricoAc. AcéticoGlutamina
LiposolubleNo polarActivo
+/- Polar+/- Inactivo
PolarHidrosoluble
FÁRMACO METABOLITO INACTIVO
Sist. Ez. Microsomal Hepático
BIOTRANSFORMACIÓNBiotransformación y Excreción de
Fármacos
El sistema requiere para su funcionamiento:- La hemoproteína (la P 450)- La P450 reductasa- NADPH- Fosfatidil colina- Oxígeno molecular
FASE IREACCIONES DE OXIDACIONES
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450.
REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica.
REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos.
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P-450
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Se localiza en el RE en todas las células del organismo.
En la actualidad ya se han caracterizado más de 150 formas diferentes
Forma un complejo con el fármaco para su eliminación
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CYP2C19 CYP2D19 CYP3A3/4 CYP1A2 CYP2D6Clomipramina Nicotina Amitriptilina Amitriptilina Amitriptilina
Fluvoxamina MDMA (éxtasis) Clomipramina Cafeína Dextrometorf
Propranolol Codeína Acetaminofén Odansetro Desipramina
Diazepam Tramadol Verapamil Metadona Imipramina
Imipramina Propranolol Eritromicina Clomipramina Metoprolol
Fluoxetina Clozapina Ritonavir Imipramina Propanolol
Moclobemida Amitriptilina Midazolam Clozapina Timolol
Omeprazol Haloperidol Triazolam Propranolol Oxicodona
Carisoprodol Perfenazina Alpazolam Teofilina Fluoxetina
S-mefenítoína Dextrometorfano Bromazepam Paracetamol Esparteína
Naproxeno Fluoxetina Etinilestradiol Aflatoxina B1 Fenformina
Nirvanol Paraxetina Cocaína Taxoxifeno Flecainida
Rifampicina Mianserina Cortisol Warfarina Codeína
propranolol Perfenazina Ciclosporina Fenacetina Debrisoquina
Hexobarbital Desipramina Lidocaína Antipirina Encainida
SUSTANCIAS IMPORTANTES METABOLIZADAS POR LOS CITOCROMOS
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EFECTO DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA ACTIVIDAD DEL CITOCROMO P-450
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Reacciones biotransformación fase IReacción oxidativa Ejemplo
N -desalquilacion Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina
O-desalquilacion Codeína, indrometacina,dextrometorfan
Hidroxilacion alifática Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital,
Hidroxilacion aromática Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona
N-oxidacion Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen
S-oxidacion Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina,
desulfuración tiopental
Reacción Reducción Ejemplo
Nitrosoreduccion cloranfenicol
Reacción Hidrolisis Ejemplo
Azorreducción de estrés cloranfenicol
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Reacciones Fase II
TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOSGlucuronidación Nitrofenol,morfina,acetaminofen,dia
zepam,sulfatiazol,digiotoxina,meprobamato
Acetilación Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina
Conjugado glutatión Acetaminofen, bromobenceno
Conjugado glicina Ácido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac desoxicolico
Sulfación Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa
Metilación Dopamina,adrenalina,piridina,histamina
Conjugación con agua Epoxido de carbamazepina
Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I
Se producen principalmente en el Hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos.
Suelen formarse metabolitos inactivos
Biotransformación y Excreción de Fármacos
FACTORES QUE AFECTAN
BIOTRANSFORMACIÓN
FISIOLÓGICOS
FARMACOLÓGICOS
PATOLÓGICOS
AMBIENTALES
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• Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en personas muy jóvenes y edad avanzada.
• A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%.
• Los fármacos ocasionan un efecto más intenso en la mujer que en el hombre.
Edad y sexo8 semanas de la concepción : procesos de oxidación en el
microsoma hepático
FACTORES FISIOLÓGICOS
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Factores genéticos y étnicos- Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra. - Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas.- Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico recesivo.
Enzimas comprometidas
Alteración Medicamentos y uso terapéutico
Consecuencias clínicas
CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia
Aldehído deshidrogenasa
Oxidación Etanol (droga de abuso)
Rubor facial, hipotensión, vómito.
CYP2C19 O- Desmetilación
Omeprazol Mayor eficacia terapeútica
CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción
N-Acetil transferasa
N- Acetilación Isoniazida (antituberculoso)
Neuropatía periférica
FACTORES FISIOLÓGICOSBiotransformación y Excreción de
Fármacos
Inducción enzimática
Aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco. La inducción se produce principalmente en Hígado.
- Si el metabolito es inactivo, disminución de la intensidad o la duración del efecto farmacológico.
- Si el metabolito es activo, la inducción aumenta la toxicidad.
Inhibición enzimáticaDisminución de la actividad
metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco.Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir varias enzimas
- Incremento de la concentración del medicamento original en el plasma y disminución de sus metabolitos.
- Efectos farmacológicos demasiado intensos y duraderos.
- Posible toxicidad.
FACTORES FARMACOLÓGICOS
Consecuencias
Consecuencias
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ISOENZIMA INDUCTORES INHIBIDORES
CYP3A4 Barbitúricos, carbamavepina, macrólidos, glucocorticoides, pioglitazona, fenitoína, rifampicina
Azamullin, diltiazam, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, troleandomicina.
CYP1A2 Humo de tabaco, alimentos asados al carbón, omeprazol.
Galangina, furafilina, fluvoxamina
CYP2E1 Etanol, isoniazida 4-Metilpirazol, disulfiram
CYP2C8 Rifampicina, barbituricos Trimetropim
CYP2D6 Carbamacepina,fenobarbital, fenitoína, Rifampicina, Ritonivir
Amiodarona, celecoxib, cimetidina, haloperidol, Metadona, Ritonavir, perfenacina., quinidina.
FACTORES FARMACOLÓGICOS
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Interacciones fármaco-fármaco
-Lipofilicidad elevada -Permanecen unidos de manera inespecífica a la membrana lipídica del reticulo endoplasmático.
Inhiben metabolismo de otros fármacos
Inducen metabolismo de otros fármacos
Inducen su propio metabolismo
Trastornos en la eliminación
Interacciones de la Terfenadina
(antiestamínico de segunda generación) con un
inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron arritmias
cardiacas mortales que requirieron su retiro del
mercado
FACTORES FARMACOLÓGICOS
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Interacciones fármaco-fármaco
INDUCTOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA
Benzo α pireno Teofilina
Carbamazepina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol
Etclorovinol Warfarina
fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina
Ritonavir Midazolam
Glutetimida Antipirina, glutemida, warfarina
Clorciclicina Hormonas esteroideas
Griseofulvina Warfarina
Rifampicina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona, metoprolol,
saquinavir
FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS
FACTORES FARMACOLÓGICOS
Biotransformación y Excreción de Fármacos
INHIBIDOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE
Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida Antipirina, dicumarol, probenecid
Anticonceptivos orales Antiripirina
Dicumarol Fenitoína
Clorpromazina Propranolol
Disulfiram Antiripirina, etanol , fenitoína, warfarina
Etanol Clordiazepóxido, diazepam, metanol.
Itraconazol Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir, warfarina, verapamil,
loratadina, sirolimo
Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam
FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS
Interacciones fármaco-fármaco FACTORES FARMACOLÓGICOS
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Hepatitis alcohólica Cirrosis alcohólica activa o inactiva Hemocromatosis Hepatitis activa crónica Cirrosis biliar Hepatitis viral o fármaco-inducido Enfermedades cardiacas CA de pulmón Envenamiento por metales pesados Disfunción tiroidea.
La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis hepática o hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos.
Enfermedad Medicamento
Hipotiroidismo
Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos β bloqueadores.
Enfermedades cardiacas
Limitan el flujo sanguíneo del hígado. Alprenolol, lidocaína, amitriptilina, isoniazida, morfina, verapamil,propranolol
FACTORES PATOLÓGICOS
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que los no fumadores (inducción enzimática CYP1A).
Verduras cruzíferas (lechuga, nabos, rábanos), aumentan reacciones de oxidación y de glucuronidación.
Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4
FACTORES AMBIENTALES Y DIETA
Biotransformación y Excreción de Fármacos
Excreción de Fármacos
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EXCRECIÓN
Riñón
Sistema Hepatobiliar
Pulmón
Glándulas Salivales
Glándulas Sudoríparas
Estómago
Intestino
Colon
Mama
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EXCRECIÓN RENAL• Principal vía de excreción de
fármacos.• Con abundante irrigación, que
recibe el 25% del Gasto Cardiaco.
• Relevante para fármacos que se eliminan en forma inalterada.
• Implica: Filtración glomerular Secreción tubular. Reabsorción tubular.
FÁRMACOS
Furosemida
Bumetanida
Piretanida
Torasemida
Ácido etacrínico
Sulfato de morfina
Fentanilo
Nalbufina
Carisoprolol
Diazepam
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EXCRECIÓN URINARIA
Biotransformación y Excreción de Fármacos
EXCRECIÓN HEPATO-BILIAR
MECANISMO: Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas:
Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).
Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+) Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas
hormonas y glucósidos cardiotónicos)
Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino.
Biotransformación y Excreción de Fármacos
PULMONAR•Anestésicos generales•Líquidos volátiles y gases•Alcohol, gasolina, kerosene•Vía de administración que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etílicas
LACTEAPOSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTEDifusión pasiva•Ansiolíticos•Antibióticos
SALIVA•Difusión simple de fármacos no ionizados. •Útil para determinar las concentraciones esenciales de fármacos•Permite valorar la velocidad de eliminación del fármaco como la antipirina y cafeína, que sirven para evaluar la función hepática.
• - Tetraciclinas• - sulfamidas
OTRAS VIAS•Sudor: por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, ácidos y bases débiles•Lagrimas•PIEL Y PELO: eliminación de materiales pesados: Arsenio, mercurio•semen
VIAS Y MECANISMOS DE ELIMINACIÓNBiotransformación y Excreción de
Fármacos
FÁRMACOS SALIVA/PLASMA
Acetaminofen 1.40
Anfetamina 2.76
Antipirina 0.92
Cafeína 0.55
Diazepam 0.029
Eritromicina 0.21
Lidocaina 1.78
Propanolol 12.0
Sulfacetamida 0.92
Teofilina 0.75
FÁRMACOS EXCRETADAS EN LA SALIVABiotransformación y Excreción de
Fármacos
GRACIAS!!!
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