BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER
BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER
CICLO CELULAR
EL ESTADO EN REPOSO O G0
GENES DEL CICLO CELULAR
Ciclinas y CdkLas encargadas del control del ciclo celular son dos tipos de protenas:- ciclinas- Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
El patrn o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es especfico.
Las Cdk fosforilan diferentes protenas que participan en el ciclo celular.La actividad de las CDKs dependen de su interaccin con las ciclinas.
Las ciclinas se sintetizan y se degradan en las diferentes fases del ciclo celular en las que participan
Tipos principales de CiclinasCiclinas G1/S: promueven el crecimento de la clula y la preparan para la replicacin de su DNACiclinas S: son indispensables para la replicacin del DNACiclinas M: regulan los eventos de la mitosisCiclinas D: determinan si la clula entra o no en G0
Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celular
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Regulacin de los complejos ciclina / CDKAsociacin de la CDK con su ciclina especfica: niveles de sntesis y degradacin de ciclinasActivacin/Inactivacin del complejo mediante fosforilacinTransporteUnin a protenas inhibitoriasLos complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:
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Asociacin de la CDK con su ciclina especfica: niveles de sntesis y degradacin de ciclinasPara que los pasos a travs del ciclo celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de protelisis dependiente de ubiquitina, las dos ms importantes son:SCF: acta en las ciclinas G1 y SAPC: acta sobre ciclinas M
Activacin del complejo ciclina/Cdk por fosforilacin Se fosforila un residuo de treonina en la posicin 160 de la Cdk por accin de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)La ciclina y su correspondiente quinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilacin inhibitoria Fosforilacin de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en vertebrados, dichos aminocidos se encuentran en el amino terminal de la CdkProceso catalizado por la quinasa Wee1.
Protenas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDKLos complejos Cdk/ciclina tambin pueden ser regulados por la unin a protenas inhibidoras llamadas CKIs, en clulas de mamfero las CKIs principales son:- Protenas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S- Protenas de la familia Ink4 presentes en el punto de restriccin en G1
Regulacin de las CDK por Fosforilacin y Degradacin controlada de ciclina
Sintesis regulada de las CDK y ciclinas
CICLO CELULAR
Cdk1
Cromosomas Mitticos y en G1
Los cromosomas mitticos representan el nivel ms alto de condensacin de la cromatina
Cules son las bases moleculares de sta condensacin?
Cohesinas y condensinas
Las condensinas hidrolizan ATP y pueden enrollar el ADN bajo condiciones experimentales. No se conoce el mecanismo preciso de condensacin por condensina
Dmero de SMC (Structural Maintenance of Chromosomes)en complejo de condensina o cohesina
Unin de cromtides hermanas por cohesina
Enrollamiento del ADN por condensinas
Son complejos proteicos que contienen dmeros de protenas SMC y pueden unirse al ADN por sus extremos globularesLas cohesinas unen a las cromtides hemanas a lo largo de toda su extensin
LA LMINA NUCLEAR Y SU DESPOLIMERIZACIN
Envoltura Nuclear
EL CINETOCORO
Las Tres Clases de Microtbulos del Huso Mittico
El huso acromtico
Separacin de los centrolos a ambos polos. Se produce por protenas motoras que se desplazan hacia los extremos +, interactuando sobre microtbulos antiparalelosEsas protenas motoras estn relacionadas a la kinesina
PROMETAFASE
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METAFASE
ANAFASE
ProtoncogenesEn general, estimulan el crecimiento y divisin celularEn cncer, sufren mutaciones de ganancia de funcinA un protoncogen mutado se le llama ONCOGEN
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Gen normalProtooncognGen mutadoOncognExpresinExpresinProtena normalProtena anmala(Oncoprotena)Hay estmuloHay estmuloLa protena actaLa protena actaNo hay estmuloNo hay estmuloLa protena no actaLa protena acta
MutacinFuncin normalActividad excesivaCncer
OncognSobreexpresin
Gen oncosupresorGen oncosupresormutadoExpresinExpresinProtena normaloncosupresoraProtena anmala(no Oncosupresora)Hay estmuloHay estmuloLa protena actaLa protena no actaNo hay estmuloNo hay estmuloLa protena no actaLa protena no acta
MutacinFuncin normalNo hay actividad Cncer
Gen supresor
GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES
p53
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Genes Supresores de TumoresRB1
Genes Supresores de TumoresRB1
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores para eliminar su actividad y promover cncer
BRCA1
Inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas
el principal punto de control ocurre en G1 y est definido por seales externas
M-Cdk regula al complejo que promueve la separacin de las cromtidas
Las cohesinas unen a las dos cromtidas hermanas
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Transicin metafase/anafaseDegradacin de las protenas Smc1 (cohesina) y de la ciclina B
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Reensamblaje de la membrana nuclear
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CNCER
MitogenosHormonasFactores de crecimientoFalta de nutrientesRadiacin UVInfeccin viralEstrs trmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULARLos tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamao gracias a una estricta regulacin de ciclo celular y apoptosis acorde a las seales extracelulares e intracelulares que perciben las clulas
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CncerEl cncer es un conjunto de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de clulas malignas, las cuales tienen un ndice de crecimiento y divisin ms all de los lmites normalesPotencialmente, cualquier clula puede llegar a ser cancerosa.
Cncer = desbalance entre divisin celular y muerte
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Tumores benignos y malignosTumor benigno: las clulas permanecen en su sitio de origen y no se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fcilmente por ciruga. Por ejemplo una verrugaTumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
Metstasis: invasin a otros tejidos
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Clasificacin del cncer, dependiendo del tipo celularCarcinoma: clulas epiteliales (90% de los conocidos)
Sarcoma: clulas de tejido conectivo (msculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
Leucemia y linfoma: el primero es en clulas de la sangre y el segundo en clulas del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de desarrollo del cncerIniciacin: mutacin en una o varias clulas, ciclo celular alteradoProgresin: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la clula, seleccin clonal
El cncer es el resultado de la acumulacin de anormalidades en una clula
Agentes iniciadores: generan dao a nivel de DNA
Agentes promotores: inducen divisin celular
Caractersticas de las clulas cancerosasNo sufren inhibicin por contactoProducen sus propios factores de crecimiento: estimulacin de crecimiento autcrinaProducen menos molculas de adhesin en su superficie (esto promueve la metstasis) Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlosSecretan factores de crecimiento que promueven la generacin de vasos sanguneos a su alrededor (angiogenesis)Por lo general fallan en diferenciarseNo presenta apoptosis
Factores genticosAlteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores Mutaciones ms frecuentes:puntualesamplificacin de segmentos de DNAtranslocaciones cromosmicas
ProtooncogenesGenes que pueden convertirse en oncogenesLos oncogenes estimulan la proliferacin celularGenes supresores de tumoresDetienen la proliferacin celular
En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular depende fuertemente del ambiente
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MITOGENOS:
FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento y las hormonas son seales para continuar o detener el crecimiento/divisin celular
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FactorFuenteActividad EGF/ Factor de crecimiento epidrmicoGlndula submaxilarPromueve proliferacin de clulas del mesnquima, gla y epitelialesEritropoietinaRinPromueve proliferacin y diferenciacin de eritrocitosTGF / Factor de transformacin Clulas T y NKInhibe proliferacin de macrfagos y linfocitosInterleucina 3Clulas T activadasCrecimiento de clulas hemetopoiticas progenitorasInterleucina 12Clulas B, macrfagosProliferacin de clulas NKInterferonesMacrfagos, neutrfilosInduccin de sntesis de protenas de membrana MHC
Factores de crecimiento y citocinas
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Aneuploidia y poliploidia
ALTERACIONES NUMRICAS
Aneuploidas Poliploidas*Nulisoma
*Monosoma
*Trisonoma
*TetrasomaTriploidesTetraploidesPentaploidesAutopoliploidaAlopoliploidaPosibles estadostipo de alteracin numrica
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