TEMA 13 La generación de linfocitos B efectores

Introducción

La respuesta inmunitaria adaptativa está mediada por la producción de anticuerpos por los linfocitos B. Los anticuerpos son capaces de neutralizar a antígenos y patógenos, y además favorecen su eliminación mediante una activación de elementos efectores de la respuesta innata como los fagocitos y el complemento. Los anticuerpos eliminan los patógenos extracelulares y evitan la diseminación extracelular de los patógenos intracelulares.

Para que nuestro organismo sea capaz de eliminar cualquier antígeno, se genera una cantidad casi ilimitada de linfocitos B vírgenes que pasan su vida recirculando entre los órganos linfoides secundarias en busca de antígeno. Cuando los linfocitos B reconocen a través de su BCR un antígeno extraño, se activan, proliferan y se diferencian a células plasmáticas productoras de anticuerpos. La respuesta inmunitaria va mejorando continuamente ya que los linfocitos B cambian el isótopo de su Ig y aumenta la afinidad para el antígeno. Como resultado de la respuesta inmunitaria se producen clones de linfocitos B que permanecen en nuestro organismo como linfocitos B de memoria que nos protegerán de las infecciones futuras.

Reconocimiento del antígeno por el linfocito B

La respuesta inmunitaria humoral comienza con el reconocimiento de un antígeno por un linfocito B específico a trabes de su BCR. Existe un repertorio casi ilimitado de linfocitos B, para cada antígeno diferente.Los linfocitos B recirculan por los órganos linfoides, en cada uno de los cuales se van a concentrar los antígenos presentes en una determinada zona del organismo. La activación de los linfocitos B tiene lugar en los órganos linfoides, porque es el único sitio donde se van a reunir los linfocitos B, los antígenos y otras células accesorias necesarias para su activación.Los antígenos llegan a los ganglios linfáticos por los vasos linfáticos aferentes de dos formas, o bien en forma soluble en la linfa que drena el tejido infectado, o bien transportados por las células presentadoras que captan en los tejidos.Los linfocitos B se activarán cuando el antígeno produzca el entrecruzamiento de su BCR, pero también será necesario señales coestimuladoras generadas por las moléculas accesorias, el correceptor desempeña un papel muy importante en la activación de los linfocitos B (el receptor CR2 se une al antígeno recubierto de C3b y coopera con el BCR en la activación de los linfocitos B). Pero la señal del receptor y el correceptor puede ser insuficiente para activar el linfocito B contra ciertos antígenos, hace falta señales que provengan de linfocitos T cooperadores o Th.

Algunos antígenos denominados Timo- o T- independientes activan los linfocitos B sin necesidad de colaboración de los linfocitos T.

Los linfocitos Th colaboran con los linfocitos B en la producción de anticuerpos frente a ciertos antígenos.

La mayor parte de los antígenos reconocidos por los linfocitos B son proteínas u otras moléculas no poliméricas. Para producir una respuesta contra este tipo de antígenos es necesario señales adicionales que sólo son producidas por un linfocito Th específico, por lo tanto los linfocitos B y T deben reconocer el mismo antígeno.Para qué un linfocito Th se active es necesario que una célula presentadora se lo presenté a través de MHC de clase II. Los linfocitos B también desempeñan un papel destacado. Cuando un linfocito B se une al antígeno a trabes de su BCR va a internalizar el antígeno por endocitosis, lo que permite su procesamiento y su presentación al linfocito T a través de MHC de clase II.Los macrófagos y las células dendríticas también pueden presentar a los linfocitos Th antígenos solubles, pero estos tienen que estar a concentraciones 1000 veces más altas.

Una vez el linfocito Th se ha activado va a dar la segunda señal de activación al linfocito B, tanto a través del contacto directo, como mediante la producción de citocinas. Por un lado se induce a la expresión de CD40L en la superficie del linfocito T, que interactúa con CD40 en el linfocito B, induciendo a su proliferación.

Si la interacción con el linfocito T no se produce, el linfocito B no logra diferenciares a célula plasmática, sino que se transformara en linfocitos B alérgicos, es decir, pierden su capacidad de responder al antígeno.

Una vez los linfocitos B activados comienzan a proliferar formando centros germinales

Una vez el linfocito B activados reciben la segunda señal del linfocito Th empieza a proliferar.Algunos linfocitos B se desplazan a los cordones medulares de los ganglios y se diferencian de forma precoz a células plasmáticas que secretas IgM. La producción temprana de IgM la convierte en la Ig más abundante de la respuesta inmunitaria primaria.

El resto de linfocitos B emigran a los folículos primarios donde se dividirán cada 6-8 h aumentando rápidamente el número. Cuando aumenta mucho el número de células el folículo primario cambia a secundario y se aprecia una zona central más densa formada por clones de linfocitos que están proliferando a estos centros se les denomina centros germinales, y una zona periférica menos densa formada por linfocitos B que no proliferan se denominada manto.

Los linfocitos B que están proliferando se les denomina centroblastos y cuando cesan de proliferar disminuyen de tamaño y se les llama centrocitos.

Las Igs de los linfocitos B sufren mutaciones y son seleccionados por su afinidad al antígeno.

El perfeccionamiento de la respuesta humoral es lo que se conoce como maduración de la afinidad y es consecuencia de los procesos de hipermutación somática de los genes variables de los Igs y la posterior selección de los clones de linfocitos B de mayor afinidad. Tiene lugar durante la proliferación de los centroblastos y se produce por la activación de una enzima denominada AID que desamina las citidinas (C) del ADN convirtiéndolas en uracilo (U). La reparación de estos errores introduce múltiples mutaciones somáticas en la cadena de ADN y afecta exclusivamente a los genes variables de las Igs.

Cuando el centroblasto acaba de dividirse cambia a centrocito, el cual esta destinado a la apoptosis a no ser que sea capaz de captar el antígeno y volver a presentárselo a los linfocitos Th. Entonces el linfocito T lo rescata y le va a permitir seguir proliferando. Consecuentemente sólo sobrevivirán aquellos centrocitos a cuyas Ig mutadas sean más afines.En este proceso los linfocitos B son ayudados por células dendríticas foliculares que tienen la función de captar antígeno y presentárselo a los linfocitos B. Lo que hacen estas células dendríticas es concentrar en su superficie aquellos antígenos que están opsonizados por el complemento o por la IgG.

El cambio de isótopo de los linfocitos B requiere de la cooperación de los linfocitos T

Las primeras Igs que expresan los linfocitos B son las IgM y las IgD. Sin embargo, durante la proliferación de los centroblastos en el centro germinal pueden cambiar el isótopo de la cadena pesada y empezar a sintetizar IgG, IgA o IgE. El cambio de isótopo modifica la función erectora de los anticuerpos aunque mantiene la misma afinidad antigénica.

El cambio de isótopo esta dirigido por la existencia de sitios específicos de recombinación en los genes constantes de las cadenas pesadas. Durante el cambio de isótopo se produce la recombianción entre dos de estos sitios, con la pérdida del ADN contenido entre ellos. La recombinación permite que la transcripción pueda realizarse desde la región VH hasta la región constante de un nuevo isótopo. Los linfocitos B que han sufrido cambio de isótopo pueden volver a cambiar a otro isótopo, pero nunca podrán, por ejemplo, volver a expresar IgM e IgE, ya que la pérdida de ADN es irreversible.

El cambio es dependiente de la cooperación de los linfocitos Th (Th1 y Th2) el cual regula el cambio mediante contactos directos a través de CD40/CD40L y por factores solubles (citocinas) que favorecen el cambio selectivo de un isótopo concreto, haciendo más accesibles las regiones S de este isótopo a las reconbinasas

Los linfocitos B seleccionados de diferencian a células plasmáticas o de memoria.

Una vez que los linfocitos B han proliferado y madurado van a diferenciarse a células plasmáticas. La diferenciación hacia célula plasmática va acompañada de cambios fenotípicos. Las células plasmáticas no se dividen, no cambian de isótopo, ni sufren mutación somática. Además no expresan en su membrana ni Igs ni MHC de clase II, por lo que se hacen independientes de los antígenos y de los linfocitos Th. Existe un cambio en la morfología, aumenta el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, debido a que comienzan a producir una gran cantidad de su Ig de membrana.

A diferencia de los linfocitos B, las células plasmáticas comienzan a procesar ARN de la cadena pesada de forma alternativa, por lo que dejan sintetizar la Ig de membrana y empiezan a secretaria al exterior en forma soluble. Las células plasmáticas emigran a la médula ósea donde se producen el 90% de las Igs.En los estadios iniciales de la respuesta inmunitaria se producen muchos anticuerpos para controlar la infección y la mayor parte de los centrocito se diferencian en células plasmáticas. Cuando la infección ha sido controlada, los centrocitos se van a diferenciar a linfocitos B de memoria. Estos recirculan por los órganos linfoides y serán los responsables de la respuesta inmunitaria secundaria.

Los linfocitos B de memoria son los responsables de la respuesta inmunitaria secundaria

La segunda vez que entramos en contacto con un microorganismo van a se los linfocitos B de memoria los encargados de la respuesta. La presencia de anticuerpos específicos va a inhibir la activación de los linfocitos B vírgenes. Esta inhibición se produce a través del receptor de Ig de los linfocitos B denominado FcγRII. Si existen IgG los linfocitos B vírgenes se van a unir simultáneamente al antígeno a través del BCR y del FcγRII, la unión inducirá a la inhibición de los linfocitos vírgenes pero no del linfocito B de memoria.

La inhibición de los linfocitos B vírgenes por la IgG tiene importantes implicaciones en la medicina. Durante el embarazo, la IgG materna confiere inmunidad pasiva al feto durante las primeras semanas de vida. La presencia de IgG materna contra ciertos patógenos es la responsable de a la inmunización con ciertas vacunas en los primeros meses de vida pueda ser ineficaz. Este es el motivo por el que alguna vacunas, como la triple vírica (contra el sarampión, rubéola y paratiditis) se incluyan a partir del primer año de vida.Este mecanismo explica el denominado pecado original antigénico, por el que nuestro sistema inmunitario desarrolla anticuerpos contra los antígenos de la primera cepa. Contra aquellos patógenos que mutan mucho sus antígenos (SIDA o gripe), el sistema inmunitario va ser incapaz de producir anticuerpos contra los antígenos de una nueva cepa.

La producción de anticuerpos contra ciertos antígenos no requiere la colaboración de los linfocitos T.

Existen antígenos poliméricos en numerosos patógenos que pueden generar respuesta inmunitaria en ausencia de linfocitos T.Los linfocitos B que responden a estos antígenos no necesitan proliferar de una forma tan intensa, por los que producen una respuesta mucho más rápida (48h), genera anticuerpos capaces de unirse a ciertos antígenos bastante conservados en numerosos patógenos, constituyendo una respuesta inmunitaria casi innata. Los antígenos TI pueden agrupársela en dos categorías: TI-1 y TI-2.

Los antígenos TI-1 son moléculas reconocidas por los linfocitos B a través de receptores diferentes al BCR. A altas concentraciones son capaces de inducir a la proliferación y diferenciación de linfocitos B policlonales no específicos del antígeno. A bajas concentraciones si inducen respuestas específicas.

Los antígenos TI-2 no poseen a diferencia de los Tl-1, esa capacidad estimuladora y sólo activarán los linfocitos B específicos maduros, normalmente LB1 CD5+ que sintetizan IgM. Estos antígenos, al ser poliméricos, se unen q múltiples BCRs en la superficie del linfocito B, lo que produce un estímulo intenso y prolongado que no requiere de la colaboración de los linfocitos Th para producir anticuerpos.

Existen importantes diferencias entre la respuesta primaria y secundaria

Los antígenos T-independientes no generan memoria inmunológica y por lo tanto este tipo de respuesta va a se siempre igual. Sin embargo la respuesta inmunitaria contra antígenos T-dependientes varía significativamente, el primer contacto desencadena una respuesta primaria mediada por los linfocitos B vírgenes, durante la respuesta primaria se generan principalmente IgM.Como consecuencia a la respuesta primaria se generan linfocitos B y T de memoria, encargados de desencadenar la respuesta secundaria. Estos linfocitos de memoria están expandidos y se activan con mucha más facilidad, por lo que la respuesta es más rápida. Se generan mayor cantidad de anticuerpos y tienen mayor afinidad que en la respuesta primaria.

En conjunto, la respuesta secundaria es mucho más eficaz que la primaria, por lo que sólo pasamos clínicamente una determinada enfermedad infecciosa una vez en la vida.