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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Comité de Ética en Investigación/Comité de Investigación Código: Rev. 1 SOLICITUD DE EVALUACIÓN DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN Hoja: 1 de 35 1. Título del proyecto Consorcio de múltiples socios para ampliar la investigación de demencia en América Latina (ReD-Lat) 2. Número y versión del protocolo (incluya fecha de versión) 1.0 (enero/2020) 3. Tipo de investigación TIPO 1. Eficacia y seguridad terapéuticas Estudio controlado y aleatorizado Cohorte Casos & Controles . 2. Estudios sobre marcadores, prevalencia o evaluación de metodologías: Marcadores (diagnósticos/ predictivos) x Prevalencia Metodológicos . 3. Otro: _____________________________________________________________________ CARACTERÍSTICAS 4. Grupos de estudio Uno Dos Más de dos X . 5. Transversal X Seguimiento . 6. Retrospectivo Prospectivo X . 7. Observacional X De intervención Encuesta . 8. Multicéntrico Sí X No . 9. Abierto X Ciego Simple Doble ciego Triple ciego . 4. Investigadores. 4a. Identificación INVESTIGADOR Posición institucio Posición en el proyecto Teléfono (ext.) Correo-E
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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador ZubiránComité de Ética en Investigación/Comité de
Investigación
Código:
Rev. 1
SOLICITUD DE EVALUACIÓN DE PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN Hoja: 1 de 35
1. Título del proyectoConsorcio de múltiples socios para ampliar la investigación de demencia en América Latina (ReD-Lat)2. Número y versión del protocolo (incluya fecha de versión) 1.0 (enero/2020)3. Tipo de investigación
TIPO1. Eficacia y seguridad terapéuticas Estudio controlado y aleatorizado Cohorte Casos & Controles .2. Estudios sobre marcadores, prevalencia o evaluación de metodologías: Marcadores (diagnósticos/ predictivos) x Prevalencia Metodológicos .3. Otro: _____________________________________________________________________
CARACTERÍSTICAS
4. Grupos de estudio Uno Dos Más de dos X .5. Transversal X Seguimiento . 6. Retrospectivo Prospectivo X .7. Observacional X De intervención Encuesta .8. Multicéntrico Sí X No .9. Abierto X Ciego Simple Doble ciego Triple ciego .4. Investigadores.4a. Identificación
INVESTIGADOR Posición institucional
Posición en el proyecto Teléfono (ext.)
Correo-E
José Alberto Ávila-Funes
Jefe de Geriatría
Investigador principal (México)
54870900 ext. 5701
Sara Gloria Aguilar Navarro
Investigadora C
Co-investigadora (México)
54870900 ext. 5710
Alberto José Mimenza Alvarado
Médico especialista A
Co-investigador (México)
54870900 ext. 5711
Grsielda Teresa Romero Sánchez
Médico especialista A
Co-investigadora (México)
54870900 ext. 6104
Osvaldo Máximo Mutchinick Baringoltz
Jefe de Genética
Co-investigador (México)
54870900 ext. 2514
Agustin Ibanez Ninguna Director del programa [email protected] Yokoyama Ninguna Director del programa [email protected] Possin Ninguna Director del programa [email protected]
Francisco Lopera Ninguna Director del programaKenneth Kosik Ninguna Director del programaVictor Valcour Ninguna Director del programa [email protected] Miller Ninguna Director del programa [email protected] Takada Ninguna Investigador principal [email protected] Custodio Ninguna Investigador principal [email protected] Matallana Ninguna Investigador principal [email protected] Lopera Ninguna Investigador principal [email protected] Luisa Sosa Ninguna Investigador principal [email protected] Slachevsky Ninguna Investigador principal [email protected]ía Isabel Behrens Ninguna Investigador principal [email protected] Okada de Oliveira
Ninguna Coordinador de investigación
Stefanie Piña Escudero
Ninguna Coordinador de investigación
Maritza Pintado Ninguna Coordinador de investigación
Shireen Javandel Ninguna Gerente del programa [email protected]. Eugenia Godoy Ninguna Gerente del programa [email protected]
4b. Pertinencia del grupo de investigadores mexicanos con respecto al proyecto. Investigador Pertenencia
SNIExperiencia en estudios de investigación
José Alberto Ávila Funes Sí SíSara Gloria Aguilar Navarro Sí SíAlberto José Mimenza Alvarado No SíGriselda Teresa Romero Sánchez No SíOsvaldo Máximo Mutchinick B Sí Sí
5. Instituciones participantes Institución (Razón social y dirección)
Papel que cumplirá en el proyecto
¿Otorgó aprobación al proyecto?
Centro de Envejecimiento y Memoria de la Universidad de California San Francisco en California, Estados Unidos de Norteamérica
Centro reclutador y sede Sí
Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional en Buenos Aires, Argentina
Centro reclutador Sí
Universidad de Antioquia en Medellín, Colombia
Centro reclutador Sí
Pontificia Universidad Javeriana en Bogotá, Colombia
Centro reclutador Sí
Hospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolomé en Lima, Perú
Centro reclutador Sí
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en Ciudad de México, México
Centro reclutador En evaluación
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suarez en Ciudad de México, México
Centro reclutador Sí
Centro de Gerociencia, Salud Centro reclutador Sí
Mental y Metabolismo en Santiago, ChileHospital Clinico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile en Santiago
Centro reclutador Sí
Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Paulo en San Paulo, Brasil
Centro reclutador Sí
6. Patrocinio 6a. Organismos patrocinadoresSí x No fPatrocinadores: NIH/NIA: 1R01AG057234 - 01A1; Alzheimer’s Association (AA) / Tau Consortium (TC) / Global Brain Health Institute (GBHI)6b. Especificar si los investigadores reciben pago (monetario o en especie) por su participación.Sí x No El presupuesto otorgado contempla hasta 20 000 dólares anuales que serán distribuidos en personal clave del proyecto incluyendo al investigador principal.7. Resumen (Límite 250 palabras)Dos de los trastornos neurodegenerativos más prevalentes a nivel mundial son la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal. Los esfuerzos en investigación para abordar los múltiples desafíos que conllevan estas enfermedades provienen, principalmente, de países de altos ingresos aún cuando es en regiones como Latinoamérica donde hay un aumento alarmantemente de la incidencia. Se desconoce si hay una variabilidad de diferentes factores posiblemente causales (o relacionados a la causa) entre la población con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal de diferentes países latinoamericanos en comparación con los países de altos ingresos como es el caso de los EE. UU. Es por ello que este estudio pretende determinar los factores socioeconómicos, cognitivos, genéticos y neuronales anatómicos y funcionales únicos para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal en países latinoamericanos y compararlos con enfermos de los EE. UU. Para alcanzarlo, se evaluarán a 4200 participantes de 10 centros en 6 países de Latinoamérica y los EE. UU. Se realizará una evaluación clínica, socioeconómica, neuropsicológica y toma de muestra sanguínea para procesamiento de DNA. Además, para una submuestra de 1680 participantes se realizará una evaluación neuropsicológica extendida, así como resonancia magnética estructural y funcional. Para el análisis, se evaluarán patrones multimodales con diferentes medidas de riesgo genético, marcadores de imagen potenciados por enfoques computacionales, así como medidas armonizadas y novedosas de perfiles cognitivos y estado socioeconómico. Estas fuentes de datos se integrarán y se compararán entre los países a través de técnicas de aprendizaje automático para revelar las principales similitudes y diferencias entre las muestras de ambas regiones. Este estudio espera dar pistas para el tratamiento y la prevención de estas dos enfermedades incurables en aras de mejorar el pronóstico y calidad de vida de los afectados.8. Marco teórico.Aunque la demencia tiene un impacto global, los esfuerzos para abordar los desafíos que conlleva provienen principalmente de países de altos ingresos (PAI). Mientras que la prevalencia y la incidencia de la demencia parecen ser estables o ir en declive en dichos países, en los países latinoamericanos (PLA) hay una tendencia alarmantemente en dirección opuesta. Este escenario resulta aún más desafiante debido a las características específicos de la región. Primero, los PLA tienen los factores genéticos y ambientales particulares que no permiten una extrapolación directa de los datos de los PAI. Además, la mayor diversidad genética y el impacto del estado socioeconómico (ESE) de los PLA siguen siendo notablemente poco estudiados. Cabe destacar que esto es cierto para los países más grandes de América Latina (Brasil, Argentina, Chile, Colombia, México y Perú). Además, los PLA se enfrentan a una escasez de estudios innovadores, armonizados e interregionales sobre dos de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes: la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia frontotemporal (DFT).
Las poblaciones de personas que viven con demencia en los PLA representan una oportunidad subutilizada para comprender mejor el deterioro cognitivo.Actualmente, alrededor de 422 millones de personas viven en los PLA, donde el bajo ESE, la baja escolaridad y el riesgo de demencia son más frecuentes que en los PAI. En particular, Brasil, Argentina, Colombia, México, Chile y Perú constituyen la población más grande de los PLA, con más
del 75% de la población de la región. Estos países experimentarán el mayor impacto de la demencia en la próxima década y el estudio de estas poblaciones es imperativo. La información obtenida de inmigrantes de PLA hacia PAI (por ejemplo, los latinos en los EUA) solo pueden ofrecer una idea parcial, ya que los perfiles cognitivos varían en poblaciones de inmigrantes. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de comparar muestras de EE. UU. y PLA a través de enfoques integradores. Los datos provenientes de PLA consideran parcialmente la problemática de la demencia en la región (por ejemplo, los estudios ADNI y DIAN). Por lo tanto, para conocer mejor el problema, es crucial forjar una red regional más extendida, basada en investigaciones multiinstitucionales y adaptaciones armonizadas a los países, pero también novedosas.
Los factores de riesgo genéticos relacionados con la demencia permanecen sin explicación en PLA.El desarrollo de la EA y de la DFT (tanto en sus formas esporádicas como familiares) se ha asociado con factores genéticos. En la actualidad, el desarrollo de “puntajes de riesgo poligenéticos” (PRP) para identificar a las personas en riesgo de demencia en los países desarrollados son muy prometedores, pero carecen de validación en países más heterogéneos como son los PLA. Los grandes consorcios han evaluado la susceptibilidad genética para la demencia principalmente en PAI, pero en otras regiones, incluida Latinoamérica, siguen sin estudiarse. El aislamiento geográfico de muchas etnias, la endogamia y la mezcla de diferentes poblaciones antiguas proporcionan un nicho rico para estudiar la influencia genética y heterogeneidad sobre la incidencia de la demencia. En este sentido, los PLA ofrecen acceso a poblaciones únicas, como aquellas que tienen clusters genéticos y las multiétnicas, las cuales conforman algunas de las poblaciones más grandes del mundo de enfermedad de Alzheimer familiar, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y demencia frontotemporal así como también de múltiples variantes genómicas funcionales, novedosas y raras, causantes de otras enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la evidencia generada a este respecto por distintos grupos de investigación sugiere que la mezcla genética europea, indígena y africana en Colombia confiere un riesgo mayor a esta región del mundo de presentar variantes familiares de la EA y la DFT, especialmente en aquellos individuos con mutaciones en pre-senilina 1. En este mismo sentido, investigación en la población que Brasil (que tiene 54% de herencia africana y 44% herencia europea) muestra que el riesgo de EA y DFT está relacionado, en algunos casos, al grupo étnico de pertenencia. En Argentina existen tres grupos que presentan patrones genéticos distintivos de EA y DFT entre aquellos con genética predominantemente europea, en aquellos con genética predominantemente indígena y en los que poseen una mezcla de ambas. Chile tiene una alta prevalencia de genética indígena del grupo de los Mapuches. Los individuos con enfermedades degenerativas pertenecientes a esta etnia presentan riesgos de mortalidad mayores que otras poblaciones de los PLA. En el caso de México, la población es extremadamente diversa y existe un mestizaje importante con poblaciones de Europa y Asia. La investigación del riesgo genético en México ha crecido en los últimos años y se han identificado presentaciones típicas, raras y previamente desconocidas. Además, estudios genéticos en inmigrantes latinoamericanos han mostrado efectos de gran tamaño, pero hay poca información a nivel regional. Tampoco existen estudios previos que hayan comparado las poblaciones de los PLA con las europeas o norteamericanas. Por lo tanto, el estudio de la EA y la DFT en los PLA es imperativo para desarrollar PRP específicos de estas poblaciones, lo cual tendría un impacto importante al plantear nuevas iniciativas terapéuticas en el futuro para estas enfermedades usualmente devastadoras.
Los factores socioeconómicos son importantes moduladores de demencia poco estudiados en los PLA.La población de los PLA presenta una disparidad económica, educativa y laboral mayor que en los PAI. No existen estudios en los PLA que identifiquen interacciones genéticas-ambientales (es decir, interacciones genéticas con la geografía específica de los PLA y el ESE). Tampoco existen en esta región estudios de imagen multimodal que consideren la interacción de atrofia cerebral y conectividad funcional con factores ambientales como es el ESE. Un ESE bajo, se ha asociado con tasas de demencia incidente 3 a 6 veces mayores que las de sus contrapartes más favorecidas. Más aún, el ESE tiene efectos claros en la conectividad durante la maduración cerebral, particularmente en la red neuronal por defecto y en las redes neuronales inhibitorias. Estas redes están implicadas en el desarrollo de la EA y la DFT. Por lo tanto, se requiere información recolectada en distintas regiones y de diversos ESE para también abordar esta necesidad apremiante, la cual permitiría conocer perfiles de riesgo más robustos, explorar nuevas vías terapéuticas y, potencialmente, establecer estrategias de prevención de la demencia en estas regiones.
Faltan enfoques más globales para evaluar el comportamiento y la cognición en la neurodegeneración en los PLA.La caracterización clínica de la demencia en una región tan heterogénea como es Latinoamérica representa un importante reto. Una de las áreas de mayor desafío es la de la aplicación de las pruebas neurocognitivas. La mayoría de las evaluaciones para demencia se han diseñado para poblaciones angloparantes, con alto nivel educativo, lo que es una limitante para la armonización global y para el progreso de investigación que pudiera ser culturalmente independiente. En general, aunque las pruebas de tamizaje cognitivo han sido evaluadas globalmente, al parecer no presentan el mismo rendimiento en las poblaciones de los PAI para las variantes leves o en las presentaciones sin afección en la memoria ni para poblaciones multiétnicas o de baja escolaridad. Además, rara vez incluyen datos de los informantes o cuidadores. Por lo tanto, en los PLA hay escases de estudios innovadores, armonizados y que incluyan múltiples regiones en las que se evalúen a las dos enfermedades neurodegenerativas más prevalentes: la EA y la DFT. Es así que iniciativas multicéntricas son indispensables para la armonización de la evaluación dentro de la investigación en demencia en estas poblaciones, las cuales son infrarrepresentadas en la literatura actual. Otra área poco validada en estas poblaciones es lo relacionado a la neuroimagen multimodal (resonancia magnética estructural y resonancia magnética funcional [RMf]). Los análisis de redes neuronales proporcionan un modelo de las alteraciones complejas que afectan la conectividad funcional del cerebro y de algunas anomalías biológicas (por ejemplo, información acerca de autofagia, alteraciones mitocondriales, señalización de insulina/IGF-1 o del microARN) que pueden incluso preceder a la atrofia cerebral vista en demencia. De hecho, la “conectividad funcional” ha sido propuesta como un potencial biomarcador para identificar a la EA y la DFT. Pese a que en los PAI se han generado avances prometedores, el uso de estas herramientas aún no puede recomendarse a menos que demuestren que tienen un rendimiento consistente y que sea reproducible utilizando los datos en diferentes centros y de cohortes étnicamente diversas. Sin embargo, en la RMf en reposo, la conectividad funcional es muy variable y ha sido difícil discriminar a los casos de los controles en escenarios multicéntricos. Además, la mayoría de los estudios que se interesan a estas interrogantes previamente descritas presentan limitaciones importantes como: muestras relativamente pequeñas, variantes de problemas cognitivos heterogéneos, ausencia de controles, falta de validación entre centros, el uso procedimientos no automatizados y ausencia de una metodología basada en evidencia. Es fundamental contar con estudios que aborden la variabilidad posible entre centros y equipos de resonancia magnética mediante análisis multimodales robustos y que haya un aprendizaje automatizado.
Debido a los retos para evaluar la heterogeneidad multimodal entre los PLA y los EE. UU., se desconoce como varían múltiples tipos de datos (genéticos, cognitivos, socioeconómicos, neuronales anatómicos y funcionales) entre la población con enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal de ambas regiones.Procesos patológicos similares y con los mismos patrones genéticos pueden expresarse de diferentes formas dependiendo del contexto ambiental que haya en las diferentes regiones. Estudios son sugerentes de que la heterogeneidad de estas interacciones es mucho mayor de lo esperado. La variabilidad genética, cognitiva y neuronal anatómica y funcional, junto con las disparidades de los ESE pueden influir en presentaciones heterogéneas de la EA y la DFT, con incluso una superposición parcial entre ambas condiciones. Aunque los retos de la investigación actual demanden el estudio de la interacción entre múltiples factores de poblaciones diversas, la tecnología para realizar comparaciones multimodales y múlticéntricas es escasa y se encuentra limitada por la variabilidad entre los países. Excepto por algunos informes pequeños, las diferencias entre las muestras de los EE. UU. y los PLA en lo referente a estas mediciones permanecen prácticamente inexploradas. Dada esta variabilidad, los métodos computacionales podrían representar una innovación metodológica para este campo de estudio, pero hasta la fecha tal enfoque no ha evaluado el poder de los factores genéticos, neurocognitivos y el ESE combinado para diferenciar a los pacientes que participan en estudios multicéntricos. El desarrollo de un enfoque de aprendizaje automático multimodal con múltiples fuentes de datos, podría ayudar a comprender mejor las características principales de la variabilidad versus la similitud entre población de los EE. UU. y los PLA.
Ante esta problemática, el presente protocolo representa el primer estudio que realizará un análisis comparativo con un enfoque y abordaje integrales entre los EE. UU. y poblaciones diversas de PLA (poblaciones nativas de Perú, mixtas nativo-europeas-africanas de Colombia, afro-europeas de Brasil, nativo-europeas de México y europeo-nativas de Argentina y Chile) con el propósito de mejorar la
caracterización de la demencia e identificar nuevas posibles vías de neurodegeneración que sean particulares de estas poblaciones. El abordaje propuesto incluirá la implementación de una caracterización clínica armonizada, con el uso de abordajes genéticos innovadores y la aplicación de nueva tecnología que es marco de referencia en investigación computacional, lo que incrementará la probabilidad de encontrar información nueva que permita diagnosticar, tratar y prevenir en un futuro a la EA y a la DFT, que son dos de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes en estas regiones infraestudiadas en el mundo para las cuales, por desgracia, no existe un tratamiento específico y tienen un peso para la salud de esas personas, su familia y la sociedad.9. Hipótesis y Pregunta de investigación.
a) Pregunta de investigación: ¿Existen factores de riesgo únicos (genéticos, cognitivos, socioeconómicos, neuronales anatómicos y funcionales) para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal en los PLA en comparación con las poblaciones de los EE. UU.?
b) Hipótesis General: Sí existen factores de riesgo únicos para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal en los PLA (por ejemplo, factores de riesgo genéticos específicos; vulnerabilidad cognitiva y alteraciones en la conectividad neuronal relacionadas al ESE) en comparación con las poblaciones de los EE. UU.
c) Hipótesis Secundarias: 1.1. En relación con los EE. UU., los PLA tienen una mayor frecuencia de formas familiares de la
enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal. Anticipamos que el descubrimiento de nuevas familias con múltiples individuos afectados avanzará los esfuerzos para tratar a la EA y la DFT en pacientes con mutaciones raras (PS1, APP, MAPT, GRN y C9orf72).
1.2. Presumimos que, en relación con los participantes de EE. UU., aquellos de Latinoamérica presentan genes de riesgo novedosos que codifican el metabolismo de los lípidos (enfermedad de Alzheimer) y la función lisosómica (demencia frontotemporal).
1.3. Los factores de riesgo poligenéticos funcionarán mejor para discriminar a los participantes con enfermedad de los controles en la subpoblación predominante europea (EE. UU. y, en menor medida, Argentina, Chile) que en las cohortes mixtas de mayoría africana e indígena (Perú, Brasil, Colombia, México).
2. La enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal emergerán a una edad más temprana en pacientes con ESE bajo versus ESE alto y las mediciones de la magnitud de la gravedad de la enfermedad, incluido el rendimiento cognitivo y la neuroimagen multimodal, serán peores en el grupo de bajo ESE incluso después de tener en cuenta la edad.
3. Las diferencias en las clasificaciones de gravedad de la enfermedad, la cognición y la neuroimagen multimodal que reflejan disparidades bajas versus altas del ESE serán mayores en pacientes de los PLA en comparación con pacientes de EE. UU.
10. Objetivos.a) Objetivo principal: Determinar los factores socioeconómicos, cognitivos, genéticos y
neuronales anatómicos y funcionales únicos para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal en los PLA en comparación con la población de EE. UU.
b) Objetivos secundarios: 1. Establecer la contribución genética para la enfermedad de Alzheimer y la demencia
frontotemporal en diversas poblaciones latinoamericanas:a) Identificar la prevalencia de factores de riesgo de variantes autosómicas dominantes y
raras para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal en genes diana.b) Realizar estudio de asociación del genoma completo exploratorio en participantes de los
PLA.c) Probar la validez en los PLA de los puntajes de riesgo poligenéticos desarrollados en las
poblaciones europeas para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.2. Determinar el impacto que tiene el ESE sobre marcadores clínicos, cognitivos y de
neuroimagen en diversas regiones del continente americano.a) Evaluar cómo el ESE modula la relación entre la edad de inicio y la gravedad de la
enfermedad en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.3. Determinar si el puntaje de riesgo poligenético y el ESE discriminan mejor entre los
participantes de los PLA y EE. UU. en comparación con otras variables cognitivas, de neuroimagen y clínicas.
11 Metodología.Los participantes que serán incluidos en el estudio provendrán de pacientes que acuden a cualquiera de los siguientes centros: 1) Centro de Envejecimiento y Memoria de la Universidad de California San Francisco en California, Estados Unidos de Norteamérica; 2) Instituto de Neurociencia Cognitiva y Traslacional en Buenos Aires, Argentina; 3) Universidad de Antioquia en Medellín, Colombia; 4) Pontificia Universidad Javeriana en Bogotá, Colombia; 5) Hospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolomé en Lima, Perú; 6) Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán en Ciudad de México, México; 7) Instituto Nacional de Neurología Manuel Velasco Suarez en Ciudad de México, México; 8) Centro de Gerociencia, Salud Mental y Metabolismo en Santiago, Chile; 9) Hospital Clínico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile en Santiago, Chile; 10) Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Paulo en San Paulo, Brasil.
Selección de la muestra:Se tiene contemplado seleccionar 4200 participantes, incluidos aquellos diagnosticados con enfermedad de Alzheimer y trastornos del espectro de la DFT (p. ej., variante conductual de la DFT, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y afasia progresiva primaria no logopénica, esclerosis lateral amiotrófica) junto con grupos demográficamente pareados de controles sanos, mujeres y hombres, de 40 a 80 años. También se incluirán familiares de participantes con presentaciones autosómicas dominantes de la EA y la DFT. Todos los participantes deberán firmar el consentimiento informado para participar en el estudio.
El reclutamiento se realizará en 2 etapas:
Etapa 1: Se evaluarán a los 4200 participantes en total, considerando a todos los centros. Se pretenden reclutar 300 controles, 150 EA y 150 DFT por país en los 7 países iniciales (10 sitios). También evaluaremos (evaluación clínica y flebotomía) familias nuevas en PLA. El progreso del reclutamiento se supervisará por los directores del proyecto (Agustin Ibañez, Kate Possin, Victor Valcour y Bruce Miller) y los criterios de inclusión podrán modificarse por país en función de la capacidad y el rendimiento del sitio para lograr los objetivos.
En el primer año de esta etapa, se realizará la armonización de la evaluación neuropsicológica y socioeconómica entre países para lo que aplicaremos un protocolo básico que incluya mediciones que han sido validadas transculturalmente pero también se normarizarán las pruebas neuropsicológicas que se utilizarán en el protocolo extendido ya en la etapa 2. Para las pruebas neuropsicológicas, estandarizaremos y normalizaremos el rendimiento de cada paciente en relación con los controles mediante puntuaciones vistas en distribución z. Los puntajes estandarizados se usarán para comparar el desempeño en las tareas cognitivas, ajustadas por datos demográficos y clínicos (por ejemplo, la severidad) dentro y entre países. Para dicotomizar en alto y bajo el ESE, se utilizarán los valores extremos por arriba y por debajo de las puntuaciones medias de ese ESE ajustados por edad y sexo.
Etapa 2: De los participantes reclutados para la etapa 1, se seleccionará aleatoriamente un subconjunto de 1680 participantes (120 controles, 60 participantes con EA y 60 pacientes con DFT por país, juntando un total de 840 controles, 420 participantes con EA y 420 pacientes con DFT). Se incluirán participantes que presenten un ESE alto (ESEA) o ESE bajo (ESEB) para un protocolo extendido (evaluación cognitiva adicional en la que se utilizarán herramientas electrónicas nuevas y evaluaciones de resonancia magnética). Además, otros participantes podrán ser incluidos en la etapa 2 cuando sea relevante para fines de investigación.
En el caso de los estudios de imagen, utilizando los datos de tres diferentes países (con 44 casos de DFT y 60 controles), este grupo de trabajo ha desarrollado métricas para determinar la atrofia y la normalización de la conectividad (puntajes w relativos a los controles entre países) mediante la obtención de valores individuales corregidos por un grupo de referencia. Además, se obtuvieron datos completos para desarrollar técnicas de abordaje multimodal probabilístico que permitan la caracterización de la atrofia y conectividad funcional de sujetos de múltiples centros. Una parte de estos datos fue utilizada para establecer el modelo predictivo y la otra para la validación necesarios para poder realizar el análisis mediante aprendizaje automatizado.
Para todas las sedes de investigación, una capacitación para la recolección de datos será otorgada a cada uno de los equipos por alguna de las coordinadoras de la investigación (Maíra Okada de Oliveira
o Stefanie Piña Escudero) En el caso del INCMNSZ, en México, la recolección de datos se organizará en 4 partes (las dos primeras para las etapas 1 y 2, y las otras dos solo para la etapa 2):
- Parte 1: Se establecerá un diagnóstico clínico a través del un examen estándar que se lleva a cabo en la clínica de cognición del INCMNSZ, que incluye una evaluación neurológica, evaluaciones de tamizaje neuropsicológico breves estandarizadas y la revisión de los casos por parte de expertos. El consentimiento, las evaluaciones de severidad, así como la verificación de los criterios de inclusión / exclusión se realizarán en esta parte.
- Parte 2: Se realizará una evaluación neuropsicológica de 2-3 horas, que incluirán cuestionarios estandarizados y pruebas cognitivas para el participante. Durante la evaluación del participante, los cuidadores realizarán los cuestionarios del ESE. Además, durante esta visita se llevará a cabo la toma de muestra al participante. Esta muestra será centrifugada para extracción de ADN y enviada por paquetería a Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. USA) donde se realizarán los análisis genéticos descritos más adelante. Se gestionará el permiso ante COFEPRIS para el envío del ADN.
- Parte 3: Los participantes que sean incluidos para la etapa 2 del proyecto, realizarán evaluaciones cognitivas adicionales para evaluar conducta y otros dominios cognitivos.
- Parte 4: Se realizará una resonancia magnética funcional, FLAIR y en estado de reposo (ninguno de estos procedimientos implicará alguna aplicación de medio de contraste al participante). Estos datos serán procesados en el Centro de Envejecimiento y Memoria de la Universidad de California (San Francisco, CA. EE. UU.).
Cada participante será seguido y monitoreado durante cada etapa para asegurar que se complete todo el proceso de evaluación, minimizando así la pérdida de datos.
Para alcanzar el objetivo principal, se evaluarán patrones multimodales con diferentes medidas de riesgo genético (Objetivo Secundario 1), marcadores de imagen potenciados por enfoques computacionales, así como medidas armonizadas y novedosas de perfiles cognitivos y el ESE (Objetivo Secundario 2). Estas fuentes de datos se integrarán y se compararán entre los países a través de un “aprendizaje automático” (Objetivo Secundario 3) para revelar las principales similitudes y diferencias entre las muestras de los PLA y los EE. UU.
12 Metodología (describir aparatos e instrumentos a utilizar).3. Extracción de DNA: El DNA se extraerá de los leucocitos utilizando un kit de extracción de DNA
(Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. El RNA total se extraerá del suero utilizando Trizol LS (de Invitrogen) seguido de columnas de suero / plasma miRNeasy (Qiagen®) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. La calidad del ARN total se verificará utilizando el kit Pico de RNA (Agilent Technologies) en un Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies).
b) Procesamiento genético en Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. EE. UU.).
1. Generación de datos de secuenciación génica: Se realizará mediante el ensayo Infinium Neuro de Illumina utilizando las indicaciones del fabricante en Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. EUA.). Este ensayo permitirá obtener los polimorfismos de un solo nucléotido de todo el genoma (SNP).
2. Preparación de la biblioteca de secuenciación de siguiente generación: se realizará utilizando el Panel de secuenciación de neurodegeneración (NGS) TruSeq de Illumina de acuerdo con las instrucciones del fabricante en Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. EUA.). Esta herramienta permite identificar 118 genes previamente implicados en la EA, la DFT y otras formas de neurodegeneración.
3. Secuenciación del genoma completo ( GWAS): Las bibliotecas se secuenciarán con NovaSeq de Illumina con lecturas de 150pb en pares para obtener una cobertura 30x en Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. EUA.).
4. Alineamiento de secuencias e identificación de variantes genéticas: Los extremos pareados
con secuenciación de siguiente generación (se alinearán con la misma versión humana de referencia GRCh37 utilizada por el “Proyecto 1000 Genomas” con el alineador Burrows-Wheeler (BWA-MEM v0.7.8), y se procesarán utilizando el Genome Analysis Toolkit (GATK) del Instituto Broad de acuerdo a las recomendaciones de buena práctica que incluyen: lecturas duplicadas con la herramienta Picard (v1.83), realineación alrededor de pequeñas inserciones y deleciones (INDEL), y recalibración de la base a través del GATK v3.2.2. Los SNPs y las INDELs serán identificados mediante el GATK HaplotypeCaller. Para mejorar la precisión de la identificación de variantes, múltiples muestras únicas del fichero Genome Variant Call Format (GVFC) serán genotipificadas conjuntamente utilizando el GATK GenotypeGVCFs, que genera un archivo de múltiples variantes denominado Variant Call Format (VCF).
5. Calidad de genotipo y postprocesamiento: Todos los archivos VCF de todos los participantes se filtrarán de acuerdo con criterios previamente establecidos, manteniendo las variantes con puntajes de calidad de genotipo mayor a 30 y puntajes de profundidad de lectura de 20. El archivo VCF resultante contendrá nombres de genes, tipo de variante (es decir, exónica, intrónica, etc.) y cambios de aminoácidos para todas las variantes exónicas utilizando Annovar. Para análisis genéticos posteriores, se filtrarán por separado los archivos VCF de las variantes de todas las muestras, se conviertirán a formato PLINK y se fusionarán. El conjunto de datos combinado se filtrará para eliminar variantes con tasas de genotipificación menores a 95% individual y por variante.
c) Resonancia Magnética en el INCMNSZ. Las siguientes secuencias se tomarán con un resonador de 1.5T Philips Achieva® con las especificaciones señaladas: 1. Secuencia rápida estructural T1 y eco gradiente de todo el cerebro: tamaño de la
matriz=256x256, 160 imágenes de 1x1x1mm3 isotrópicas, TR=8521 ms; TE=4130 ms; ángulo de giro=9, tiempo de adquisición=8min.
2. Resonancia magnética funcional en reposo: 40 imágenes, tamaño de voxel=1mmx1mmx1mm; ángulo de giro=9, adquisición=ascendente, TR=3000 ms, TE=30 ms; duración=10min, volúmenes=120 con la instrucción “no piense en nada en particular”.
3. T2 * y FLAIR: Se realizarán como control vascular.
d) Procesamiento de Imágenes en la Universidad de California, San Francisco:
1. Mediante equipo de cómputo, se realizarán el procesamiento de imágenes y su clasificación con las siguientes técnicas:
- Morfometría por vóxel: procesada en DARTEL-SPM12.- Morfometría de superficie: procesada en FreeSurfer (v 6.0) para procedimientos de aprendizaje
automatizado. - Extracción de características de la imagen de resonancia: Se realizará mediante una secuencia
programada con Python 2.7 que corregirá por movimientos de la cabeza, fluctuaciones espurias y ruido introducido por el movimiento. Se utilizará como clasificador una máquina de vectores de soporte lineal para obtener los límites de decisión multimodales para la clasificación entre poblaciones. Para lidiar con posibles problemas de “sobreajuste” (overfitting) se utilizará una estrategia de validación cruzada de dejar uno fuera.
2. Métodos de aprendizaje automatizado: Se realizarán para cada una de las secuencias (estructural y funcional) utilizando los datos que se utilizaron para la elaboración del modelo predictivo.
13 Metodología (descripción de cuestionarios que se vayan a usar para alcanzar el objetivo principal).
a) Protocolo armonizado para la evaluación neuropsicológica del National Alzheimer’s Coordinating Centers (NACC): 1. Uniform Data Set (UDSNB 3.0): Evalúa memoria episódica, velocidad de procesamiento,
función ejecutiva, habilidades construccionales y síntomas conductuales.2. Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI).3. La versión revisada del protocolo NACC para la DFT incluye una evaluación más detallada
de los cambios conductuales como el the Revised Self-Monitoring Scale, el Interpersonal Reactivity Index y el Social Behavior Observer Checklist.
Esta herramienta fue desarrollada en español y validada en México, Colombia y Perú. Previamente ha sido utilizada dentro del servicio de geriatría de INCMNSZ como parte de la evaluación estándar de la clínica de cognición.
b) Protocolo armonizado extendido para la evaluación neuropsicológica: Se aplicarán dos pruebas como parte de la Tablet-based Cognitive Assessment Tool, la cual es una herramienta de evaluación cognitiva electrónica diseñada para minimizar los sesgos de educación e idioma y detectar alteraciones cognitivas. Consta de 2 pruebas:
1. NIH-EXAMINER: Provee una evaluación detallada de las funciones ejecutivas que ha demostrado ser capaz de diferenciar la EA de la DFT. Además, evalúa atención dividida, fluideces y memoria de trabajo.
2. Brain Health Assessment: Es una evaluación eficiente e integral. Es sensible para identificar todos los tipos de enfermedades neurodegenerativas. Es mejor que los tamizajes habituales en papel para discriminar controles, deterioro cognitivo leve y demencia. La versión en español ha sido validada en población hispana. Además del puntaje global, puntúa individualmente memoria, lenguaje, capacidad visuoespacial, lenguaje y funciones ejecutivas para caracterizar los perfiles cognitivos.
c) Evaluación del estado socioeconómico: Se obtendrán datos de determinantes sociales de salud con un cuestionario validado que se utiliza en la Universidad de California para evaluar de manera longitudinal aspectos de educación, historia laboral, red social, historia de exposición a violencia y acceso a servicios de salud.
d) Evaluación Funcional (dirigida al cuidador): 1. ECOG 12: La prueba está compuesta por 12 reactivos con 4 opciones de respuesta que
comparan el estado funcional actual del participante con su funcionalidad hace 10 años. Cuenta con una versión en español.
2. Clinical Dementia Rating Scale (CDR): es una escala de 5 puntos utilizada para caracterizar seis dominios del rendimiento cognitivo y funcional aplicables a la EA: memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, asuntos comunitarios, hogar y pasatiempos y cuidado personal. También evalúa los dominios de comportamiento y motor en el caso del espectro de DFT. Cuenta con una versión ampliamente validada en todos los países de habla hispana. Forma parte de la evaluación estándar en la clínica de cognición del INCMNSZ.
e) Evaluación Psicológica: 1. El Cuestionario de Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q): evalúa los síntomas
neuropsiquiátricos durante el mes anterior. El formulario está destinado a ser completado por el personal clínico / clínico como una entrevista al cuidador. Ha sido ampliamente validado en países de habla hispana. Forma parte de la evaluación estándar en la clínica de cognición del INCMNSZ.
2. Forma abreviada de la Escala de Depresión Geriátrica (GDS): consta de 15 preguntas que tienen correlación con síntomas depresivos. Las preguntas utilizadas en este instrumento se refieren a los síntomas depresivos comunes que el participante ha tenido durante la semana previa. Ha sido ampliamente validado en países de habla hispana. Forma parte de la evaluación estándar en la clínica de cognición del INCMNSZ.
3. Escala del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD-7) es una de las escalas de
diagnóstico más utilizadas para la detección, el diagnóstico y la evaluación de la gravedad del trastorno de ansiedad, ampliamente validada al español.
14. Metodología. Describir intervención médica en caso de haberla.NA15. Metodología. Desenlaces y variables.
a) Variables desenlace: 1. Enfermedad de Alzheimer: Se manejará como variable cualitativa nominal (Presente o
ausente) 2. Demencia Frontotemporal: Se manejará como variable cualitativa nominal (Presente o
ausente) 3. Severidad de la demencia: variable cualitativa ordinal (ausente, leve, moderada, severa)
b) Variables independientes: 1. Puntaje de riesgo obtenido de acuerdo con el número de SNPs encontrados: Se manejará
como variable cuantitativa continua con cifras mayores indicando un mayor riesgo.2. Estado socioeconómico: Se manejará como variable cualitativa ordinal (alto o bajo).3. Estado cognitivo: Se manejará como variable cuantitativa continua (z-scores de puntuación
en las pruebas que evalúan distintos dominios cognitivos).4. Estado funcional: Se manejará como variable cuantitativa continua (mayores puntuaciones
en ECOG y la suma de cajas del CRD indicando una peor funcionalidad).5. Resonancia magnética cerebral estructural: se manejará como los factores resultantes de
clasificación supervisada.6. Volumetría cerebral estructural: Se manejará como variable cuantitativa continua (voxels y
mm3 con valores mayores indicando mayor volumen).7. Conectividad cerebral: Se manejará como variable cuantitativa discreta (número de pixeles
asignados por clasificación supervisada que conformen los factores significativos).
Covariables: 1. Variables demográficas cualitativas nominales: historia de trauma y abuso (presente o
ausente), acceso a servicios de salud (ninguno, públicos, privados), ocupación (industria, servicios, agricultura, hogar, comercio)
2. Variables demográficas cuantitativas continuas: edad en años, años de escolaridad, número de miembros de la red social.
3. Ansiedad: Se considerará como variable cualitativa nominal (presente o ausente) 4. Depresión: Se considerará como variable cualitativa nominal (presente o ausente)
16. Tamaño de muestra.Para conocer si en comparación con las personas de los EE. UU., los de PLA tienen una mayor frecuencia de formas familiares de la EA y la DFT utilizando únicamente la secuenciación del genoma completo, se estimó el poder para la prueba de chi-cuadrada del recuento de variantes raras. El análisis de participantes con EA o DFT versus controles tiene un poder del 80% para detectar un efecto tan bajo como d de Cohen=0.19 con alfa = 0.05 por 10000 genes examinados.
Para conocer si en comparación con los participantes de los EE. UU. aquellos de Latinoamérica presentan genes de riesgo novedosos que codifican el metabolismo de los lípidos (EA) y la función lisosómica (DFT) y si los factores de riesgo poligenéticos funcionarán mejor para discriminar a los participantes con enfermedad de los controles en la subpoblación predominante europea (EE. UU. y, en menor medida, Argentina, Chile) que en las cohortes mixtas de mayoría africana e indígena (Perú, Brasil, Colombia, México), el tamaño de la muestra está estimado a través de comparación de medias en 750 participantes con EA, 750 con DFT y 1500 controles (750 controles por cada grupo con enfermedad). Este cálculo tiene un poder de 80% con alfa =0.05 para detectar un efecto tan bajo como d de Cohen=0.14 y de 99.9% para detectar un efecto “pequeño” de d=0.22 entre participantes con EA vs controles vs participantes con DFT.
Para conocer si la incidencia de la EA y la DFT será a una edad más temprana en personas con ESE bajo versus ESE alto y si las medidas de gravedad de la enfermedad (incluido el rendimiento cognitivo y la neuroimagen multimodal) serán peores también en el grupo de bajo ESE (incluso después de tener en cuenta la edad), el tamaño total de la muestra se estimó en 1680
participantes (840 controles, 420 AD, 420 pacientes con FTD). Se utilizó un enfoque muy conservador estimando el poder de la muestra más pequeña (en cada país, cada grupo de pacientes de ESEA y ESEB será = 30 para EA y DFT). Mediante comparación de medias tenemos un 80% de poder con alfa = 0.05 para detectar un efecto tan bajo como d = 0.73 y un 99.9% para detectar un efecto "pequeño" de d = 1.12 entre ESEA frente a ESEB. Para comparaciones grandes (por ejemplo, países con muy mala economía), el poder aumenta significativamente.
Para conocer si las diferencias en las clasificaciones de gravedad de la enfermedad, la cognición y la neuroimagen multimodal (que reflejan disparidades bajas versus altas de ESE serán mayores en pacientes de PLA en comparación con pacientes de EE. UU.), la muestra dependerá de los resultados del aprendizaje automatizado.17. Tamaño de muestra. En caso de ser multicéntrico, incluir números global y local de muestra.Para la etapa 1, de manera global incluirá 4200 participantes (2100 controles, 1050 EA y 1050 DFT). Por país, se incluirán 300 controles, 150 EA y 150 DFT. En el caso del INCMNSZ se pretenden incluir 150 controles, 75 EA y 75 DFT).
Para la etapa 2, se incluirán1680 participantes (840 controles, 420 con EA, 420 pacientes con DFT). Por país, se incluirán 240 participantes totales (120 controles, 60 con EA, y 60 con DFT) En el caso del INCMNSZ se pretenden incluir 60 controles, 30 con EA y 30 con DFT. 18. Criterios de inclusión (criterios de inclusión).
a) Participantes con enfermedad de Alzheimer o demencia frontotemporal:1. Serán reclutados todos aquellos que cumplan con criterios clínicos universales de EA o DFT
en etapas leves y moderadas (incluidas las variantes del comportamiento, afasias progresivas, parálisis supranuclear progresiva, síndrome corticobasal o esclerosis lateral amiotrófica) que sean diagnosticados de acuerdo al protocolo de evaluación estándar, en este caso el de la consulta de la clínica de memoria del INCMNSZ. Los pacientes pueden mostrar atrofia contemplada dentro de los criterios diagnósticos (IRM de rutina y parte de la atención convencional en el INCMNSZ) o hipoperfusión / hipometabolismo (SPECT o PET) cuando estén disponibles.
2. Edad entre 40 y 80 años.3. Fluidez mínima en español para lograr completar la evaluación.4. Capacidad visual y auditiva adecuada para lograr completar las pruebas cognitivas.5. Disponibilidad de un cuidador con el que tenga contacto frecuente (P. ej., un miembro de la
familia, otra persona importante, un amigo, un cuidador remunerado) que conozca las actividades diarias del participante y pueda proporcionar información sobre su rendimiento cognitivo y funcional.
6. Capacidad para proporcionar un consentimiento informado o estar acompañado por un representante o tutor legalmente autorizado para hacerlo.
b) Grupo control1. Individuos sanos que viven en la comunidad con un puntaje en el CDR de 0 y MMSE> 25.2. Edad entre 40 y 80 años.3. Para la estandarización, normalización y cálculos de probabilidad de aprendizaje
automático, los controles serán similares en edad, sexo, SES y educación con los participantes con EA o DFT. Para el reclutamiento usaremos el siguiente algoritmo: a) seleccionar controles dentro del amplio rango anticipado; b) una vez que tengamos un mínimo de pacientes y controles, utilizaremos un algoritmo de script basado en MATLAB para resaltar los perfiles de los controles solicitados para así mantener la desviación estándar <2-3 de cada coincidencia; c) se realizará una búsqueda específica de controles con los parámetros requeridos.
4. Fluidez mínima en español para lograr completar la evaluación.5. Capacidad visual y auditiva adecuada para lograr completar las pruebas cognitivas.6. Capaz de dar su consentimiento informado o estar acompañado por un representante o
tutor legalmente autorizado para hacerlo en caso de necesitarlo.7. Disponibilidad de una persona con el que tenga contacto frecuente (P. ej., Un miembro de
la familia, otra persona importante, un amigo, un cuidador remunerado incluso) que conozca las actividades diarias del participante y pueda proporcionar información sobre su
rendimiento cognitivo y funcional.
c) Familiares de pacientes con demencia:1. Los participantes deben tener 18 años o más y tener agregación familiar (mínimo tres
parientes con demencia en al menos dos generaciones). Los potenciales participantes más jóvenes a la edad de inclusión propuesta serán discutidos por los directores del proyecto y el investigador principal.
2. Disponibilidad de una persona con el que tenga contacto frecuente (P. ej., Un miembro de la familia, otra persona importante, un amigo, un cuidador remunerado si fuera el caso) que conozca las actividades diarias del participante y pueda proporcionar información sobre su rendimiento cognitivo y funcional.
19. Criterios de exclusión. a) Participantes con EA o DFT: 1. Puntuación en el Mini-mental State Examination (MMSE) <14 o CDR >3. Este criterio no aplica
para la flebotomía en el caso de familiares de personas con mutaciones genéticas familiares.2. Participantes intoxicados en el momento de la evaluación, historia reciente de uso de
sustancias, atrofia de múltiples sistemas, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, enfermedad por priones, enfermedad de Huntington o hemorragia intracerebral.
3. Únicamente para la etapa 2, la presencia de implantes ferromagnéticos que impidan la realización de RM.
4. Cuando la RM de rutina se encuentre disponible: enfermedad vascular clínicamente significativa, lesiones confluentes grandes de la sustancia blanca (grado 3 en la escala de Fasekas), tumoraciones reveladas por la RM que en la opinión del médico tratante afecten la cognición o el comportamiento y puedan resultar confusoras para el análisis.
5. Deficiencia de vitamina B12 (B12 < normal), hipotiroidismo (TSH >150% de lo normal), infección por VIH, insuficiencia renal (creatinina> 2), insuficiencia hepática (AST 2 veces > a lo normal), insuficiencia respiratoria (que requiera oxígeno suplementario), demencia por otras cusas, otra enfermedad sistémica importante que de acuerdo con el juicio del médico tratante pudiera ser un factor de confusión.
6. Menos de 6 años de educación o incapacidad para comunicarse en español.
b) Controles sanos: 1. Diagnóstico de conocido de deterioro cognitivo mayor, enfermedades neurológicas o
psiquiátricas.2. Historial de abuso de alcohol u otras sustancias.3. Antecedentes familiares conocidos de EA o DFT4. Solo para la etapa 2: presencia de implantes ferromagnéticos que impidan la adquisición de
resonancia magnética5. Menos de 6 años de escolaridad o incapacidad para comunicarse en español.
c) Familiares de pacientes con demencia:1. incapacidad para comunicarse en español.
20. Criterios de eliminación.No considerados.21. Análisis estadístico.
Para conocer si en comparación con los EE. UU., los PLA tienen una mayor frecuencia de formas familiares de EA y DFT: Para identificar y descartar formas familiares de enfermedad (autosómica dominante), se secuenciará un panel de genes usando el panel de neurodegeneración TruSeq de Illumina, que tiene como dianas a 118 genes previamente implicados en EA, DFT y otras formas de neurodegeneración. Para tener en cuenta la diversidad de la población en las muestras de PLA, se investigarán sus orígenes ancestrales genotipificando los SNP de todo el genoma mediante el ensayo Infinium Neuro de Illumina. Compararemos la información obtenida con las de bases de datos existentes (p. ej: ClinVar) para identificar mutaciones autosómicas dominantes previamente establecidas, variantes nuevas discretas (solo dentro de un paciente si la enfermedad es esporádica, o si es diferente dentro de una familia) y raras (frecuencia de alelos menores <0.005). Se predecirá si estas mutaciones son perjudiciales por medio de programas de modelado computacional (p. ej.,
CADD, PolyPhen). También se evaluará estadísticamente la dotación de variantes raras en todos los genes específicos en casos versus controles. Se utilizará la prueba de asociación de secuenciación de Kernel (SKAT) para determinar el peso de la asociación entre variantes genéticas raras con EA y DFT. Las variantes que se incluirán para el análisis inicial se limitarán solo a SNP, pero se evaluarán tanto los SNPs como los INDELs pequeños (menores a 5pb para aumentar la fiabilidad) en análisis secundarios. Solo las variantes clasificadas como mutaciones de cambio de sentido (missense), mutaciones sin sentido (nonsense) o mutaciones en el sitio de splicing se incluirán en el análisis para encontrar las variaciones que más probablemente se traducirán en un fuerte efecto biológico. Se limitará el análisis solo a aquellos genes con cuatro o más variantes. Las pruebas de asociación de genes se realizarán utilizando la prueba unificada óptima (SKAT-O) en el paquete "SKAT" del programa R. La prueba de corrección múltiple se realizará utilizando el procedimiento de Benjamini-Hochberg para reducir la tasa de falsos descubrimientos. Se considerará estadísticamente significativa una P <0.05 tanto en el análisis primario como en los secundarios. Los datos demográficos se incorporarán como covariables y las diferencias entre casos y controles se evaluarán mediante la prueba t (datos continuos) o la prueba de chi-cuadrada (datos categóricos). Hombres y mujeres serán analizados por separado para detectar asociaciones específicas de sexo.
Para conocer si en relación con los participantes de los EE. UU. aquellos participantes de Latinoamérica presentan genes de riesgo novedosos para EA y DFT: Se realizará un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) con la herramienta PLINK en subpoblaciones de PLA después de descartar variantes con tasas de genotipificación menores al 95% de forma individual y por variante. Se buscará obtener 10 componentes para análisis de escalamiento multidimensional (MDS) que se calcularán utilizando un subconjunto de SNP no vinculados (r2 <0.2). Se espera que cada uno de los países representen un grupo distinto, lo que se definirá mediante MDS para la visualización y exploración de datos. Con este análisis, se identificarán subgrupos (se estima identificar 5 subgrupos: 4 PLA + EE. UU.) cuyos casos y controles coincidan. Estos subgrupos serán aislados y reanalizados para identificar un nuevo conjunto de componentes para MDS que defina la estructura de cada subgrupo. Los componentes del MDS que definan variación significativa para cada subgrupo se incluirán en un GWAS. Finalmente, se efectuará un metaanálisis comparando los resultados de los GWAS de cada subgrupo con los de estudios previos (DFT con ascendencia europea y diversas poblaciones europeas de pacientes con EA y controles) para buscar replicabilidad entre poblaciones con una significancia establecida en valores estándares de p 10-7 con hallazgos sugestivos si p 10-5
Para conocer si Los factores de riesgo poligenéticos funcionarán mejor para discriminar a los participantes con enfermedad de los controles en la subpoblación predominante europea que en las cohortes mixtas de mayoría africana e indígena: Se aplicará el hazard score poligenético (HSP) a todos los pacientes con EA y controles. Para el análisis de DFT se está desarrollando un PRP utilizando métodos similares que estará disponible para ser aplicado a todos los casos y controles con DFT. También podría considerarse la aplicación del HSP de EA a todos los participantes (EA y DFT) para determinar si puede diferenciar entre los dos diagnósticos. Para probar si el HSP es diferente en los casos versus los controles dentro de cada subpoblación, se utilizará ANCOVA con el diagnóstico como variable categórica y con sexo, edad y ESE como covariables. Posteriormente, se determinarán la sensibilidad y especificidad del HSP mediante curvas de receptor operativo (ROC). Se utilizarán modelos lineales de efectos mixtos y modelos de regresión múltiple para evaluar si el puntaje de riesgo poligenético está asociado con los puntajes clínicos/cognitivos, así como si varía de acuerdo a la edad, el sexo y el ESE.
Para conocer si la EA y la DFT iniciarán a una edad más temprana en pacientes con ESE bajo versus ESE alto y las medidas de gravedad de la enfermedad, incluido el rendimiento cognitivo y la neuroimagen multimodal, serán peores en el grupo de bajo ESE incluso después de tener en cuenta la edad: Con los datos normalizados de ESE obtenidos durante el primer año de la etapa 1, en cada país, se utilizarán modelos lineales de efectos mixtos para evaluar la interacción de ESE y la edad en la predicción de diferentes marcadores de gravedad de la enfermedad (calificación del informante, compuestos de rendimiento cognitivo y marcadores de neuroimagen).
Para determinar el impacto que tiene el ESE sobre la presencia de demencia en diversas regiones del continente americano se utilizarán modelos de regresión múltiple que incluyan la nacionalidad y la condición clínica (EA vs DFT). También se implemetarán modelos de regresión
logística para conocer si un diferente valor de ESE logra predecir el país del participante (EUA vs cada PLA). Todos los efectos serán ajustados por edad y el sexo.
Para conocer si cuanto más bajo es el SES, hay peor estado clínico, déficit cognitivo y alteración en la atrofia y la conectividad. Para este análisis se emplearán los datos neurocognitivos normatizados con los datos obtenidos durante el primer año en la etapa 1 y los datos extraídos de los estudios de neuroimagen mediante un algoritmo de preprocesamiento y un análisis multimodal diseñado previo al protocolo. Para probar que el ESE impacta en los z scores obtenidos en las pruebas neurocognitivas y en los factores significativos obtenidos de los estudios de neuroimagen, estos datos serán introducidos en un modelo de ecuación estructural (SEM) y posteriormente se realizará un pathway analysis. Primero, se probarán diferentes modelos para cada país y cada condición. Luego, se probará un modelo global con país y condición como moderadores. Además, se incluirán los efectos de otros moderadores (por ejemplo, rango de ESE por país, edad). Para evitar efectos genéticos desequilibrados entre los grupos, excluiremos a los participantes con formas de enfermedad autosómica dominante. Al final del proyecto, que es cuando se estimará el puntaje de riesgo poligenético final a partir de muestras de los PLA, también se incluirán esos PRPs normalizados para cada región como covariables en el análisis grupal, y probaremos al PRP como un posible factor mediador en el SEM. Con base en trabajos previos de este grupo de trabajo con SEM y pathway analysis de medidas de cognitivas, medidas cerebrales y una combinación de ambos en múltiples grupos de pacientes, utilizaremos el software R para estimar los parámetros y el ajuste del modelo (valores de χ2 y sus valores asociados de p; el error cuadrático medio de aproximación; el índice de ajuste comparativo; el índice de ajuste normado; y el residuo cuadrático medio estandarizado). Finalmente, los criterios de información de Akaike (AIC) y bayesianos (BIC) se utilizarán para comparar los diferentes modelos (AIC y BIC compararán el poder estadístico de los parámetros estimados).
Para determinar si el puntaje de riesgo poligenético (PRP) y el estado socioeconómico (ESE) discriminan mejor entre los pacientes de los PLA y EE. UU. (utilizado otras variables cognitivas, de neuroimagen y clínicas) se utilizarán características seleccionadas de los datos genéticos (es decir, SNP y PRS estandarizados) que se incluirán junto con los valores del MDS que reflejan la estructura de los subgrupos de las etapas 1 y 2 (al final del estudio, se podrá calcular el PRP para los sujetos incluidos en la etapa 2). Del mismo modo, también se incluirán puntajes seleccionados de puntajes brutos y componentes del PCA de datos cognitivos. Dado que el clasificador es robusto para la combinación de características o puntajes globales (ingeniería de características), se seleccionarán diferentes combinaciones potenciales de características. Las características de neuroimágen se seleccionarán mediante otro proceso específico de preprocesamiento y análisis multimodal para revisar la calidad y normatización de los datos para extracción confiable de características. Dada la gran cantidad de características generadas en este estudio multidominio después del proceso de extracción de características (alrededor de 1,000,000), se agruparán mediante minado de datos y aprendizaje automático en Sistemas de Clasificación (SC) independientes. Cada SC integrará procesos de: (i) reducción de dimensiones, (ii) selección automática de las características principales para optimizar la generalización y (iii) clasificación basada en diferentes algoritmos y arquitecturas de datos de vanguardia. El análisis de eliminación progresiva de características (PFE) y también la clasificación se realizarán con algoritmos lineales y no lineales, que incluyen Random Forest Classifier (RFC), Support Vector Machine (SVM) y aprendizaje profundo. Después de la optimización de cada SC, los desenlaces se integrarán tanto visual como computacionalmente. La integración visual se desarrollará con paneles multidimensionales para ayudar en la búsqueda, a nivel individual y grupal, de las principales características y combinaciones de estas que diferencien a los grupos. A nivel computacional, la integración consistirá en un sistema que considerará los desenlaces de los múltiples SC para generar una puntuación global de poder predictivo.22. Grupos. Proceso de asignación a grupos de estudio.NA23. Grupos. Mecanismos para la asignación de los tratamientos. NA24. Grupos. Descripción de los grupos de tratamiento.NA25. Grupos. Si se emplea grupo con placebo, incluya su justificaciónNA
26. Reclutamiento. Potencial de reclutamiento (número de sujetos que se pretende reclutar).En el caso del INCMNSZ se pretenden reclutar un mínimo de 150 controles, 75 EA y 75 DFT en un periodo de 5 años.27. Reclutamiento. En caso de ser multicéntrico, incluya números global y local de la muestraDe manera global se pretenden reclutar 4200 participantes (2100 controles, 1050EA y 1050DFT). Por país, se pretenden reclutar un mínimo de 300 controles, 150 EA y 150 DFT en un periodo de 5 años.28. Reclutamiento. Especificar los incentivos que se ofrecerán.Si el tiempo de las evaluaciones llegara a tomar más de medio día en el instituto, se cubrirá el costo de una comida para el participante y su familiar en la cafetería del Instituto. 29. Medicamentos. Incluya una tabla para cada medicamento en estudio.
Medicamento 1 Incluya la información correspondiente No No aplicaNombre X¿Cumple con “Buenas prácticas de fabricación”?
X
Forma farmacéutica XDosis XIntervalo de administración XVía de administración XVelocidad de administración XDuración del tratamiento X
30. Medicamentos. Terapias concomitantes permitidas.NA31. Medicamentos. Terapias concomitantes prohibidas.NA32. Medicamentos. Criterios de falla y éxito.NA33. Seguimiento.
Incluya la información correspondiente No No aplica
Número de visitas (incluya horarios)
X
Estudios de laboratorio y gabinete a usar
X
Duración total del seguimiento
X
Opciones de tratamiento a ofrecer al término del estudio
X
34. Seguimento. Enlistar las variables de seguimiento.NA35. Seguimiento. Manejo de sobredosis.NA36. Seguimiento. Terapia de rescate.NA37. Retiro. Criterios para el retiro prematuro de participantes.Los participantes pueden dejar de participar en el estudio en el momento que deseen.38. Retiro. Procedimientos para el retiro de participantes.Los participantes deberán expresar su deseo de dejar de participar en el protocolo a cualquiera de los miembros del equipo de investigación. Esta acción no afectará su atención subsecuente dentro del instituto.39. Retiro. Criterios y procedimientos para la suspensión prematura (temporal o definitiva).
NA40. Muestras.Las muestras de sangre se recogerán en tubos BD Hemogard ™ y para plasma / leucocitos en tubos prerrevestidos con EDTA (K3E K3EDTA). La toma será realizada por personal capacitado del INCMNSZ utilizando medidas de seguridad universales. Se realizará etiquetado de las muestras mediante un número de participante, sin ninguna información que permita identificarlo. Esta muestra se separará en fracciones de suero y células mediante centrifugación a 3.000 rpm durante 10 minutos, seguido de 2.600 rpm durante 10 minutos para eliminar completamente los restos celulares y se realizará extracción del DNA de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes del kit de DNA (Promega) y se enviará por medio de paquetería a Hudson Alpha Institute for Biotechnology (Huntsville, AL. USA) siguiendo el procedimiento de envío diseñado por este laboratorio.41. Muestras. Asegurar que las muestras biológicas NO serán utilizadas para líneas celulares permanentes ni inmortales o fines no relacionados al estudio.Las muestras biológicas de este estudio no serán utilizadas para líneas celulares permanentes ni inmortales ni fines no relacionados al estudio. No se almacenará ninguna muestra en el INCMNSZ.42. Administración, Métodos a usar para recolectar información.Para la recolección de las variables clínicas se utilizará la plataforma Red Cap, para datos genéticos la plataforma Brain Commons, para las mediciones cognitivas se utilizará TabCAT y toda la información será subida posteriormente al Global Alzheimer's Association Interactive Network (GAAIN).43. Administración. Monitoreo y auditorías durante el estudio.Anualmente se reunirán los investigadores principales para dar a conocer los avances del proyecto en cada sitio de investigación y monitorizar el uso de los recursos. 44. Administración. Métodos usados para ponerse en contacto con pacientes.Se utilizará el registro que existe de pacientes con distintos tipos de demencia (incluidos EA y DFT) en la clínica de cognición del INCMNSZ para identificar y, posteriormente, contactar a los potenciales participantes, idealmente, en sus citas convencionales. Lo mismo para los potenciales controles dentro de la consulta de la especialidad de geriatría. También podría usarse el número telefónico de los potenciales participantes, el cual está asentado en sus expedientes clínicos. Por este medio, podrían también ser invitados a acudir aprovechando otras visitas rutinarias al instituto. Una vez hecho el contacto y mostrado interés en participar, se solicitará la autorización para contactarlo durante el periodo de duración del estudio. De la misma forma, el formato de consentimiento informado cuenta con el número telefónico del investigador principal a quien podrán contactar en cualquier momento. 45. Riesgos. Molestias posibles resultantes del estudio
a) Evaluaciones clínicas: En general, no existen riesgos con las evaluaciones clínicas. Existe la posibilidad de que algunas de las pruebas y las preguntas sean fatigantes, estresantes o produzcan sentimientos desagradables.
b) Extracción de sangre: puede haber incomodidad temporal o hematomas en el sitio de punción, mareo o sensación de desmayo. Los participantes tendrán indicaciones para resolverlo.
c) Resonancia magnética: El participante puede experimentar claustrofobia o aburrimiento mientras se realiza la resonancia magnética. Así mismo, el sonido del resonador pude generar incomodidad. Durante el procedimiento existe la posibilidad de experimentar parestesias. De esto será advertido el participante.
d) Pruebas genéticas: Existe la posibilidad de que el participante descubra información genética inesperada sobre si mismo o sobre su familia. Para un pequeño número de familias, las pruebas genéticas pueden indicar la presencia o el riesgo de un trastorno neurodegenerativo hereditario para el cual no existe cura o prevención. Esto puede causar estrés, depresión, desesperanza, temor a tener hijos o temor de que sus hijos actuales contraigan una enfermedad. Las pruebas genéticas también pueden revelar infidelidad o paternidad insospechada.
Los resultados de estas pruebas se harán del conocimiento del participante si así lo desea.46. Riesgos. Riesgos potenciales
a) Extracción de sangre: Existe un mínimo riesgo de infección o lesión nerviosa (teórico) durante la punción.
b) Resonancia magnética: Existe la posibilidad de que el campo magnético del resonador atraiga o interfiera con objetos o equipo médico metálico no reportado por el participante.
47. Riesgos. Métodos de detección de riesgos anticipadosa) Evaluaciones clínicas: El personal de investigación le solicitará al participante comunicar
cualquier sensación desagradable que presente durante la evaluación. b) Extracción de sangre: El personal que realice la toma de muestra verificará que no existan
complicaciones inmediatas asociadas al procedimiento y dará a los participantes los datos de alarma pertinentes para que lo comuniquen al personal del estudio y/o personal de salud del instituto.
c) Resonancia magnética: El procedimiento estará supervisado por técnicos expertos que pueden detectar accidentes de manera oportuna, así mismo, se mantendrá comunicación con el paciente para que pueda reportar molestias presentadas durante el procedimiento (bien protocolizado e el INCMSNZ).
d) Pruebas genéticas: Para aquellos participantes que elijan conocer sus resultados genéticos, estos serán brindados por un consejero experto quien solicitará que el participante o sus familiares comuniquen cualquier molestia o pregunta sobre los resultados.
48. Riesgos. Medidas para diagnóstico oportuno y prevención de riesgosa) Evaluaciones clínicas: Las evaluaciones serán realizadas por personal capacitado y
estandarizado para que todo el procedimiento se realice en el menor tiempo y de la manera más respetuosa posible.
b) Extracción de sangre: El personal que realice el procedimiento contará con medidas universales de protección y realizará asepsia y antisepsia de acuerdo con normas internacionales.
c) Resonancia magnética: Se realizará una lista de verificación con el paciente y su cuidador para asegurar que no presenta condiciones preexistentes (p. ej: claustrofobia) que puedan generar molestias durante el estudio y que no cuente con ningún objeto metálico.
d) Pruebas genéticas: Los participantes que deseen conocer el resultado de las pruebas, recibirá consejería genética por personal experto.
e) Protección de la confidencialidad: No se etiquetarán identificadores personales en muestras o bases de datos. Para proteger los datos personales, todos los datos de los participantes se codificarán de manera confidencial utilizando números de identificación anónimos para proteger la identidad del participante, y todos los datos ingresados en la base de datos privada protegida por contraseña solo utilizarán este identificador. Una lista de nombres de sujetos y códigos asociados se mantendrá en una ubicación segura y separada. Los registros electrónicos se almacenarán en una red segura, protegida con contraseña. Todos los registros en papel se guardarán en un archivero cerrado dentro de una oficina cerrada en las instalaciones del INCMNSZ.
49. Riesgos. Procedimientos que seguir para resolver eventos adversosSi el paciente presenta algún evento adverso durante la evaluación clínica o la resonancia magnética, se podrá pausar, reprogramar o suspender el procedimiento de acuerdo con el evento adverso presentado.En el caso de que se presente alguna complicación posterior al procedimiento (infección, daño a alguna estructura anatómica) el INCMNSZ cuenta con el personal capacitado y la infraestructura para atender las posibles complicaciones. En el caso de eventos adversos generados por los resultados de las pruebas genéticas, el participante y/o su familia tendrán acceso a seguimiento por parte del equipo de consejería genética del INCMNSZ.50. Beneficios. Beneficios directos esperados. Mediante la evaluación realizada en el protocolo, será posible tener una mejor caracterización de la enfermedad del participante lo que podría ayudar a establecer un pronóstico más certero para él. Este beneficio es suplementario a los que se anticipan en los objetivos del estudio. Para aquellos que decidan conocer su riesgo genético, la información puede ayudar a establecer directrices anticipadas y buscar miembros de la familia que puedan ser portadores. 51. Beneficios. Beneficios indirectos esperados.La información obtenida en el estudio puede derivar en la creación de blancos terapéuticos de los que el participante podría beneficiarse. Algunas familias podrían conocer su riesgo de padecer enfermedades neurodegenerativas autosómico-dominantes y recibir atención y seguimiento en etapas
preclínicas de la enfermedad que, hasta ahora, no tiene cura.52. Beneficios. Ponderación de riesgos contra beneficios del estudio.Los beneficios del estudio son mayores a los riesgos que representa el mismo. 53. Costos. Especifique costos (directos/indirectos, monetarios, en tiempo de participación, visitas/traslados) que la investigación necesita.
Procedimiento Screening Clínico
(Día -30 to -1)
Etapa 1 Etapa 2 Costo
Consentimiento X (30-40min) Sin costo adicional
Información de contacto
X (5min) Sin costo adicional
Checklist de criterios de
inclusión/exclusión
X (10-15min) Sin costo adicional
Parametros clínicos y
funcionales (edad de inicio, años desde el
Dx, MMSE, CDR, ECOG 12)
X (40min) Hasta $20 000 dólares
americanos anuales
distribuidos entre el
investigador principal,
personal que aplicará estas evaluaciones y
personal de captura de
datos*
Hasta $2000 dólares
americanos para el equipo
electrónico necesario para la aplicación de
TabCat.
Otras mediciones
clínicas (GDSm GAD 7, NPI)
X (30 min)
Criterios diagnósticos
X (10 min) X X
Factores socioeconómico
s
X (30 min)
Hstoria Familiar X (30 min) X (30 min)UDS
neuropsicológico
X (60 min) X
TabCAT (BHA) X (10 min)TabCAT (Ex) X (15-20 min)
Flebotomía X (20 min) Hasta $2500 dólares
americanos anuales para el equipo de toma
de muestra y extracción de
DNA*Envío y
procesamiento del DNA en Hudson Alfa
Hasta $60 000 dólares
americanos por año*
RM X (45 min) Hasta $20 000 dólares por
año*Viajes para
capacitación del personal
Hasta $4000 dólares
americanos por año
Costos indirectos
El protocolo podrá cubrir hasta $7500
dólares americanos por año en costos
administrativos Total Aprox. 3 h Aprox. 2.5 h Aprox. 1h Hasta 116 000
dólares americanos por
año *Estos valores se modificarán en razón del número de participantes reclutados ya que se cubrirán los costos por evaluación realizada.
54. Costos. Especifique si las consultas, exámenes de laboratorio/gabinete y tratamientos médicos/quirúrgicos, generados con motivo del estudio serán o no cubiertos por el paciente/sujeto de investigación.Ningún estudio del proyecto será cubierto por el participante. 55. Costos. Informe quién cubrirá los costos asociados a la investigación.El financiamiento vertido por los patrocinadores del estudio cubrirá los costos de la investigación.56. Referencias bibliográficas.3. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, . . . Brayne C. The changing prevalence and incidence of dementia over time - current evidence. Nature reviews Neurology 2017; 13(6): 327-39. Epub 2017/05/13. doi: 10.1038/nrneurol.2017.63. PubMed PMID: 28497805.4. Shah H, Albanese E, Duggan C, Rudan I, Langa KM, Carrillo MC, . . . Dua T. Research priorities to reduce the global burden of dementia by 2025. The Lancet Neurology 2016; 15(12): 1285-94. doi: 10.1016/S1474- 4422(16)30235-6. PubMed PMID: 27751558.5. Addressing global dementia. Lancet 2014; 383(9936): 2185. Epub 2014/07/01. doi: 10.1016/s0140- 6736(14)61066-7. PubMed PMID: 24976313.6. Dartigues JF. Alzheimer's disease: a global challenge for the 21st century. The Lancet Neurology 2009; 8(12): 1082-3. Epub 2009/11/17. doi: 10.1016/s1474-4422(09)70298-4. PubMed PMID: 19909903.7. Manes F. The huge burden of dementia in Latin America. Lancet neurology 2016; 15(1): 29. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00360-9. PubMed PMID: 26700903.8. Ibáñez A, Sedeño L, García AM, Deacon RMJ, Cogram P. Human and Animal Models for Translational Research on Neurodegeneration: Challenges and Opportunities From South America; 2018.9. Baez S, Ibanez A. Dementia in Latin America: An Emergent Silent Tsunami. Front Aging Neurosci 2016; 8: 253. doi: 10.3389/fnagi.2016.00253. PubMed PMID: 27840605; PubMed Central PMCID: PMCPMC5083841.10. Reitz C, Mayeux R. Genetics of Alzheimer's disease in Caribbean Hispanic and African American populations. Biological psychiatry 2014; 75(7): 534-41. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.06.003. PubMed PMID: 23890735; PubMed Central PMCID: PMCPMC3902050.11. Tosto G, Bird TD, Tsuang D, Bennett DA, Boeve BF, Cruchaga C, . . . Mayeux R. Polygenic risk scores in familial Alzheimer disease. Neurology 2017; 88(12): 1180-6. Epub 2017/02/19. doi: 10.1212/wnl.0000000000003734. PubMed PMID: 28213371; PubMed Central PMCID: PMCPMC5373783.12. Aguirre-Acevedo DC, Lopera F, Henao E, Tirado V, Munoz C, Giraldo M, . . . Jaimes F. Cognitive Decline in a Colombian Kindred With Autosomal Dominant Alzheimer Disease: A Retrospective Cohort Study. JAMA neurology 2016; 73(4): 431-8. Epub 2016/02/24. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4851. PubMed PMID: 26902171.13. Kalaria RN, Maestre GE, Arizaga R, Friedland RP, Galasko D, Hall K, . . . Antuono P. Alzheimer's disease and vascular dementia in developing countries: prevalence, management, and risk factors. The Lancet Neurology 2008; 7(9): 812-26.14. Vega IE, Cabrera LY, Wygant CM, Velez-Ortiz D, Counts SE. Alzheimer's Disease in the Latino Community: Intersection of Genetics and Social Determinants of Health. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2017; 58(4): 979- 92. Epub 2017/05/21. doi: 10.3233/jad-161261. PubMed PMID: 28527211; PubMed Central PMCID: PMCPMC5874398.15. Cardona-Gomez GP, Lopera F. Dementia, Preclinical Studies in Neurodegeneration and its Potential for Translational Medicine in South America. Front Aging Neurosci 2016; 8: 304. Epub 2017/01/10. doi:
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