Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado

Abordaje actual del CIR precoz

E. Antolín, R. Rodriguez, B. Herrero, P. de Andrés, F. Herrero, MF. García-Santiago,JL. Bartha.

Sección de Ecografía y Medicina Fetal Servicio de Obstetricia y Ginecología

Hospital Universitario La Paz

Madrid, 1 de Marzo del 2013

� Pequeño para la edad gestacional (PEG) / pequeño constitucional

─ PFE < del percentil 10 + ICP > 1 + IP medio a. uterinas < percentil 95

� Crecimiento intrauterino restringido (CIR)

─ PFE < del percentil 10 + ICP < 1 +/- IP medio a. uterinas > percentil 95

� Pequeño para la EG anormal

─ PFE < percentil 3 +/- alteraciones del Doppler (cromosomopatías / síndromes genéticos / infecciones congénitas)

Conceptos y prevalencia

1

2

3

PEG anormal (< p3)10-20%

PEG normal (pequeño constitucional)50-70%

CIR (< p10 + Doppler patológico)20-30%

PFE <10

Conceptos y prevalencia

< 28sem

PFE <p10

Datación

si

noCálculo del nuevo percentil

¿cromosomopatía / sdmes genéticos / infecciones?

si (ICP; a. uterinas)

PEG anormal

¿existe insuficiencia placentaria?

no

PEG normal

Algoritmo diagnóstico

(<p3 ; < 28s.)

CIR

(> p3 ; > 28s.)

CIR precoz / restricción precoz del crecimiento

• Enfermedades genéticas

– cromosomopatías

– mosaicismo confinado a placenta

– expresión monoalélica de genes:

• epigenética (metilaciones) / fenómenos de “imprinting”/ disomías

uniparentales (UPD)

– enfermedades monogénicas (CdLS y displasias esqueléticas)

– síndromes de microduplicación y microdelección

• Malformaciones (multifactoriales)

• Teratógenos (infecciones fetales / alcohol / fármacos / cocaína)

• Insuficiencia útero-placentaria severa y precoz:

– PE severa y precoz

– trombofilias

< 28sem

Cromosomopatías

• Trisomía 18, 13 y 21

• Monosomía X

• Triploidía (origen paterno)

• Otros: mosaicismo por trisomía 9q, delección parcial del cromosoma 4q (sdme de Wolf-Hirschhorn), delección parcial del cromosoma 5q (sdme Cri du Chat)…

cariotipocariotipo

Cromosomopatías

Mosaicismo confinado a placenta

• Linea aneuploide confinada a placenta y feto con dotación cromosómica normal

– “rescate” de zigoto trisómico por una no disyunción materna o paterna en la 1ª o 2ª división meiótica →1/3 UPD

– zigoto diploide (error postfertilización): distribución anómala de cromosomas en una división mitótica postzigótica

• 1-2% de BC

• 10% en CIR

• trisomía 16 (2, 7-10, 13-18, 21 y 22)

• múltiples muestras

Robinson W et al. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia

and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn 2010; 30: 1–8.

• modificaciones del genoma humano heredables pero potencialmente reversibles (es junto a la secuencia de DNA la forma fundamental de la regulación génica)

• incluyen la metilación del DNA y modificaciones de las histonas dando lugar a una expresión del gen monoalélica pero sin alterar la secuencia génica

• metilación del DNA (metiltransferasa): metilación CpG (metilación CpA)

• estos cambios se establecen en la linea germinal y se mantienen en todas

la células somáticas del organismo

• sobre el DNA y la cromatina pueden clasificarse en 2 categorias:

– activación de la cromatina → activa la expresión génica

– inactivación / represión de la cromatina → inhibe la expresión génica

• papel fundamental en el fenómeno de “imprinting”: existen algunos genes (genes “imprinted”) cuya expresión depende del origen parental

Epigenética

Epigenética

Nelissen et al. Epigenetics and the placenta. Human Reproduction Update; 17: 397–417

KouKoura et al. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (Review). Mol Med 2012; 5: 883-889

� Concepto: fenómeno epigenético por el cual ciertos genes se expresan

de diferente modo en función de su origen parental (el alelo “imprinted” es

silenciado de manera que el gen se expresa sólo por el alelo no “imprinted” que

puede haber sido heredado de la madre o del padre siendo su expresión

diferente)

� Fenómeno de herencia no Mendeliana

� Papel fundamental en el crecimiento de la placenta y del feto

� metilación / UPD / duplicaciones y delecciones cromosómicas

� UPD (herencia de 2 cromosomas homólogos de sólo un progenitor de

manera que el gen será activo dependiendo de si está localizado en el

cromosoma materno o paterno)

� Teoría del conflicto parental:

─ Expresión de genes paternos: ↑ crecimiento

─ Expresión de genes maternos:↓ crecimiento

“Genomic imprinting”

Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans.

Molecular Aspects of Medicine (2012)

• La mayoria de los genes “imprinted” se encuentran en “clusters” y contienen unas regiones de control:

– ICR (“imprinting control region”): controlan el fenómeno de

“imprinting” genómico de toda una región.

– DMRs (“secondary differentially methylated regions”):controlan el

fenómeno de “imprinting” de un único gen

• Las ICR y DMRs activan o inhiben dominios de cromatina de sus

respectivos cromosomas homólogos y modulan el patrón de expresión

específico del alelo del gen “imprinted”

“Genomic imprinting”

IGF2

↓ crecimiento

↑ crecimiento

Alteraciones del crecimiento secundarias a fenómenos de “imprinting”

Lim et al. Genomic imprinting effects in a compromised in utero environment:Implications for a healthy pregnancy. Sem Cel Develop Biol 2010: 201–208

Hall JG et al. Review and hypothesis: Syndromes with severe intrauterine growthrestriction and very short stature—are theyrelated to the epigenetic mechanism(s) of fetal survival involved in the developmental

origins of adult health and disease? Am J Med Genet 2010; Part A 152A:512–527.Birth Defects of imprinted genes in humans . Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91: 682

Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012

.

• Sdme de Silver Russell:

– Clínica:

• CIR prenatal y postnatal

• facies pequeña y de morfología

triangular

• relativa macrocefalia

• asimetría corporal

• criptorquidia / hipospadias

• dificultad en la deglución

– Anomalía genética:

• epigenético: hipometilación de ICR 1 en 11p15.5 (35-65%)

• mUPD7 (10%) (formas menores)

Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682

Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.

Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de “imprinting”

Síndrome de Prader Willi:

– Clínica:

• CIR prenatal y postnatal / polihidramnios

• anomalías craneofaciales: frente prominente; ↓ diámetro bifrontal; micrognatia; pabellones auriculares displásicos; disminución de la mímica facial por hipotonía muscular

• acromicria; braquidactilia, clinidactilia del 5º dedo

• hipogonadismo / criptorquidia

• VMG / anomalías del desarrollo cortical / ACC

• ↓ de la mineralización ósea

• dificultad en la succión

• retraso mental

• obesidad tras la lactancia


• delección intersticial “de novo” en 15q11-13 paterno (70%)

• mUPD15 (25%)

• epigenético: hipermetilación ICR en 15q11-q13 (1-3%)


Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012

Sdme de Prader-Willi:


n: 21 (11 propios; 10 revisión)

Hallazgo ecográfico %

↓ movimientos fetales 75

Presentación podálica 66

CIR 62

Polihidramnios 47

Anomalías EE 24

hipogonadismo 9

Geysenbergh B et al. Can fetal ultrasound result in prenatal diagnosis of Prader-Willi syndrome? Genetic Couns 2011; 22: 207

• mUPD14 / fenotipo like mUDP

– CIR pre y postnatal

– anomalías dismórficas menores de

cara, manos y pies

– pubertad precoz

– hiperlaxitud

– retraso motor

– Obesidad


• mUPD14

• delección paterna de 14q32.2

• hipometilación de DMR 14q32.2

Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.


• DM neonatal tipo 1:

– CIR severo

– hiperglicemia en periodo neonatal

que se resuelve a los 18meses

– sobreexpresión de genes “imprinted”

paternos en 6q24


• pUPD 6 (40%)

• duplicación paterna de 6p24 (30%)

• hipometilación ICR en 6q24 (28%)

• Clínica:

– CIR prenatal y postnatal

– microcefalia

– anomalías faciales: micrognatia; filtrum largo; labios finos; anteversión de las

narinas; unión entre ambas cejas; implantación baja del pelo; retrognatia;

pabellón auricular de implantación baja

– anomalías EESS con oligo / polidactilia

– ↑ TN y/o ↑ PN

– malformaciones mayores (HDC; cardiopatías)

– alteraciones cognitivas / hipoacusia

• Diagnóstico:

– mutación en el gen NIPBL (5p13) (60%)

– mutación en el SMC1L1 ligado al X (<5%)

Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange

Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS):

a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848


Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS):

a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848


P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras

labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds.

Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275

Displasias esquelDisplasias esquelééticasticas

– huesos largos

– columna y tórax

– cabeza fetal (cráneo)

– perfil

– grado de mineralización

– contracturas

Acondrogénesis tipo IB: mutación del gen SLC26A2 (5q32); (6 mutaciones diferentes); AR / de novo

Acondrogénesis tipo II: mutación del gen Col2A1 (12q13.11); (mutación G316D)


mutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)

51mm.


mutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)

MalformacionesMalformaciones

¿¿EcografEcografíía dismorfola dismorfolóógica?gica?

• Cara:

– Sagital:

• frente (huidiza o abombada).

• raíz nasal (hipoplásica o muy prominente).

• tamaño de la barbilla (micrognatia y/o retrognatia).

• filtrum (localizado entre la columela que divide la nariz y el labio superior)

• orejas (tamaño y posición)

– Coronal

• orientación y el tamaño de las hendiduras palpebrales

• forma de la nariz

• Micro o macrostomía

• lengua (posible macroglosia)

• labios (descartar fisuras)

• Resto del examen: – estudio detallado de las extremidades incluyendo

manos y pies (morfología, orientación, número de dedos)

P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras

labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds. Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275

• estudio de cariotipo (bandas G) en 1970s:

resolución de 5-10Mb

• 1990s:

– QF-PCR: dirigido a cromosomas específicos

(cromosomas “enteros”)

– FISH: dirigido a anomalías submicroscópicas

(microdelecciones y microduplicaciones intersticiales

o subteloméricas): resolución ≈≈≈≈ 2Mb

• aCGH a finales de los 2000s: hibridación del DNA caso

con un “pool” de DNA dirigido a áreas del genoma

asociadas a sdmes genéticos conocidos

(microdelecciones y microduplicaciones)

(siempre < 5Mb; hasta 10kb):

– regiones

– oligonucleótidos

– SNP (“single nucleotid polymorphism”) → estudios

de homozigosidad (disomía uniparental)

Estudios genéticos

Hillma SC et al. Microarray comparative genomic hybridization in prenataldiagnosis: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40: 385

especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista

Infecciones fetales

Degani et al. Sonographic Findings in Fetal Viral Infections: A Systematic

Review. Obstet Gynecol Survey 2006; 61: 329-336

Infecciones fetales

CMV─ CIR severo y precoz

─ Oligoanhidramnios

─ placentomegalia

─ SNC: VMG; microcefalia; ↑ ecogenicidad periventricular; calcificaciones

(vasos de tálamos y ganglios basales); pseudoquistes periventriculares;

sinequias intraventriculares; anomalías del desarrollo cortical; lesiones cerebelosas)

─ Hiperecogenicidad intestinal

─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas

PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem. tras la infección materna)

¿cuantificación de la carga viral?

Malinger et al. Imaging of Fetal Cytomegalovirus Infection. Fetal Diagn Ther 2011;2 9:117–126

Infecciones fetales

TXP

─ CIR

─ SNC: VMG; hidrocefalia; ↑ ecogenicidad periventricular;

calcificaciones intraparenquimatosas (focos nodulares

hiperecogénicos); ↑ ecogenicidad periventricular; pseudoquistes

periventriculares; disgenesia de CC.

─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas

─ ascitis

PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem.

tras la infección materna)

Malinger et al. Prenatal brain imaging in congenital toxoplasmosis. Prenat

Diagn 2011; 31: 881–886.

Trombofilias (adquiridas / hereditarias)

• Factores de riesgo:─ antecedentes de TVP

─ antecedentes obstétricos:

• abortadora de repetición 1ºt

• muerte intrauterina

• DPPNI

• CIR severo y precoz• PE

─ CIR severo y precoz en la gestación actual

• Estudio de trombofilias:─ mutación del gen que codifica para:

• Factor V de Leiden

• Protrombina

• MTHFR

• Déficit de proteína C

• Déficit de proteína S

• Antitrombina

• Ac. anticardiolipina / anticoagulante lúpico

determinación 8-10s. postparto

Howley HE et al. Systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growthrestriction. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192:694

• Anamnesis

• Exploración física de los padres

• Ecografía (anatomía y Doppler)

• Analítica materna

• Técnicas invasivas (estudio genético)

• Si ILE o éxitus:

– Rx

– anatomía patológica

– guardar muestra

Protocolo de estudio del CIR precozProtocolo de estudio del CIR precoz

• Anamnesis:– antecedentes familiares

– historia médico/obstétrica: consumo de tóxicos, abortos de repetición,

antecedentes de CIR precoz o muertes fetales intraútero, síntomas de

infección (profesiones en contacto con niños)

• Exploración física de los padres: PEG, rasgos dismórficos,

signos sugestivos de displasia esquelética

• Analítica materna:– antecedentes PE / CIR / sospecha de insuficiencia útero placentaria:

• estudio de trombofilias (postparto)

• control de TA y proteinuria 24h.

• analítica completa con perfil hepático

– tóxicos en orina si Doppler normal

– screening serológico materno TORCH (si se dispone de LA y la IgG para

CMV o TXP es +, independientemente de la IgM, se solicitará PCR)


• ecografía

– estudio morfológico

• anomalías estructurales sugestivas de cromosomopatía

• signos ecográficos inespecíficos de infección fetal

• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos)

• ecocardiografía

• estudio Doppler– IP AU / IP ACM / ICP

– arterias uterinas: IP medio a. uterinas > p95


Estudio ecogrEstudio ecográáficofico


síndrome de microcefalia-coriorretinitis y linfedemagen KIF11 (10q23.33) / AD


• Técnicas invasivas:– amniocentesis:

• estudio genético:– cariotipo

– a-CGH (microdelecciones, duplicaciones…)

– estudio de mutaciones puntuales si caso índice o hallazgos ecográficos orientados

– estudio de metilaciones

• PCR CMV / TXP (amnio > 21s.; 5-7 sem. tras la supuesta infección)

– cordocentesis

+• serología

• perfil biológico


especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista / AP

anatomía patológica (ILE / éxitus)

• asesoramiento multidisciplinar

• cromosomopatía / sdmes genéticos / anomalías estructurales: ILE; conducta obstétrica no agresiva; hospital

de tercer nivel

• infecciones fetales: triple tto en la TXP; CMV

(gammaglobulina hiperinmune CMV-específica 200UI/Kg peso materno?)

• insuficiencia útero-placentaria precoz y severa:

• tto con AAS / heparina de bajo peso molecular

• seguimiento Doppler arterial y venoso (junto a los tests biofísicos clásicos de bienestar fetal)

Conducta ante el CIR precozConducta ante el CIR precoz

no etiología → complejo asesoramiento prenatal

¡Gracias por su atención!

Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado

Health & Medicine

Transcript of Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado