Vía de Señalización mediada por Jak-STATs e IFN-

ISRE

Receptor binding

Uniquedomain

JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2

Activación de JAKs por citoquinasIFNs•IFN/, IL10 Jak1, Tyk2•IFN-Jak1, Jak2

Citoquinas con c•IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 Jak1, Jak3•IL-13 Jak1, Jak2, Tyk2

Citoquinas con c•IL-3, IL-5, GM-CSF Jak2

Citoquinas con gp130•IL-6, IL-11, OSM, CNTF, LIF, CT-1 Jak1, Jak2, Tyk2•IL-12 Jak2, Tyk2

Citoquinas con R homodiméricosGH, Prolactina, EPO, TPO Jak2

CNTF: Ciliary Neurotrophic Fact.; CT: Cardiotrofina; OSM: Oncostatina M; LIF: Leukemia Iinhibiting Fact.

Jak3: papel en desarrollo linfoide

Ratones con defectos en c: X-SCIDSi c se asocia con Jak3 fenotipo similar?

Pacientes con SCID: algunos con taciones en Jak3Ratones: iguales a deficientes en cHumanos con c y Jak3 tado: # normal de células B

[ratones: defecto en desarrollo de Bs (IL-7)]

Jak1

Letalidad perinatal, pequeñosDefectos en linfopoiesis (no mielo)No responden a :IFNs

cit-c: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15cit-gp130: IL-6, IL-11, CNF, CT-1, OSM, LIF

Jak2

Letalidad embrionaria (no eritropoiesis)No responden a :EPO, TPO, IL-3, GM—CSF, IFN-g

Normal a: G-CSF, IFN/, IL-6

Dominios estructurales de STATs

ISREs: AGTTTNCNTTTCC

GAS: TTCNmGAAm = 3 para Stat1, Stat3, Stat4

(TTCC(C/G)GGAAStat 5a, Stat5b(TTC(C/T)N(G/A)GAA

m = 4 para Stat6

STAT4 + STAT3

N-term de STAT4Dominio coiled-coil de STAT3 SH2Dominio de unión a DNA Región linker

DNA

Características importantes de proteínas STAT y funciones

STAT Defectos de K.o. Sitios de Pilax DTA Proteínas Comentarios Tyr Ser (b) en transcription1 Señal de IFNs- I y II 701 727 711–750 CBP/p300, SP1, TFII-I Spliced para STAT1

Nmi-1, MCM5, BRCA1 2 Señal de IFN tipo I 689 npa Hu: 736–851 CBP, p48, STAT1 DTA divergentes

Mu: 699–9233 Letalidad embr. 705 727 716–770 TFII-I, c-Jun, Nmi-1, CBP Spliced para STAT3

2meros STAT3 actúan como

oncogens4 Señales de IL-12 694 722 699–749 c-Jun? Nmi-1 Spliced para STAT45a Señal de prolactina 694 726?c 722–794 GR, Nmi-1 Corte proteolítico

remueve DTA5b Señal de GHd 699 731?c 727–787 GR, Nmi-16 Señal de IL-4 641 np 661–847 C/EBPb, Nmi-1

anp: sito no presente.bA menos que se indique lo contrario, proteínas humanasc?: sitio presente pero no se ha demostrado experimentalmente que se utilizad5a/5b k.o. doble tiene múltiples defectos, incluyendo función hematopoyética, sistema inmune, función hepática, desarrollo de glándula mamaria, y patrones de expresión sexual dimorfica

Señalización por JAK-STAT

STAT: Signal Transduction Activators of Transcription.

STAT 1a, 1b, 2, 3α, 3β, 4α, 4β, 5a, 5b y 6.

•Todas son fosforiladas en Y y todas contienen dominios SH2 y SH3.•PY y dominios SH2 modulan la formación de dímeros