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VENTANA TERAPÉUTICA DEL EARLY TIPSS; ESTRATIFICACIÓN EN FUNCIÓN DEL

RIESGO DE MORTALIDAD Virginia Hernández-‐Gea

Barcelona Hemodynamic Unit.Liver Unit. Hospital Clinic.

Caso clínico

• Paciente de 50 años con cirrosis de etiología enólica– Diagnostico en 2012 a raíz de descompensación ascítica

• Abstinente desde el diagnóstico

• HTP con varices de riesgo (grandes con puntos rojos) en profilaxis primaria con propranolol

– Descompensaciones previas• Ascitis en tratamiento con dosis bajas de diuréticos

• No EH, no HDA, no HCC

• No otros AP interés

• Tratamiento habitual: espironolactona 50 mg/d, furosemida 20 mg/d, propranolol 160 mg /d

• Ingreso actualHemorragia digestiva alta grave en forma de hematemesis– Hb al ingreso 65 g/l – TA 75/40 mmHg, FC 120 lpm, Tª 36.5ºC– Disminución del nivel de consciencia– Analítica: Bil 2.5 mg/dl, Alb 30g/L, INR 1.9, Creatinina 1mg/dl, Na 138

mEq/L– Ascitis moderada– MELD 14 / Child Pugh C 10

Caso clínico

Caso clínico• Manejo

– Infusión de Terlipresina

– Ingreso en U.C. Semi-‐intensivos

– Transfusión 1 CH y suero fisiológico de forma cautelosa

– Antibiótico profiláctico (Cefriaxona 2g/ev)

– Protección de la vía aérea (intubación para gastroscopia)

– Endoscopia sangrado por varices activo en jet que se logra controlar con colocación de 7 bandas

– Paracentesis diagnóstica: trasudado estéril

– Ecografía abdominal: permeabilidad del eje porto-‐espleno-‐mesentérico, ausencia de HCC

Caso clínico

• Evolución:• 48 horas más tarde

– Melenas y hematemesis– Caída de la Hb 4 puntos – Shock hipovolémico por sangrado masivo

Fracaso terapeutico

– Reintubación y colocación de balón de Senstaken-‐Blackemore

Caso clínico

• Analítica– Bil 6 mg/dl, alb 26 g/L, INR 3, Creat 2mg/dl, AST 100 UI/L, ALT 150 UI/L, Na 134 mEq/L– MELD 26– Child-‐Pugh C 13

• Rx tórax– Condensación bilateral (Neumonía por aspiración)

Colocación TIPS (<72 horas)

Caso clínico

• Evolución tórpida– Shock séptico– Insuficiencia hepática– Muerte durante el ingreso

Hemorragia aguda por varices esofágicas (HAV)

¿Se pudo haber optimizado el

manejo?

Acute variceal bleeding

General management

Cautious volume restitution

Restrictive transfusion

Hemostatic treatment

Endoscopic band ligation Vasoactive drugs

Prevention of complications

Airway Protection Prophylactic antibiotics

Prevent EH Preserve renal function

Intensive care unit management

A pesar de aplicar el mejor tratamiento disponible10-‐20% pacientes presenta fracaso al tratamiento (5 primeros días)

✓ ✓ ✓

✓

Author Patients Child Initial Control Mortality(A/B/C)

Mc Cormick 20 1/7/12 100% 55 %Jalan 19 3/3/13 100% 42 %Sanyal 30 1/7/22 100% 40 %Chau 112 5/27/80 98% 37 %Gerbes 11 1/3/7 100% 27 %Bañares 56 11/22/23 96% 28 %Azoulay 58 3/8/47 93% 30 %

93-‐100% 27-‐55%

Tratamiento de rescate con TIPS

Muy efectivo controlando la hemorragia peroa consta de una mortalidadmuy alta


¿El paciente tenia alto riesgo de fracaso y de mortalidad?

El paciente murió


¿Tenía alto riesgo de

fracaso y de mortalidad?

El paciente murió

HAV: Criterios de alto riesgo

Parámetros hemodinámicos:HVPG > 20 mmHg

Factores clínicos:Child-‐Pugh B & C

MELD >19Signos endoscópicos:

Sangrado activo en la endoscopia inicial

Monescillo et al Hepatology 2004, Reverter E et al. Gastroenterology 2014, Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010


¿Cuál es el mejor tratamiento que se puede ofrecer a un paciente con alto riesgo de fracaso y recidiva?

¡El mejor tratamiento del fracaso es prevenir que ocurra!

Identificar a los pacientes de alto riesgo

TIPS preventivo (Early-‐TIPS) (prevenir fracaso en pacientes de alto riesgo)

¿Cual es la justificación del TIPS preventivo?

Preemptive TIPS / Early TIPS– TIPS colocado en un paciente de alto riesgo– Tras estabilizar al paciente– Después de tratamiento combinado con fármacos + LEV– Antes de que ocurra el fracaso– Early ¡¡Lo antes posible!!

Mejorar el pronóstico (Prevenir el fracaso y la recidiva) de los pacientes con alto riesgo

García-‐Pagan JC et al. 2010

9 European centers:63 high-‐risk patients with acute variceal bleeding (CP-‐C and CP-‐B + active bleeding)

Vasoactive drugs + EBL+ antibioticsRandomization 24 h after admission

Continue on standard therapy for 5 days followed by secondary prophylaxis with

BB+/-‐IsMn + EBL(n=31)

PTFE-‐TIPS (10mm)

(n=32)(within 24h:19; 48h:10; 72h:3)

PTFE-‐TIPS as rescue Treatment

181260 24

100

80

60

40

20

0Free of failure to

control AVB

or

prevent rebleeding

months

Drugs + EBL

p<0.0001

Early PTFE-‐TIPS97%

50%

Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBLComposite endpoint: failure to control AVB or to prevent rebleeding

Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBL

Overall Survival

100

80

60

40

20

0

Survival

p<0.001(log Rank)

Early PTFE-‐TIPS

Drugs + EBL

86%

60%

96%

67%

6-‐week1-‐year

181260 24months

*7 patients in the STD group were treated with TIPS as rescue therapy: 4 (57%) died early after (all Child C)

Early PTFE-‐TIPS vs. Drug+EBL

181260 24

100

80

60

40

20

0

Free of E

ncephalopathy

P=0.13

months

Early PTFE-‐TIPS

Drugs + EBL

72%

60%

Hepatic Encephalopathy

Garcia-‐Pagan JC et al. 2013

Estudio Observacional Post-‐RCT en los mismos centros que participaraon en el RCT. Inclusión de 75 pacientes (45 early-‐TIPS and 30 Drug+EBL)

0 6 12 18 24

Bleeding

0 6 12 18 24

Mortality

HE

Preemptive TIPS / Early TIPS

• El uso de “early TIPS” no se aplica en la practica clínica habitual probablemente debido a:– Numero pequeño de pacientes incluidos en los estudios previos

– El riesgo real de los pacientes CP-‐B +SA ha sido cuestionado

– Miedo a la aparición de EH

– No disponibilidad en todos los centros

Bañares R et al. Am J Gastroenterol. 1998; Escorsell A et al. Hepatology. 2002; Papatheodoridis GV et al. Hepatology. 1999;

Augustin S et al. Am J Gastroenterol. 2011

Multicenter International Observational Study

671 pacientes con alto riesgo incluidos en 34 centros

Manejo según las guías clínicas actuales

Criterio para colocar TIPS preventivo basado en la política habitual de cada centro

Seguimiento: 1 año/ muerte/ trasplante hepático

Objetivo primarioObjetivo compuesto de fracaso + recidivaMortalidad

Objetivo secundarioDesarrollo de ascitis & encefalopatía hepática

Hernández-‐Gea et al. AASLD 2016

1. Hepatic Hemodynamic Laboratory, Liver Unit, Hospital Clinic.Universidad de Barcelona. IDIBAPS. Barclona. Spain

2. CIBERehd, Spain3. Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology, Hepatology

and Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy, 3rd Medical Clinic, Cluj-‐Napoca, Romania

4. Clinical Management Unit of Digestive Diseases. University Hospital Virgen del Rocio, Sevilla, Spain

5. Gastroenterology Unit. Ospedale A Cardarelli, Naples, Italy6. Servei de Patologia Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Barcelona. Spain7. Groupement Hospitalier Pitié-‐Salpêtrière-‐Charles Foix, Paris, France8. Servicio Aparato Digestivo Instituto de Investigación Sanitaria

Gregorio Marañón. Hospital Universitario Gregorio Marañón.Madrid9. Department of Gastroenterology, Hospital Universitario Ramón y

CajaI. Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria, University of Alcal10. Liver Unit, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institute

of Research, Universitat Autònoma de Barcelona. Spain11. Department of Hepato-‐Gastroenterology, Purpan Hospital, CHU

Toulouse, France; INSERM U858, University of Toulouse, France.12. Department of Internal Medicine I, University of Bonn, Germany.13. Liver Unit. Hospital U. Puerta de Hierro. Universidad Autònoma de

Madrid, Spain14. Department of Liver and Biliopancreatic Disorders, University of

Leuven, Belgium.15. Hospital General Universitario Alicante, Spain16. Gastroenterology Department, Hepatology Unit, Hospital Universitari

de Bellvitge, IDIBELL, Universitat de Barcelona.Spain17. Gastroenterology and Hepatology Department, Centro Hospitalar São

João, Porto, Portugal.18. Gastrounit, Medical Division, University Hospital of Hvidovre. Faculty

of Health and Medical Sciences, University Copenhagen. Denmark19. Serviço de Gastrenterologia e Hepatologia, Hospital de Santa Maria -‐

Centro Hospitalar Lisboa Norte. Portugal

20. Gastroenterology Department, Hospital del Mar. Universitat Autònoma de Barcelona, Spain.

21. Department of Gastroenterology, Hospital Central de Asturias, Oviedo, Spain.

22. Department of Internal Medicine III, Division of Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

23. Department of Gastroenterology, University Hospital San Cecilio, Granada, Spain

24. Department of Hepatology and Gastroenterology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark

25. Gastroenterology Department, University Hospital of the Canary Islands, La Laguna, Tenerife, Spain.

26. Unit of Gastroenterology and Digestive Endoscopy, Arcispedale Santa Maria Nuova-‐IRCCS, Reggio Emilia, Italy.

27. Gastroenterology Unit, Department of Clinical and Biomedical Sciences, Luigi Sacco University Hospital, University of Milan

28. Multivisceral Transplant Unit, Gastroenterology, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University Hospital of Padua, Italy

29. Cirrhosis Care Clinic, Division of Gastroenterology (Liver Unit), CEGIIR, University of Alberta, Edmonton, Canada.

30. Unidad de Hepatología, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, 31. First Department of Internal Medicine, Martin Luther University

Halle-‐Wittenberg, Halle (Saale), Germany.32. Hepatology Unit, Digestive Disease Department Hospital de Sabadell,

Universitat Autónoma de Barcelona; Sabadell, Spain33. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universita t Autònoma

Barcelona, Badalona, Spain.34. Division of Gastroenterology and Hepatology, IRCCS Ca' Granda

Maggiore Hospital Foundation, University of Milan, Italy35. Biostatistics and Data Management Core Facility, IDIBAPS. Hospital

Clinic .Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain36. Department of Gastroenterology and Hepatology, Odense University

Hospital, Odense, Denmark.


927 CP-‐C & CP-‐B+AB patients admitted

66 Early TIPS 605 Drug + Endoscopy

256 were excludedAge>75 yearsChild-‐Pugh>13

Creatinine >3mg/dlOclusive PVT

HCC out of Milan


Child-‐Pugh B + Active Bleeding

Child-‐Pugh C

SS

When considering death or OLT as competing risk events, the PS-‐adjusted risk of achieving the composite endpoint

was markedly reduced in the p-‐TIPS group

Cumulative incidence of failure

to co

ntrol bleeding o

r rebleeding

Drug+Endo

p-‐TIPS

Time to failure or rebleeding (days)



Drug+Endo

p-‐TIPS

Drug+Endo

p-‐TIPS

P=0.002

P=0.002

NE

HR 0,17 [0,055 to 0,53]

HR 0,251 [0,08 to 0,785]

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Objetivo compuesto de fracaso y recidiva

Child

-‐Pugh B + A

ctive B

leeding

Child

-‐Pugh C


Ascitis

Child

-‐Pugh C

Child

-‐Pugh B + A

ctive B

leeding

Cumulative incidence of

developm

ent/worsening of ascite

s

Drug+Endo

p-‐TIPS

Time to ascites (days)



Drug+Endo

p-‐TIPS

Drug+Endo

p-‐TIPS

P<0.001

P<0.001

NE

HR 0,161 [0,073 to 0,353]

HR 0,227 [0,105 to 0,494]

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Survival

P=0.0141

P=0.9348

P=0.0023

Drug+Endo

p-‐TIPS

Time to death (days)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Drug+Endo

p-‐TIPS

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

Time to death (days)Drug+Endo

p-‐TIPS

Patient at risk (n)

HR 0,491 [0,278 to 0,867]

HR 0,953 [0,298 to 3,045]

HR 0,363 [0,189 to 0,696]

Time to death (days)

Cumulative incidence of m

ortality

Cumulative incid

ence of m

ortality

Cumulative incid

ence of m

ortality


Child

-‐Pugh B + A

ctive B

leeding

Child

-‐Pugh C

Supervivencia libre de trasplante

P-‐TIPS markedly improved survival in the whole cohort of high-‐risk patients admitted with AVB



Child-‐Pugh C

All high-‐risk patients

Encefalopatia Hepática

S



Child-‐Pugh C

All high-‐risk patients

Encefalopatia Hepática

Clara mejoría pronostica con

p-‐TIPS

1 RCT 2 estudios

observacionales

No más riesgo de EHMás de 800 pacientes de

alto riesgo incluidos

¿Los datos respecto al TIPS preventivo son convincentes?

¡Estoy convencido!

Pero… Yo no puedo… en mi centro no se ponen TIPS

Thabut D et al. 2018

7%

71%

58 centros en Francia 26 académicos

32 no-‐académicos

sólo 8 centros incorporado el Early-‐TIPS en la practica clínica

rutinaria

Thabut D et al. 2018

Razones para no utilizar early TIPS en los pacientes elegiblesNo disponibilidad local (45%)No “creer” en su efecto beneficioso (34%)Otros (21%)

En los 32 centros sin posibilidad de colocar TIPS:Distancia media a centro con disponibilidad TIPS: 43.1 km (max: 107 km)Tiempo medio hasta centro con disponibilidad TIPS: 94 min

Conclusiones• Ante todo paciente con HAV se debe valorar el riesgo de fracaso y recidiva

en el momento del ingreso

• Los pacientes con alto riesgo de fracaso y recidiva pueden ser identificados fácilmente utilizando criterios clínicos (CP-‐B+SA / CP-‐C)

• El uso del TIPS preventivo mejora el pronóstico de los pacientes con alto riesgo

– Reduce el fracaso, recidiva y el desarrollo de ascitis sin aumentar el riesgo de encefalopatía hepática

– En los pacientes Child C el TIPS mejora la supervivencia

• En base a la evidencia disponible el TIPS preventivo debería incorporarse a la práctica clínica habitual

García-‐Pagán JC et al. NEJM 2010; García-‐Pagán JC et al. J Hepatol 2013, Thabut et al. J Hepatol 2018; Hernández Gea V et al. Hepatology 2016 (Abstract)

Barcelona Hepatic Hemodynamic Unit

ICMDM: JC García Pagan, F. Turón, A. Baiges, M. Blé, J. Ferrusquia, M. Magaz

A.CárdenasA.Escorsell, E. Reverter, J. Fernández

C. Fondevila, J. Fuster, JC Garcia-‐ValdecasasRadiology:

A. Garcia-‐Criado, E. Belmonte, A. Darnell, I. Nuñez, M. Burrell, M. BarrufetHematology:

F. Cervantes, A. Alvarez, JC. Reverter

Monescillo et al Hepatology 2004

0%

20%

40%

60%6-‐w

mortality

38%

Treatment failure

50%

1-‐y Mortality

65%65%

Evaluación del riesgo en pacientes con HAV

HVPG > 20 mmHg


MELD >19

Reverter E et al. Gastroenterology 2014

Garcia-‐PagánJC et al. NEJM 2010

Child-‐Pugh B + Sangrado activo / Child C <14 puntos


181260 24

100

80

60

40

20

0Free of failure

to control AVB

or

prevent rebleeding

months

50%




100

80

60

40

20

0

Survival

60%67%

6-‐week1-‐year

181260 24months




¡Estoy convencido!

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