INFORME DE EVALUACIN DE MEDICAMENTOS

INFORME DE EVALUACIN DE MEDICAMENTOS

PARA LA COMISIN DE FARMACIA Y TERAPUTICA

Fecha: 27/05/10 Acta III/10.

TERLIPRESINAHEMORRAGIA DIGESTIVA POR ROTURA DE VARICES GASTROESOFGICASSNDROME HEPATORRENAL DE TIPO 11.1. SOLICITUD

Solicitado por Dr. XXXX Servicio de Aparato DigestivoJustificacin de la solicitud: La HDVE es una complicacin frecuente y grave de los pacientes con cirrosis e hipertensin portal con una mortalidad que se aproxima al 20% de los pacientes. La profilaxis con antibiticos y algunos procedimientos endoscpicos como la ligadura de bandas elsticas introducidos en los ltimos aos, junto a los frmacos vasoconstrictores disponibles, han ayudado a aumentar la supervivencia. De hecho, la prctica habitual y las diferentes guas teraputicas de las sociedades recomiendan la administracin de un vasoconstrictor siendo la terlipresina de primera eleccin, junto a la realizacin de tratamiento endoscpico, prefirindose la ligadura antes que la escleroterapia.

El SHR es una de las complicaciones ms graves de la cirrosis con ascitis. Consiste en una insuficiencia renal funcional que suele aparecer en pacientes con enfermedad heptica avanzada y se caracteriza por desarrollo de azoemia y oliguria. La terapia de eleccin en SHR es el transplante heptico, sin embargo los pacientes con SHR tipo1 tienen una esperanza de vida tan corta que necesitan de frmacos que prolonguen su vida hasta lograr dicho transplante. La terlipresina es actualmente el frmaco ms estudiado y ha demostrado ser eficaz en la retirada del SHR, preferentemente en combinacin con albmina.Fecha de recepcin de la solicitud: Febrero 2010

Autores/Revisores: Cristina Caldern AcedosTipo de Informe: Original2.1. DESCRIPCIN DEL FRMACO

Nombre genrico: TERLIPRESINANombre comercial: GLYRESSINVARIQUEL EFG (biosimilar)

Laboratorio fabricante: FERRING S.A.U.; HOSPIRAGrupo teraputico: Vasopresina y anlogos

Cdigo ATC: H01BA04Presentacin: Caja con 5 viales disolvente y 5 viales de polvo blanco liofilizado.Va de administracin: IntravenosaTipo de dispensacin: USO HOSPITALARIO Va de Registro: ( EMEA

Presentaciones y precio

Forma farmacutica y dosisEnvase de ** unidadesCdigoCoste PVLPVL+IVA / unidad

GLYPRESSIN 1 mg inyectable vial5 656807107,05 (111,332 ( unidad 22,27)

VARIQUEL EFG 1 mg inyectable vial566383974,94 77,94 (unidad: 15,588 )

Oferta Variquel: Dto 4% (Precio final sin IVA: 71,94 , Precio final: 74,82 ) (unidad: 14,964)3.1. ACCIN FARMACOLGICA COMPARADA3.1. Mecanismo de accinLa terlipresina disminuye la presin portal en los enfermos con hipertensin portal a consecuencia de una vasoconstriccin en el territorio esplcnico. Esto ocasiona una marcada reduccin del flujo sanguneo y la presin portal, as como un descenso del flujo sanguneo de las colaterales gastroesofgicas y de la presin de las varices esofgicas. Tambin es posible que terlipresina desempee un papel de compresin sobre el sistema de varices de la pared esofgica mediante la contraccin de las fibras musculares del esfago.

El efecto teraputico de terlipresina en la reversin del SHR parece est mediado por la vasoconstriccin esplcnica, que aumenta el volumen plasmtico circulante y la perfusin renal en estos pacientes. 3.2. FarmacocinticaTerlipresina es biolgicamente inactiva. Se comporta como una prohormona. En el organismo, debido a la accin de las peptidasas circulantes y titulares se escinden los radicales glicilo, situados en el extremo terminal del pptico, liberando la lisina-vasopresina, que es la hormona biolgicamente activa.

El perfil farmacocintico intravenoso puede describirse utilizando un modelo bicompartimental. La concentracin plasmtica es mxima a los 5 minutos de la inyeccin. Las concentraciones estimadas de lisina-vasopresina aparecen inicialmente en el plasma a los 30 minutos de la administracin de terlipresina obtenindose un pico de concentracin entre los 60 y 120 minutos Se ha hallado que la semivida de eliminacin es de aproximadamente 40 minutos, el aclaramiento plasmtico es de aproximadamente 9 (ml/kg) x min y el volumen de distribucin aproximado es de 0,5 l/kg.. La eliminacin se produce a travs de la orina.3.3. Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin Agencia Espaola del Medicamento (AEM) yAgencia Europea del Medicamento (EMEA) Tratamientos de urgencia de las hemorragias digestivas por rotura de varices esofagogstricas en espera de la aplicacin de un tratamiento especfico. (1997).

Tratamiento de urgencia del sndrome hepatorrenal de tipo I, definido segn el criterio del CIA (Club Internacional de Acitis) (2009)FDA: No aprobada.3.4. Indicacin clnica solicitadaLas formalmente aprobadas.3.5. Posologa, forma de preparacin y administracinHemorragia digestiva de varices esofgicas: Se recomienda una inyeccin intravenosa por bolus cada 4 horas ajustando la dosis por peso del pacientePeso < 50 k: 1 mg

Peso entre 50 y 70 kg: 1,5 mg

Peso > 70kg: 2 mg

Sndrome hepatorrenal tipo 1: Se recomienda iniciar el tratamiento con 1 mg de terlipresina cada 6 horas durante al menos 2 das. Si tras 3 das de tratamiento la disminucin de creatinina srica es menor de un 30% con respecto al valor basal, deber valorarse el hecho de doblar la dosis a 2 mg cada 6 hroras.El tratamiento con terlipresina deber interrumpirse si no hay respuesta al tratamiento (definida como la disminucin de la creatinina srica en menos de un 30% al da 7 con respecto al valor basal) o en pacientes con respuesta completa (valores de creatinina srica por debajo de 1,5 mg/dl durante al menos dos das consecutivos).

En los pacientes con respuesta incompleta (disminucin de la creatinina srica en al menos un 30% con respecto al valor basal pero sin alcanzar un valor por debajo de 1,5 mg/dl al da 7), el tratamiento con terlipresina podr mantenerse hasta un mximo de 14 das.

La duracin habitual del tratamiento del sndrome hepatorrenal es de 7 das, y la duracin mxima recomendada es de 14 das.

Ancianos: Terlipresina est contraindicada en pacientes mayores de 70 aos.Nios: No hay experiencia de utilizacin en nios, por lo que no se recomienda su uso en esta poblacin.Insuficiencia renal: Terlipresina est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal crnica.Insuficiencia heptica: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica.3.6. Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin disponibles en el HospitalCaractersticas comparadas con otros medicamentos similares

NombreSomatostatinaOctetridaTerlipresina

PresentacinVial 3 mgVial 1 mgAmp 50 mcg

Amp 100 mcgVial 1 mg

PosologaInfusin continua de 250 o 500 mcg/h precedido de un bolus de 250 mcg durante 2-5 das.50 mcg/h en infusin continua(1,2 mg en 24 h)1 mg- 2 mg (segn peso) cada 4 horas en bolus durante al menos 38 horas

Caractersticas diferencialesInfusin contnua, dosis de carga; menor supervivencia que terlipresina.No tiene indicacin en SHR.Infusin continua, efecto muy breve, 5 minutos.No tiene indicacin en

SHRAdministracin en bolus intravenoso.Indicada en el tratamiento del SHR.:

4.1. EVALUACIN DE LA EFICACIA4.1. Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada.HVGE

Escorsell A, Ruiz del Arbol L, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute varicela bleeding: the TEST study. Hepatology.2000. Sep; 32 (3):471-76 Villanueva C, Planella M et al. Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the ususal somatostatin dose. Am J Gastroenterol. 2005 Mar; 100(3):624-30

REVISIN SISTEMTICA: Iannou GN et al: Systematic Review: terlipressin in acute oesophageal varesela haemorrhage. Aliment Pahrmacol Ther. 2003 Jam; 17(1):53-64SHR Sanyal A, Boyer T et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type1 hepatorenal syndrome- Gastroenterology 2008; 134:1360-1368

Ortega R, Gines P et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorrenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology. 2002. =ct; 36 (4 pt1):941-8

Martn Llahi M et al. Terlipressin and albmina vs albina in patients with cirrosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008; 134:1352-1359.REVISIN SISTEMTICA: Gluud LL, Kjaer MA et al. Terlipresina para el sndrome hepatorrenal. Revisin traducida. Cochrane 20084.1. Resultados de los ensayos clnicos.Referencia:Escorsell A, 2000

N pacientes: 221 pacientes

0,9% de prdidas

Duracin del estudio: 2 aos

Ensayo aleatorizado, controlado.

Tratamiento grupo activo: Terlipresina 2 mg/4h iv mximo 48 h y despus de alcanzar el control de la hemorragia.

Tratamiento grupo control: Escleroterapia de urgencia

El xito de la terapia se valor como la obtencin del sangrado durante 24 horas continuadas dentro de las primeras 48 horas desde el inicio del tratamiento farmacolgico.

Criterios de inclusin:: cirrosis diagnosticada clnica y/o histolgicamente admitidos en urgencias por hematemesis y/o melenas con evidencia clnica de sangrado durante las 24 horas previas, hemorragia por varices esofgicas probada endoscpicamente, edad entre 18 y 70 aos, no uso previo de terlipresina o terapia endoscpica

Criterios de exclusin: hemorragia de varices gstricas, sangrado gastrointestinal concomitante por otros motivos,, ttos endoscpicos previos, historia de enfermedad cardiovascular grave como IAM previo, bloqueo atrioventricuar, fallo cardiaco. Hipertensin arterial (si PAS > 180 mmHg, o PAD > 100 mg/Hg.

Anlisis por ITT

Autor

AoPauta del tratamientoPauta del controlVariable principal de resultadoResultado grupo tratamientoResultado grupo controlDiferencia absoluta de riesgo/Riesgo relativoComplicaciones/Reacciones adversas

Escorsell, 2000

Terlipresina 2mg/4h iv max. 48 h y despes de alcanzar el control de la hemorragia 1 mg/4 h (n= 105)Escleroterapia de urgencia,

(n=114)Control inicial de la hemorragia

Ausencia de resangrado

Supervivencia67%

57%

ns68%

56%

nsOR: 63,95%

IC95% (0,26 -1,49)

P= 0.62Terlipresina 24 episodios

Escleroterapia 44 episodios

Villanueva, 2005Terlipresina 2 mg iv (n= 22)

Somatostatina 500 mcg/hSomatostatina 250 mcg/hReduccin del gradiente de presin venosa hepatica (HVPG)Reduccin de HVPG> 20% en 36% pacientesReduccin HVPG> 20% en 5% de pacientesAmbas redujeron HVPG

P Osmolaridad plasmtica

Hemates < 50/campo

Concentracin srica de sodio < 130 mEq/l

TERLIPRESINA: 0,5-1 mg/4h IV DIRECTA

(Una vez reconstituida es estable 12h en nevera)

INFUSIN CONTINUA DE ALBMINA: SI NO

(Dosis: 1g/kg el primer da y 20g-40g el segundo da y sucesivos)

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