INMUNIDAD Y VACUNAS CONTRA COVID-19

Dr. Xavier Sáez-Llorens

Profesor de Pediatría, Jefe de Infectología, Director de Investigación Clínica

Hospital del Niño Dr. José Renán EsquivelInvestigador Distinguido (Senacyt; Cevaxin)

Ciudad de Panamá, Rep. de Panamáxsaezll@cwpanama.net @xsaezll

Conflictos de interés

◦ Estudios financiados (grants): Takeda, Janssen, GSK, Sanofi, NIH, FIDEC, Fundación Bill & Melinda Gates

◦ Consultorías (advisory boards): Takeda, FIDEC

◦ Panel independiente de monitoreo de datos (IDMC): Janssen

SARS-CoV-2◦ Coronaviridae, Orthocoronaviridae

◦ Betacoronavirus

◦ ARN virus, hebra única (30kb), 15 genes (>25 proteinas)

◦ 4 cepas tradicionales: 229E (1966), OC43 (1967), NL63 (2003), HKU1 (2005)

◦ SRAS-CoV-1 (2002-2003): 8,000 casos, 29 países, 774 muertes (letalidad 10%)

◦ MERS-CoV (2012-2015): 2,500 casos, 27 países, 858 muertes (letalidad 34%)

◦ SARS-CoV-2: (2019-?): >12 millones casos, global, >500 mil muertes (letalidad?)

América: >6.5 millones casos, toda la región, >250 mil muertes

INMUNIDAD NATURAL CONTRA SARS-CoV-2

INMUNIDAD ENTRENADA CONTRA SARS-CoV-2

INMUNIDAD ADQUIRIDA CONTRA SARS-CoV-2◦ Coronavirus del resfriado común

◦ SARS-CoV-1 y MERS

◦ Reinfecciones de COVID-19

◦ Desafío de SARS-CoV-2 en macacos

◦ Plasma convaleciente (?)

◦ Anticuerpos monoclonales (?)

◦ Inmunidad humoral y celular post-COVID

◦ Resultados preliminares de vacunas

COVID en modelos animaleshttps://www.nature.com/articles/s41577-020-0389-z; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.13.20130252v1.full.pdf; Nature Med June 2020; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1; BioRxiv 2020 (doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.13.990226); Nature Commun 2020 | https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.093195v1.full.pdf

160 vacunas en desarrollo vs SARS-CoV-2 (julio 10, 2020)

Amanat and Krammer, SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007

FASES CLÍNICAS

I. 20-100 adultos voluntarios saludables: se evalúa seguridad e inmunogenicidad a varias dosis; típicamente 1-2 años, para COVID: 3 meses

II. 100-300 sujetos saludables o enfermos: se evalúa seguridad, dosis óptima, duración de inmunidad, esquema de vacunación; típicamente 2-3 años, para COVID: 8 meses

III. 300->3000 sujetos enfermos: se evalúa seguridad (adversidades tardías) y eficacia, duración de inmunidad; típicamente 2-5 años, para COVID: simultánea con fase 2

Operation Warp Speed, CEPI

21 Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas

https://www.who.int/who-documents-detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

Fases 2-3 Fase 1

Vacunas contra SARS-CoV-2 en fases clínicas

Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen la glicoproteína de espícula

o Debate: glicoproteína completa o solo la fracción (RBD: receptor-binding domain) de unión al receptor ACE2. Usada sola (proteina natural o recombinante) o incorporada a plataforma mARN/ADN o vector viral

o Ejemplos: hepatitis B, zoster

o No infecciosas

o Riesgo teórico de ADE (mayor con prot. completa)

o Eficacia depende de elevado niveles de anticuerpos neutralizantes e inducción de Th-1 (prefusión?)

o Probable necesidad de adyuvantes

o Producción consistente y rápida

o Clover, Vaxine

Du L, et al. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 226–236Quinian B, et al. BioRxiv 2020

Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen cepas vivas atenuadas o inactivadas

◦ Rápido desarrollo, amplia experiencia

◦ Ejemplos: IPV, influenza, hepatitis A (inactivadas); OPV, MMR, varicela (vivas atenuadas)

◦ Elevada inmunogenicidad humoral y celular

◦ Cepas vivas: Reversión de virus atenuado? No recomendada en infantes, embarazadas, ancianos e inmunosuprimidos

◦ Cepas inactivadas: Seguras en personas con deficiencia inmunológica; se puden formular con varios adyuvantes; riesgo de imbalance a respuesta Th-2

◦ Sinovac, Sinopharm

Callaway E. Nature, 28 abril 2020Gao Q, et al. BioRxiv 2020; https://doi.org/10.1101/2020.04.17.046375

Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen ácidos nucleicos (mARN-ADN)

o Dan instrucciones genéticas para codificar antígenos relevantes del virus (glicoproteínas de espícula) que induzcan respuestas inmunes específicas; son vacunas no infecciosas

o Seguras y fáciles de producir, pero requieren facilitadores para acceder a células (electroporación, cubiertas lipídicas)

o Inducen inmunidad humoral y celular (modelos animales, SARS, MERS)

o No hay todavía ninguna vacuna licenciada

o BioNTech 162 (academia alemana/Pfizer): 4 candidatas de mARN (2 glicoproteina entera, 2 fracción de unión a receptor), combinadas con nanopartículas lipídicas

o Moderna/NIH tiene 2 candidatas mARN-1273 (50 y 250 mcg): fase I, preliminar no publicado: buena tolerancia e inmunogenicidad

o Innovio, Genexine: candidatas basadas en tecnología ADN

o Curevac, Walvax (mARN)

o Sanofi/GSK: ADN o mARN en plataforma de expresión de baculovirus (similar a influenza recombinante) + diferentes adyuvantes

Lurie N, et al. New England J Med 2020Shang, et al. NPJ Vaccines 5 (18), 2020

Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen vectores virales

o Uso de virus de sarampión, adenovirus, estomatitis vesicular, genéticamente modificados por inserción de antígenos específicos del coronavirus

o Experiencia previa con varias vacunas (ébola, RSV)

o Riesgo de inmunidad contra el vector?

o Riesgo en inmunosuprimidos?

o No adyuvantes; probable necesidad de refuerzos

o ChAd0x1 (Oxford-Astra Zeneca): glicoproteina de espícula en adenovirus de chimpancé; protección demostrada en macacos

o Ad5COVID (Beijing-CanSino Bio): adenovirus humano; fase I clínica: buena tolerancia e inmunogenicidad

o Johnson & Johnson, Merck

Thanh Le, et al. Nature Rev Drig Disc 2020; www.ovg.ox.ac.uk/news/oxford-covid-19-vaccine; Lancet, mayo 22, 2020

Vacunas contra SARS-CoV-2 basadasen partículas cuasi-virales

o Partículas cuasi-virales (VLP): caparazones virales vacíos que simulan estructura del coronavirus, pero no contienen su genoma

o Tecnología de nanopartículas (proteínas específicas, conformación de pre-fusión)

o Elevada inmunogenicidad

o Difícil producción

o Ejemplo: vacunas de VPH, RSV (Novavax)

Thanh Le, et al. Nature Rev Drug Disc 2020Amanat F, Krammer F. Immunity 52:583, 2020

Riesgo de inmunopotenciaciónen infecciones por coronavirus

◦ Anticuerpos no neutralizantes (en elevadas diluciones) dirigidos contra las glicoproteínas de espícula del SARS-CoV-1 podría causar efecto ADE, fenómeno similar en coronavirus felino, RSV, dengue y otros flavivirus

◦ VAERD (complejos inmunes, RSV)

◦ Th2 > Th1 (RSV, sarampión)

Wang SF, et al. Biochem Biophys Res Commun 2014; 451:208Chun-Sheng Y, et al. Journal of Virus Eradication 2016; 2 supplement 1, abstract P84 Graham BS. Science 08 May 2020

Vacunas contra SARS-CoV-2Estudio Solidaridad de OMS

◦ Prevención de infección vs modificación de severidad (20-40% asintomáticos)

◦ Inmunogenicidad transitoria o duradera

◦ Necesidad y tipos de adyuvantes

◦ Número de dosis/refuerzos, interferencia con otras vacunas

◦ Grupos de edad y riesgo a vacunar (diferencias en eficacia?)

◦ Marcadores de protección: inmunidad humoral + celular

◦ Seguridad a corto y largo plazo (efectos indeseables, ADE? VAERD?)

◦ Mutaciones del SARS-CoV-2 (proteína de espícula)

Vacunas contra COVID-19Retos y Peligros