VACUNA NEISSERIA

Neisseria meningitidis es un diplococcus aeróbicos gramo - negativo y oxidase - seguro. Meningococcus son adquirido a través del contacto con las gotitas respiratorias. Contagia a solamente seres humanos y el nicho de ecologic acostumbrado de la bacteria es la mucosa del oropharynx humano y nasopharynx. Las variedades condensadas causan la gran mayoría de cajas de la enfermedad invasora. La cápsula de polysaccharide de meningococcal es el factor de virulencia principal, admitiendo la evasiva de opsonization, y phagocytic y asesinato dotación - mediar [1,2]. Las variedades de Unencapsulated son encontradas frecuentemente en la zona respiratoria superior de portadores asintomáticos y han sido la causa de la enfermedad invasora rara vez. La composición biochemical de la cápsula de polysaccharide determina los serogroups de las variedades de meningococcal. Generalmente hay 13 serogroups descrito [2-7]; sin embargo, the Who informa que hay 12 serogroups [201]. De los 13/12 tipos de capsular de polysaccharide diferentes, solamente seis (A, B, C, W135, Y y X) causa la enfermedad frecuente y mundialmente. Serogroup X determina la enfermedad considerablemente invasora en África sub- sahariano, rarely en otras partes del mundo [8].

Las infecciones invasoras causadas por N meningitidis son un problema de salud pública serio mundialmente y tienen un impacto económico fuerte, no sólo en áreas epidémicas sino también en áreas donde las formas eventuales ocurren. Efectivamente, es calculado que approximately 500,000 casos y 50,000 muertes ocurren mundialmente todos los años [9].

La enfermedad de Meningococcal se desarrolla dentro de 1-14 días following adquisición [10] generalmente. Los síntomas iniciales podrían ser nonspecific a veces y afectar la zona respiratoria superior. Posteriormente, en la caja de la meningitis, los síntomas podrían ser la náusea graves, el vómito el dolor de cabeza y photophobia del cuello y difícil intenso; en caso de la infección de flujo de sangre, el paciente presenta a maculopapular, purpuric o sarpullido de petechial. Delirio y coma siguen a menudo. Está en general aceptado que septicaemia precede a meningitis [11]. A pesar de la terapia de antibiótico en el momento oportuno y eficaz, el caja - índice de accidentes mortales se extiende 5 a 10 % [12]. Además, de las 12 a 19 % de supervivientes sufra incapacidad permanente (sequelae de neurologic como la sordera y la parálisis, y las amputaciones) [1].

El índice de la enfermedad invasora por N meningitidis es muy variable de acuerdo con la área geográfica y distribución de serogroup. Las razones para la distribución de serogroup diferente en todo el mundo son desconocidas, pero los mecanismos posibles incluyen las diferencias en inmunidad de población y factores ambiental [2].

Los otros factores también influyen en epidemiología de meningococcal, como la edad, el estado socioeconómico baja, el estado de inmunodeficiencia y los factores de riesgo conductuales (por ej. el fumar activo y pasivo, besando, y patronicio de la barra y bar) [2,8].

El índice más alto de meningococcal en el que la enfermedad existe el 'of África sub- sahariano de cinturón "Meningitidis, donde A de serogroup es responsable de las epidemias de meningococcal más grandes y más devastadoras. En África, las enfermedades de X de C y serogroup de serogroup existen, y la enfermedad de W - 135 de serogroup ha sido informada recientemente. La enfermedad de A de Serogroup es también titulada en China y Rusia, pero es infrecuente en las otras partes del mundo [13]. B de Serogroup causa una proporción cuantiosa de la enfermedad de meningococcal endémica en muchas áreas del mundo, incluyendo el USA y Europa, y podría causar las largas epidemias. El índice de media anual de la enfermedad de meningococcal en el USA lo fue0.53 cajas por 100,000 población de 1998 a 2007 [13].

El sistema de vigilancia europeo ha revelado la variabilidad considerable de un país a otro en el índice de la enfermedad de meningococcal. Los serogroups principalmente relacionado con los casos invasores son B y C, pero W - 135 de serogroups y Y están también presentes mientras que A de lo serogroup es solamente responsable de los casos eventuales [202]. En los últimos años, el índice de la enfermedad invasora causada por C de lo serogroup ha disminuido debido a la introducción de programas de vacunación con C de vacuna conjugar (MenC) en niños y adolescentes en algunos países [1,8,13].

El índice de la enfermedad de meningococcal es más alto en los bebés bajo 1 año de edad seguido por adolescentes.

Vacunas de palabra congénere de C de Meningococcal, vacunas de palabra congénere de tetravalent (A de serogroups, C, Y y W -135) y la vacuna de palabra congénere de A de meningococcal es actualmente en venta. Estas vacunas han condicionado una reducción en el índice de la enfermedad de meningococcal invasora en los países donde los programas de vacunación a gran escala han sido implementados. Desde la introducción de las vacunas de palabra congénere, B de meningococcus se ha hecho el serogroup más frecuentemente involucrado en la enfermedad invasora en países europeos, North America y South America, donde casi la mitad de todas cajas de la enfermedad de meningococcal son causadas por las variedades de B de grupo de capsular; en muchos países europeos la proporción es ni siquiera más alta (90 %) [14,15].

Es importante subrayar que el control de la enfermedad de meningococcal invasora no será conseguido hasta que las vacunas seguras y eficaces para B de meningococcal (MenB) están disponibles y ampliamente usadas.

El desarrollo de vacuna de MenB ha seguido a un enfoque diferente de eso usado para los preparativos de vacunas de palabra congénere para A de serogroups, C, Y y W -135. B de Meningococcal serogroup es diferente/s de the other serogroups de pathogenic en lo que respecta a tiene un polysaccharide de capsular idéntico al ácido de polysialic (uno [el 2-8] el ácido de N - acetylneuraminic) presentar en muchos glycoproteins humanos [16]; en particular, es similar a los carbohidratos find en papel de seda de cerebro fetal. Esta imitación no admite el uso de vacuna de palabra congénere de proteina de polysaccharide.

Los objetivos de este artículo son describir los desarrollos más recientes en vacunas de B de meningococcal y hablar cómo pueden contribuir en contener la enfermedad de meningococcal estas vacunas.

Patogénesis & mecanismos de la evitación de defensas del anfitrión por N meningitidis

La capacidad de N meningitidis colonizar a seres humanos eficientemente y causar alto levels of bacteraemia depende de su habilidad de eludir el sistema inmunizado. Efectivamente, la variación amplia de antígenos de superficie entre las variedades de meningococcal ha prove ser uno de los obstáculos principales al desarrollo de nuevas vacunas.

Respecto a la evasiva mecanismos de immunodefense, N. que meningitidis dificulta, además del otro proceso de la inmunidad, las acciones de celda de dendritic. Las celdas de Dendritic son células inmunizadas críticas que habitan papel de seda de dipositivo periférico, superficies de mucosal y la circulación [17]. N. meningitidis es expuesto a celdas de dendritic durante la colonización del nasopharynx. Ha sido mostrado esa visualización de Neisseria condensada y naturaleza -type en la que less adhesión a celdas de dendritic que unencapsulated se hace un esguince [18]. Esta conclusión es compatible con el hecho de que la proporción entre IL - 10 (que tiene un papel crucial en la diferenciación de celda de Th1) y IL - 12 (que tiene un papel importante en la respuesta inmunitaria adaptable) ha sido vista ser modificado en celdas de dendritic infectadas con la bacteria condensada viva [19].

Además, cuando N meningitidis pasa a través de la mucosa y en el flujo de sangre, es expuesto a la fuerza llena del sistema de dotación, que es un componente muy importante del sistema inmunológico. Hay tres senderos de la activación de la cascada de dotación: clásico (iniciada por el antígeno - anticuerpo complicado), el sendero de lecitin (iniciar por micCarbohidratos de obial) y el sendero alternativo. Todos resultan en la división de C3 a C3b, que está involucrado en las funciones de effector de la dotación (por ej. opsonization resultar en phagocytosis). N. meningitidis es relativamente contrario al asesinato por dotación, gracias a su imitación molecular de las estructuras humanas (particularmente relevante para lo meningococcus B), que permite que a la bacteria evite reconocimiento de anticuerpo, bloqueando el sendero clásico [20,21] así. La cápsula es el factor principal que funciona prevenir lysis dotación - mediar y phagocytosis. Además, lipopolysaccharide es un componente universal de la membrana exterior de bacterias gramo - negativas, y es requerido para la resistencia de N meningitidis para dotación [22]. Además, N meningitidis produce una proteina de superficie que une H de factor, que es importante in activar el sendero de dotación alternativo (fHbp). Recientemente, ha sido demostrado que otra proteina de superficie, called A de proteina de superficie de Neisserial (NspA), puede unir (fH) de H de factor humano [23]. Otros factores que también imitan o obligan moléculas del anfitrión funcionan prevenir lysis dotación - mediar y phagocytosis son sabido. Por ejemplo, dentro del flujo de sangre, N meningitidis pierde blebs de membrana exteriores contener proteinas y lipopolysaccharide (elepés). La membrana exterior que vesicles están capaces iniciar complementa la activación en todo - sangre humana ensayar, y poder desviar la activación de dotación fuera de meningococci en la circulación, dificultando los efectos de bactericidal de dotación [24] así.

Las conclusiones de investigación sobre la habilidad de N meningitidis de evadir los mecanismos del sistema inmunológico humano son cruciales para el diseño de vacunas eficaces. Efectivamente, algunas nuevas vacunas ya tienen en cuenta un poco de estes conocimientos recientes.

Actividad de Bactericidal & correlato de serological de la protección en contra de las infecciones de meningococcal

El bactericidal ensaya las medidas en las que la interacción de anticuerpo y dotación en la superficie bacterial, cuál resulta bacterial lysis. El Goldschnedier innovador en el que estudio, que demostraba una correlación entre la actividad de bactericidal de suero y la defensa contra la enfermedad de meningococcal en desarrollo, usó dotación humana el ensayar [25]. Sin embargo, podía ser difícil encontrar una cantidad suficiente de ser humano que los sueros sin anticuerpos de antimeningococcal que podían ser usados como un origen de exogenous complementan. Por lo tanto, muchos laboratorios utilizan bebé suero de conejo como un origen de exogenous de la dotación, cuando los bebé sueros de conejo apropriados son extensamente accesibles [26]. Como ya dijimos, fH es una proteina del sendero de dotación alternativo. Debido a que ha sido mostrado

que las variedades condensadas de N meningitidis obligan fH, su resistencia para bacteriolysis dotación - mediar es aumentada.

La unión de fH para meningococci es propia de fH humano [27]. Por lo tanto,, este hecho puede explicar por qué son inferior que aquellos midieron con dotación de conejo [28-30] titers de bactericidal de suero medido con la dotación humana.

When imponer a by means of la dotación humana un bactericidal titer de1: 4 o más grande ser considerado protector. Sin embargo, el ensayar carece de la sensibilidad y los resultados subestiman el nivel de la protección probablemente. Con respecto a la dotación de conejo, el 'threshold "Protector es polémico [31]. Titers tan altos como1: 128 es necesitados to asegurar un titer a eso de1: 4 está presente si medir con dotación humana [32,33].

Es difícil valorar la habilidad de vacunas de B de serogroup de multicomponent de recombinant proveer la protección contra las infecciones de meningococcal cuando no es no siempre posible llevar la prueba de anticuerpo (SBA) de bactericidal de suero en contra de un número suficiente de las variedades conseguir el poder estadístico suficiente. Abordar este problema, no et al.. Tasó antígenos de meningococcal cualitativamente y cuantitativamente por orden para valorar la cobertura de tirantez potencial de vacunas proteina basadas en [34]. Descubrieron que los resultados de SBA para vacunas de B de serogroup podían ser pronosticados a base de la respectiva potencia determinada por antígeno de meningococcal tecleando ELISA de sistema. SBA es reconocido ser un señalador sustituto de la resistencia para la enfermedad de meningococcal en general; sin embargo, cuando mide solamente el total de anticuerpos funcionales en una muestra, no es, sobre sí mismo, indicativo de lo anticuerpo respuestas para antígenos específicos o subcomponents de la vacuna [35].

Vacunas de vesicle de membrana exteriores

El desarrollo de una vacuna de MenB capsular polysaccharide eficaz es dificultado por el immunogenicity malo del polysaccharide [36] y preocupaciones sobre la incorporación a filas posible de anticuerpos de autoimmune [37].

Por lo tanto, el desarrollo de vacunas de MenB se ha concentrado en antígenos de subcapsular como vesicles de membrana exteriores (OMVs) o como antígenos individuales [38].

Vesicles de membrana exteriores puede ser separado de bacterias de meningococcal [39] o aislado como blebs de membrana, que son soltado en entornos durante el crecimiento bacterial. Los OMVs es tratados con detergentes para extraer lipooligosaccharide y reducir actividad de endotoxin [40]. On usar electrophoresis de gel de dodecylsulphate - polyacrylamide de sodio, los vesicles tratado por detergente han sido demostrado contener cuatro o cinco proteinas de membrana exteriores muy importantes (OMPs). On usar métodos de proteomic más sensibles, los vesicles han sido demostrado contener muchas otro periplasmic y proteinas de cytoplasmic [41,42]. El papel de estas proteinas en seguro o immunogenicity es desconocido.

Algunas vacunas de OMV de candidato han sido desarrolladas y evaluadas en estudios de eficacia a gran escala en Noruega, Cuba, Brasil, Chile y Nueva Zelandia (la tabla1). La experiencia noruega [43], dirigido en 1988 on de la que 171,800 estudiantes en escuelas secundarias que ofrecieron tomar parte en una juicio de eficacia doble - ciego y placebo controlado por con la escuela como la unidad de randomización, demostraron uno rate de la protección57.2 % (= de p0.012; prueba desigual). Estas conclusiones indicaron que, aunque la vacuna otorgó la protección contra la enfermedad de meningococcal de B de grupo, el efecto era insufficient justificar un programa de vacunación público.

Los buenos resultados fueron informados sobre por Sierra et al.. En el estudio cubano de OMPs de meningococci de B [44]. Estos escritores llevaron un juicio randomized y doble - ciego y controlado de la vacuna. La eficacia fue evaluada en 1987-1989 sobre 106,000 estudiantes de 10-14 años de 197 internados en siete provincias. La eficacia obtenida era 83 % (? 2:

Desafortunadamente, estos resultados eran solamente parcialmente confirmados en las otras epidemias que ocurrían en otras naciones. Por lo tanto,, en un intento de controlar la enfermedad de meningococcal de B de serogroup epidémica en Sao Paulo, Brasil, en 1989 y 1990, una vacuna de meningococcal de B de serogroup OMP basada en producida por cubano fue dada hacerlo/serlo aproximadamente2.4 millón niños envejecieron de 3 mes a 6 años [45]. Un estudio de caja - control fue llevado Te la eficacia de la vacuna en Sao Paulo. Microbiologically confirmados cajas de la enfermedad de meningococcal de B de serogroup fueron identificadas a través de la vigilancia hospital basada en. Entre June 1990 y June 1991, 112 pacientes y 409 controles combinado con con el estado de vacuna confirmado fueron inscritos. La eficacia de vacuna calculada variaba por la edad: 48 mes o = más viejo 74 % (95 % CI: 16-92 %), % (% de CI: - 72-84 95 %) de 24-47 mes = 47, y por menos de 24 mes = zxjMINUS 37 % (% de CI: <- 100-73 95 %). Debido a que la vacuna utilizada por De Moraes era la tensión específica, el evaluación de eficacia podía ser engañoso. Efectivamente, la correlación entre la vacuna hace un gran esfuerzo y el aislar (en

particular la correlación de PorA) ser importante [46]. Sin embargo, De Moraes et al.. Informar sobre eso aunque solamente 44 % de serogroup que meningococcal de B aísla correspondía con la tensión de tipo de vacuna (B:4:P1:15), muchos aislar ser del same antígenos de serotype o subtipo como la tensión de tipo de vacuna. Por lo tanto,, la vacuna podía proteger contra algunas torceduras de meningococcal de B de serogroup aparte de la tensión de tipo de vacuna [45].

En 1995, Boslego et al.. Divulgó los resultados de un programa de vacunación promocionado por el comité nacional chileno para enfermedad de Meningococcal [47]. Un B de grupo de meningococcal (15: P1.3) vacuna de OMP fue probada para la eficacia en un estudio randomized y doble - ciego y controlado en Iquique, Chile. Esta vacuna fue desarrollada por el instituto del Ejército del Walter Reed de investigación. Un total de 40,811 voluntarios, aged 1-21 años, fue inscrito en en el estudio. Voluntarios recibieron dos dosis de vacuna 6 semanas separadamente junto a inyector de reactor. Tanto la vacuna experimental como la vacuna de control (Menomune, A, C, Y y vacuna de polysaccharide de meningococcal de W135) fue tolerada bien y causó solamente los efectos secundarios menores. La vigilancia activa para cajas suspected de la enfermedad de meningococcal fue dirigida por 20 mes en Iquique. Un total de 18 cajas de la enfermedad de meningococcal de B de grupo fue confirmado durante los 20 mes. La eficacia fue calculada ser 51 % (= de p0.11) para todos las edades se combinaron. En niños aged 1-4 años, ninguna protección era evidente, pero en voluntarios aged 5-21 años la eficacia de vacuna era 70 % (= de p0.045). El respuesta de anticuerpo de bactericidal fue caracterizado por la falta de una respuesta de reforzador importante y las respuestas más altas en los niños más viejos. El instituto del Ejército del Walter Reed de investigación y el NIPH / Chiron desarrollaron otra vacuna de meningococcal de OMV (MENGOC - BC). Tappero et al.. Llevó un ensayo clínico con esta vacuna en un ajuste especial, concretamente durante una epidemia que estalló en 1993 en Santiago, Chile. La vacuna contenía una tirantez que era heterologous con la tensión de meningococcus epidémica. Después de la administración de tres dosis, una respuesta para la vacuna fue grabada en 31-35 % de niños (versus 5 % al placebo) y 37-60 % de adultos (versus 4 % para el placebo; en conjunto,

Aunque los anticuerpos PorA OMP -specific han sido visto tener correlación con SBAs [43,49,50] las reacciones inmunológicas para vacunas de OMV han prove difficult tasar, debido a la variabilidad de las respuestas observada en receptores. Debido a que estas vacunas están basadas en un meningococcal solo aislar, pueden proveer la solamente la protección parcial contra meningococci de heterologous violento. Sin embargo, la protección depende de edad [51-54].

Estas conclusiones podrían ser particularmente relevantes en los países donde la enfermedad de MenB es de un multiclonal la naturaleza, como el Países Bajos y el R.U.. Sin embargo, la

vacunación de OMV ha controlado las epidemias de MenB de clonal en Cuba [44,55] y Brasil [45] con éxito.

Además, está claro que las vacunas de OMV pueden ser útiles in acortar las epidemias localizadas a través de la administración de un 'vaccine "A medida específico, como la experiencia de Nueva Zelandia posteriormente hacer una demostración [56]. Desde 1991, una epidemia de la infección de meningococcal de B de serogroup ha afligido Nueva Zelandia [57], causando más de 4700 casos y más de 200 muertes [58]. El en conjunto en el que el índice alcanzó el máximo en 200117.4 cajas por 100,000 personas. En 2002, maoríes y niños de isla de Pacific <1 año de edad exhibieron rates de índice de 286 y 368 por 100,000, respectively [58]. Sobre el consejo de the Who, un grupo consultivo internacional fue puesto en 1993 y algunas opciones fueron consideradas; en 2000, las autoridades de salud de Nueva Zelandia aceptaron una propuesta por el instituto noruego de salud pública (NIPH) y vacunas de Chiron (Siena, Italia) desarrollar una vacuna y implementar ensayos clínicos [59]. Este enfoque suponía se preparar una proteina basado en, vacuna de OMV de una tirantez naturaleza -type característica de uno responsable de la epidemia [60].

Un nuevo B vacuna de meningococcal tensión -specific de grupo, refer to como "MeNZB", fue desarrollado por vacunas de Chiron en colaboración con el NIPH. Su eficacia fue tasada en un posible estudio de observación following un programa de vacunación a nivel nacional en Nueva Zelandia. El programa de vacunación comenzó en julio 2004, y el estudio usó datos de enero 2001 a junio2006. para calcular la eficacia de vacuna, un modelo de ecuación calculando generalizado ser usado que incluía el potencial que derrotaba variables, como la evolución de enfermedad con el tiempo, la edad, la identidad étnica el estado socioeconómico, la seasonality y la región geográfica [61]. El modelo suministró pruebas estadísticas fehacientes para un efecto de vacuna (

En 2009, Galloway et al.. Divulgó los resultados de un estudio de cohorte de observación sobre la eficacia de la vacuna de Nueva Zelandia en asignaturas less que 5 años de edad [62]. Comparado con niños sin vacunar, completamente vacunar de los que niños eran cinco a seis veces less likely contraer la enfermedad de meningococcal de tirantez epidémica en los 24 mes después de que se pusieron eligible recibir una serie de vacunación completa, corresponder a una eficacia de vacuna calculada80.0 % (95 % CI:52.5-91.6) para niños envejecidos 6 meses a <5 años y84.8 % (95 % CI:59.4-94.3 %) para niños envejecidos 6 meses a <3 años. Los escritores llegaron a la conclusión de que eso, con más de 3 millón dosis administradas a personas individuales envejecidas bajo 20 años en toda Nueva Zelandia, combinó pruebas de los phase I e II ensayos clínicos, la epidemiología descriptiva de la enfermedad de meningococcal y su resultados respaldó la eficacia de la vacuna.

Una vacuna de OMV también ha sido preparado de una variedad de Neisseria lactamica que comparte varios antígenos con N meningitidis pero carece de un PorA relacionado antigenically. La hipótesis es que, cuando PorA está presente en uno OMV, la molécula es immunodominant. La inmunización con una vacuna de OMV que carece de PorA puede cambiar los respuestas de anticuerpo a otros antígenos que son mal immunogenic en presencia de PorA pero capaz de extraer anticuerpos protectores en su falta. Ratones inmunizados con una vacuna de OMV de lactamica de N no desarrollaron anticuerpos de bactericidal de suero, pero parecían ser protegidos del desafío letal por N meningitidis de B de grupo. Un montón clínico de esta vacuna ha estado preparado para la prueba en seres humanos [63-66].

Una vacuna sobre la base de vesicles de membrana exteriores natales (NOMVs) ha sido desarrollada con el objetivo de proveer la protección segura, ancha contra las variedades de B de grupo de N meningitidis recientemente. Tres variedades de B de grupo diferentes antigenicallys de N meningitidis fueron modificadas genéticamente para mejorar la inocuidad y aumentar la expresión del dEngendró antígenos. La inocuidad fue mejorada desactivando tres genes: synX, lpxL1 y lgtA. Las variedades de vacuna fueron arregladas genéticamente para tener tres juegos de antígenos, cada uno de que producir anticuerpos contra a variety of variedades de B de grupo. Juicios preliminares que usaban NOMV combinado de las tres variedades demostraron que la vacuna podía extraer un respuesta de anticuerpo de bactericidal ancho [67,68].

Una limitación de vacunas de OMV tratada por detergente convencionales es que las reacciones de SBA en niños son dirigidas contra bucles superficie - accesibles sobre una proteina de porin, PorA [53], que es variable antigenically [69] en gran parte. El uso de vacunas de OMV es por lo tanto mejor adecuado para controlar las epidemias causadas por una tirantez predominante [70,71]. Para ampliar la protección, las vacunas de OMV han sido prepared que de> un son [72,73], o de mutante los sones crearon por ingeniería una molécula de PorA [74-79] a> expreso. Efectivamente, un hexavalent OMV PorA basado en fue desarrollado por el instituto de vacuna de Países Bajos. El instituto de vacuna de Países Bajos usó OMVs prepared expresar tres proteinas de PorA diferentes each de dos sones de meningitidis de N que fueron creados por ingeniería each [74,75,80]. La vacuna ha sido valorada en adultos, niños y bebés [78,79,81]. En bebés, el respuesta de anticuerpo de bactericidal después de una serie tres dosis principal era solamente modesto. Además, el immunogenicity de antígenos de serotype seguros era malo. Después de una cuarta dosis en bebés anticuerpo de bactericidal de suero más alto las respuestas fueron observadas, que sugerían que esta vacuna pudiera ser eficaz después de un régimen cuatro dosis. Para proveer la incluso la protección más ancha, una vacuna de OMV de PorA de nonavalent (NonaMen) fue desarrollado posteriormente añadiendo uno tercer trivalent OMV para cubrir subtipos en los países industrializados lo nueve más ocurrir frecuentemente. Los estudios de Preclinical en ratones inmunizados con NonaMen indicaban las reacciones de SBA altas contra P1.7,16; P1.5 - 1,2 - 2; y P1.5 - 2,10, las respuestas de medio en contra de P1.7 - 1,1; P1.22.14; P1.18 - 1,2,6 y P1.7 - 2,4 y

respuestas bajas en contra de P1.19,15 - 1 y P1.12-1,13. NonaMen también demostró immunogenic en conejos [82].

En el USA, sin embargo, la enfermedad de meningococcal es causada por las variedades con diversidad de PorA antigenic considerable (120 PorA variables tipos de región) [69,83,84]. Por lo tanto, vacunas de OMV que apuntan PorA predominantemente son unlikely otorgar la protección ancha en bebés y niños pequeños. Estas vacunas podrían ser más útiles en asignaturas más viejas, cuando las respuestas de SBA en adultos vacunados por OMV son más anchas que ésos en bebés vacunados [48]. Una razón posible para esta conclusión es que la mayoría de los adultos son preparados naturalmente por la exposición para organismos de neisserial, e incluso las cantidades pequeñas de antígenos non- PorA residuales en las vacunas de OMV detergente - extraer pueden ser sufficient dar bombo a las reacciones de memoria de SBA con la actividad ancha. La cantidad de estos antígenos, sin embargo, puede ser insuficiente para lo immunogenicity en bebés unprimeds [85]. El problema potencial de vacunas sobre la base de OMVs es la habilidad de OMPs de meningococcal pasar por el cambio de antigenic o la supresión de gene, como ver con PorA [86], así dar la vacuna inútil.

Además, otra limitación de OMV es la inmunidad extraída rápidamente disminuyendo. Efectivamente, on estudiar una vacuna administró a estudiantes (aged 13-14 años) en Noruega en 1988-1991, Holst et al.. Encontrar una reducción sólida en la inmunidad con el tiempo, con una eficacia de 87 % en el primero 19 mes después de la vacunación disminuir a solamente 30 % después de 21-29 mes [60].

Por lo tanto,, la necesidad de encontrar antígenos muy ahorrados para una vacuna de B de Neisseria meningitidis universal ha resultado en las estrategias alternativas (por ej. vaccinology contrario). Estas estrategias alternativas son ilustradas en la próxima sección.

El Cuadro 1 indica un resumen de estudios de vacunas de vesicle exterior - membrana contra N meningitidis.

Invierta vaccinology & vacuna universal para meningococcus de B de serogroup (rMenB)

Para desarrollar una vacuna universal contra MenB, los investigadores de vacunas de Novartis han usado los resultados obtenidos por Tettelin et al.. , Quién ordenar en serie el MenB genome de

bacteria (N MC58 de tirantez de B de serogroup de meningitidis) [87]. Por lo tanto,, MenB se hizo el prototipo para el uso de genomics para el desarrollo de vacuna, un proceso called "Vaccinology contrario". Este enfoque pronosticó 600 antígenos nuevos. La secuencia de candidato fue expresada en Escherichia coli y use inmunizar a ratones. El análisis de sueros reveló más de 90 proteinas superficie - ubicar antes desconocidas, 29 de que podía producir anticuerpos de bactericidal [88,89]. En the following años, cinco antígenos fueron seleccionados e incluidos en la nueva vacuna, named 5CVMB (cinco vacuna componente en contra de MenB) [90]. Cuatro de los cinco antígenos fueron expresados como proteinas: GNA2132 de fusión o heparina antígeno de conexión de neisserial con GNA1030, GNA2091 con GNA1870 (factor proteina H - de conexión), mientras que el quinto antígeno era NadA (un antígeno que promociona adherencia para e invasión de celdas de epithelial) [91] o GNA1994 [90]. Esta nueva vacuna usa hidróxido de aluminio como un adjuvant. Cuando la actividad funcional de N menigitidis es todavía en investigación, el papel de GNA2132 no es todavía no sabido totalmente; sin embargo, este antígeno produce la inmunidad protectora en seres humanos. La proteina une heparina in vitro por una región arginine -rich y incrementa la superviviencia de la bacteria unencapsulated en suero humano [92].

Valorar la actividad de bactericidal de la vacuna de 5CVMB, en la que los sueros obtenidos de ratones inmunizados fueron evaluados un bactericidal ensaya las variedades de B de meningococcal separadas de las cajas clínicas contra unos paneles de 85. La vacuna produjo titers de bactericidal para 66 variedades (77.7%). El asesinato de77.7 % de las variedades por una vacuna de B de meningococcal son muy alentadora [90] y indican que esta vacuna tiene el potencial de proveer la cobertura amplia contra la enfermedad de B de serogroup.

Después de estudios de preclinical prósperos, los ensayos clínicos fueron empezados (la tabla2). En 2008, vacunas de Novartis iniciaron los ensayos clínicos de 5CVMB (rMenB), tanto con y sin OMV del NZ98 / 254 de tirantez, en adolescentes y bebés. En un phase II juicio, 150 bebés fueron vacunados con tres dosis a 2, 4 y 6 mes de la edad. Inocuidad e immunogenicity eran buena, con titers de SBA de1: 4 o más alto contra las variedades de referencia en 89, 96 y 85 % de asignaturas después de la tercera dosis; éstos a los que valores aumentaron 100, 98 y 93 %, respectivamente, después de una dosis de reforzador administraron a 12 mes [93]. Esta conclusión es indicativa de una reacción de memoria inmunológica. La vacuna demostró la buena inocuidad y tolerability. La adición de OMV del NZ98 / 254 de tirantez incrementa la cobertura de tirantez porque el antígeno de PorA está presente dentro del vesicle exterior - membrana. Después de tres dosis de rMenB + OMV, 90 % o mayor cantidad de participantes tenían un titer de anticuerpo (hSBA) de bactericidal de suero humano> cuatro para cinco variedades de MenB, con 70 % de participantes exhibir un titer de hSBA> cuatro para seis variedades. RMenB solamente era immunogenic para solamente tres variedades. Ambas vacunas fueron toleradas bien [94].

El phase III estudio indicó que esta vacuna de multicomponent (4CMenB) podría ser el primero proveer la cobertura amplia contra la enfermedad de B de meningococcal dinámica y mortal. Estos datos fueron presentados en la Pathogenic Neisseria conferencia internacional en Banff, Canadá [95]. El juicio involucró a más de 3600 bebés, y la vacuna fue administrada a 2, 4 y 6 mes de la edad; la mayoría vasta de las asignaturas vacunada exhibió una respuesta inmunitaria enérgica contra todos antígenos de B de meningococcal de vacuna [95]. Efectivamente, 1 mes después de la tercera dosis, pruebas que usaban ser humano contra el que dotación (hSBA) = 1: 5 mostró anticuerpos de bactericidal de suero el MenB se hace un esguince en 5/99, NZ98 / 254 y H44 / 76 en 100, 84 y 100 % de asignaturas, respectively. Tod De 4CMenB extrajo respuestas inmunitarias muy consecuentes [95].

Adicionalmente, aunque la co- administración de 4CMenB con otras bebé vacunas de rutina ha condicionado un poco de reacción sistémica en bebés, un perfil de tolerability aceptable ha sido encontrado [96], suministrando el soporte para el uso de esta vacuna en los primeros 12 mes de la vida, cuándo es más necesitar. El índice de los típicos eventos vacuna - asociar extraídos durante 7 días después de que cada administración ha prove ser similar (83 % después de vacuna de rutina solamente versus 87 % después de co- administración con 4CmenB). En el estudio mencionado anteriormente,

Estos phase III datos aparecen de un programa clínico exhaustivo y muestran que 4CMenB puede ser usados en cada clase de edad y puede ser co- administrados con otras vacunas de rutina o como part of un programa de vacunación flexible.

El immunogenicity y la inocuidad de 4CMenB también ha sido valorado en trabajadores del laboratorio (18-50 año de edad) que recibió tres dosis de 4CMenB a 0, 2 y 6 mes, followed by una dosis sola de Menveo ® 1 mes después. La administración secuencial de 4CMenB y Menveo ® proveyó pruebas duras de una respuesta inmunitaria contra todos serogroups. Ambas vacunas fueron toleradas bien [97].

Una limitación de la vacuna de Novartis podía ser la variabilidad de fHbp. Indeed, uno el análisis sobre una muestra representativa de meningococcal aísla ha demostrado que el gene de fHbp y la proteina codificada cambian en dos o tres grupos muy importantes de meningococcal aísla, exhibiendo algunos alleles que tienen alguna asociación con los complejos de clonal de meningococcal y serogroups [98] each. Además, Murphy et al.. Llevó a cabo el ordenación en serie de nucleotide de fHbp que genes obtuvieron de 1837 variedades de B de serogroup de

meningitidis de N invasoras del USA, Europa, Nueva Zelandia y Sudáfrica [99]. El análisis de mecanografiar de secuencia de Multilocus fue llevado a cabo sobre un subconjunto de las variedades. Cada tensión contenía el gene de fHbp. Todas secuencias cayeron en uno de dos subfamilias (A o B), con la identificación de aminoácido 60-75 % entre las subfamilias y la identificación al menos 83 % dentro de cada subfamilia. Una secuencia de fHbp podría haber surgido vía la recombinación inter- subfamilia. La subfamilia de la que las secuencias de B fueron encontradas en 70 % el aislar, y la subfamilia en la que las secuencias de A fueron encontradas 30 % [99].

23 diciembre 2010 sobre, las vacunas de Novartis y los diagnósticos eran aplicable al EMA para la autorización de comercializar la vacuna de multicomponent para B de Meningococcus. Su expediente contenía datos clínicos y epidemiologicals que soportaban el perfil de seguridad y lo immunogenicity de la vacuna y su cobertura ancha probable.

En la lucha contra la enfermedad de meningococcal invasora, uno de los desafíos más grandes son tener una vacuna que puede proveer la protección contra la mayoría de las variedades de B de meningococcal que circulan mundialmente. Los antígenos presentes en esta vacuna han sido identificados en la mayoría de estas variedades [91,100,101].

Factor que H - unir proteina (rLP2086)

At the same time as Novartis, Wyeth (actualmente Pfizer) identificó fHbp por separado y desarrolló una vacuna que contenía dos variantes de proteina (rLP2086). Efectivamente, en 2004 Fletcher et al.. De la Wyeth Vaccines investigación el grupo divulgó sus resultados sobre una vacuna potencial para N meningitidis constituido por la 2086 proteina lipidated de N meningitidis [102]. Los escritores describieron una lipoproteina called LP2086, que fue observado primero dentro de una mezcla complicada de OMPs solubles following a series of fraccionamiento, la purificación de proteina y los pasos de proteomics. Identificaron dos subfamilias diferentes de LP2086. Análisis de cytometry de circulación y microscopy de electrón indicaron que LP2086 fue localizado sobre la superficie exterior de N meningitidis. Antiserum producido contra una variante de proteina sola era capaz de extraer la actividad de bactericidal contra las variedades de meningococcus expresando antígenos de sero - subtipo diferentes. Los escritores llegaron a la conclusión de que una 2086 variante de (rLP2086) de lipidated de recombinant de cada subfamilia con variantes de rPorA podía ser una buena combinación para el desarrollo de vacuna adicional. Esta proteina de LP2086 es el fHbp (también conocido como lo GNA1870) contenida en la vacuna de Novartis. Antes, Fletcher et al.. Había presentado la caracterización, la clonación y expresión de

las subfamilias diferentes del 2086 gene de ORF de N meningitidis durante la 13th conferencia internacional sobre Pathogenic Neisseria, que fue sujetado en Oslo en 2002 [103].

En 2005, Zhu et al.. Divulgó los resultados de un estudio de preclinical, llevar a cabo en un modelo de murine, sobre un rLP2086 de OMP de meningococcal de B de grupo de lipidated de recombinant [104]. Estos escritores demostraron que ratones inmunizados con rLP2086 exhibieron significativamente less nasal que hacer él ratones nonimmunizeds colonización después del desafío con dos torceduras diferentes de N meningitidis de B de grupo. Además ratones inmunizados causaron una reacción de IgG sistémica poderosa, y los anticuerpos de suero eran cruz - reactivo con las variedades de heterologous de B de meningococcus.

En la 26th reunión anual de la sociedad europea para las enfermedades contagiosas pedriáticas, Nissen et al.. Presentó los resultados de un phase I juicio randomized y placebo controlado por y doble - ciego de dosis ascendentes de vacuna de rLP2086 de B de grupo de meningococcal [105]. Los escritores reclutaron a 103 sujetos aged 18-25 años, que fueron subdivididos en tres asociados que recibieron dosis ascendentes de vacuna de rLP2086 o placebo sobre un 0 -, 1 - y programa de 6 meses. Por medios de la prueba de SBA, más de los que los escritores averiguaron eso87.5 % de los sujetos que recibieron el dosis (20 g de µ) más alto de los antígenos respondieron contra cinco o seis de los seis meningococci evaluado.

En 2010, Richmond et al.. Presentó un extracto en el 17th IPNC (la Pathogenic Neisseria conferencia internacional) con respecto a tres ensayos clínicos de una vacuna de meningitidis de N de B de serogroup en adultos y adolescentes [106]. La vacuna contenía componentes de antigenic de A de subfamilias y B de fHbp de meningococcal (rLP2086). Los escritores llegaron a la conclusión de que la vacuna de bivalent extrajo> de titers de hSBA1: 4 contra variedades de A y B de subfamilia en una proporción alta de adultos y adolescentes, y eso ninguna incumbencia de seguridad importante fue identificadas.

Epidemiología molecular ha hecho una contribución valiosa al desarrollo y la puesta en práctica de vacunas de meningococcal [43,55,107,108]. In escoger componentes de proteina, es importante determinar el número de variantes necesitadas y escoger a aquellos que pueden proveer la protección más ancha, si posibles antes de la prueba de vacuna en seres humanos. El rato funcional ensaya la obra dramática que un papel muy importante en este proceso, la diversidad de nucleotide y la péptido ordena en serie constituir un indicador importante. El hecho de que fHbp exhibe muchas variantes y las pruebas para epitopes especiales bajo la selección inmunizada indican que será necesario usar formulaciones que contienen componentes múltiples para conseguir la cobertura ancha, no el menos cuando la cruz - protección entre las dos subfamilias

principales y dentro de A de subfamilia, variantes 2 y 3, es limitada [102,109,110]. Un enfoque alternativo es crear proteinas de chimeric que contienen dominios de las subfamilias / variantes diferentes [111]. En todo caso epidemiological molecular combinado y análisis funcionales serán exigidos para establecer el número óptimo de variantes para usar. Además, cuánto tiempo tales vacunas se quedan utilizables depender de cómo fHbp se desarrolla en poblaciones de meningococci y sobre el impacto de la vacunación sobre esta evolución.

Mientras fHbp está presente en todo meningococci, su grado de mam Ser diferente entre aislar [102,110]. En la mayoría de las variedades de meningococcal, su exposición de superficie de epitope es less que eso de otros antígenos de vacuna [112]. Además, la expresión de fHbp es un requisito esencial a la superviviencia de meningococci, especialmente de las variedades máxima - expresar, en ex ser humano sangre de vivo y suero [98,113,114].

El Cuadro 2 indica un resumen de los ensayos clínicos humanos de vacunas de meningococcal de B de serogroup con proteinas de recombinant.

Comentario experto

Vacunas de palabra congénere en contra de A de meningococcus, C, 135 de W y Y son autorizadas actualmente y usadas. Hay tres vacunas de palabra congénere de monovalent para C de serogroup, una vacuna de palabra congénere de monovalent para A de serogroup y dos vacunas de palabra congénere de quadrivalent. Estas vacunas generan las respuestas célula T -dependent y tienen algunas ventajas inmunológicas sobre vacunas de polysaccharide: pueden producir la inmunidad de manada y estimular la memoria inmunológica, y no producir hyporesponsiveness inmunológicos [115].

En las décadas recientes, el índice de la enfermedad invasora causada por C de lo serogroup ha disminuido en países desarrollados como consecuencia de la introducción de programas de vacunación con C de vacuna conjugar en niños y adolescentes; estos grupos etarios constituyen la clase de más alto riesgo en algunos países. Desde la introducción de las vacunas de palabra congénere, B de meningococcus se ha hecho el serogroup más frecuentemente involucrado en la enfermedad invasora en Europa, North America y South America, donde casi la mitad de de todas cajas de la enfermedad de meningococcal son causadas por las variedades de B de grupo de capsular; en muchos países europeos la proporción es ni siquiera más alta (90 %) [14,15].

El desarrollo de vacunas nuevas en contra de la enfermedad de B de meningococcus podía constituir un paso adelante importante. N. el ordenación en serie de genome de B de meningitides ha permitido la vacunación contraria y para descubrir nuevos antígenos, que podían ser muy útil in optimizar la vacuna contra N meningitidis. Genomics proveen una fenomenal oportunidad para el desarrollo de vacuna, particularmente en la caja de microorganismos, para el que los enfoques tradicionales han fallado [88]. La cobertura de vacuna, o bastante el espectro de la eficacia de vacuna, es un asunto crítico para vacunas proteina basadas en, ya que cualquier enfermedad de B de serogroup que existe luego de su introducción será tratada como un fracaso de vacuna. Sin embargo mientras que está demasiado adelantado para pronosticar el impacto preciso de nuevas vacunas sobre la historia natural de la enfermedad, muchos datos están estando acumulado. Por ejemplo, con respecto a la vacuna de Novartis, en 2006 Giuliani et al.. Publicó investigación que demostró que la vacuna adjuvated anticuerpos de bactericidal hidróxido induced por aluminio en ratones contra 78 % de unos paneles de 85 variedades de meningococcal, representativo de la población mundial diversa. La cobertura de tirantez podía ser incrementado a 90 % o más alto junto a la adición de CpG oligonucleotides o usando MF59 como un adjuvant [90]. Findlow et al.. Dirigió un estudio sobre 535 que MenB aisló en Inglaterra y Gales, y caracterizó el componente de las vacunas de Novartis genéticamente. Estos escritores llegaron a la conclusión de que, a base de los datos de genotypic y la cruz - reactividad potencial, la vacuna de 4CMenB tiene el potencial de proteger contra una proporción importante de la enfermedad de MenB en Inglaterra y Gales [116]. Los otros resultados alentadores han sido informados sobre por otros escritores con respecto a los datos de genotypic sobre vacunas próximas de tantos Novartis como Pfizer [117-119]. Respecto a las limitaciones posibles en la eficacia de estas vacunas más recientes, debe también ser dicho que la inmunidad cruz - protectora potencial puede estar careciendo de familias variantes dentro de fHbp, como haber estado observado en los ensayos clínicos en bebés [120].

Las vacunas de B de Meningococcal son diseñadas proveer una respuesta inmunitaria óptima contra the majority of las variedades de MenB de hypervirulent mientras tienen en cuenta la naturaleza constantemente cambiando de la bacteria al mismo tiempo. Las futuras estrategias para el desarrollo de vacunas de meningococcal deben ser mundiales, eso lo fue, apuntó su phenotype y genotype [121] a diseñar una 'effective de vacuna "Universal contra la enfermedad de meningococcal debido a cualquier tensión, a pesar de todo.

Definitivamente, debido a la necesidad para un immunoresponse ancho contra B de meningitis de N, podía ser útil otorgar poderes a las vacunas polivalentes by means of adjuvants, como MF59, que puede estimular los receptores peaje -like, como, por ejemplo, TLR -4.

Opinión cinco -year

Las vacunas actualmente disponibles en venta pueden inmunizar A, C, 135 de W y la infección de Y. contra la enfermedad de meningococcal causada por lo serogroups debido a B de meningitidis de N solamente, que tiene una carga mundial importante, ha sido cubierto todavía no.

Los avances recientes en genética molecular y la disponibilidad de la secuencia de genome de meningococcal, han admitido el desarrollo de los nuevos preparativos de vacuna contra la infección de meningococcal de B de serogroup también. El desarrollo de la vacuna de Novartis (actualmente en la propuesta del organismo de Medicines europea) está ahora completo, y la vacuna de Pfizer está en una etapa avanzada del juicio clínico.

En la lucha contra la infección de meningococcal invasora, un desafío muy importante es tener una vacuna que provee la protección contra la mayoría de las variedades de B de meningococcal en circulación. Estas vacunas constituirán un acontecimiento importante en vaccinology moderno. Si su eficacia en contra de la enfermedad invasora es confirmada, los resultados de immunogenicity excelentes obtenidos en los ensayos clínicos permitirán que a cajas de la enfermedad invasora sean drásticamente reducido.

Las vacunas en contra de todas formas de N meningitidis serán autorizadas in the coming years. Sin embargo, algunas preguntas importantes se quedan abiertas: su eficacia sobre la distribución geográfica diferente de las variedades de pathogenic, su impacto en canastas y el cronometraje de la aparición de mutantees de escape en cuanto la inmunidad de manada ha sido conseguida se quedan ser verificados. Estas vacunas también podían proveer la protección contra las variedades de B de nonserogroup.

El asunto más importante parece ser el impacto en canastas. El porte asintomático de N meningitidis es común (5-35 % de personas individuales) [122]. La incidencia de empresas de transportes es baja en la infancia, aumenta durante la infancia, y llega a su máximo apogeo en adolescentes y en adultos jóvenes; de allí en adelante, desciende en adultos y los ancianos [123]. N. meningitidis tropieza con varios desafíos durante la transmisión y la colonización. La bacteria expresa varias estructuras de superficie y produce muchas sustancias durante la colonización. Aunque los avances considerables han sido hecho en investigación sobre el capacidad de adherencia de la bacteria ofrecer células, el mecanismo exacto no es sabido totalmente. Al mismo tiempo, es muy importante averiguar el efecto de estas vacunas nuevas sobre la inmunidad de mucosal. Efectivamente, la inmunidad protectora natural depende de tanta la inmunidad de mucosal como la memoria de célula T. Es por lo tanto esencial determinar si las nuevas vacunas

pueden re- programar la inmunidad de mucosal naturalmente adquirida pre- existente, por orden prevenir la enfermedad y el mensajero estado [124]. Solamente futuros estudios podrán aclarar este asunto de tecla.

Además, national policies para el uso de las nuevas vacunas tendrán un papel esencial in limitar la represa de la bacteria. Con respecto a esto, las metas de prioridad de una vacuna de MenB eficaz y segura parecen ser adolescentes y bebés.

Definitivamente, es enérgicamente aconsejable programar estudios económicos para determinar la estrategia de vacunación correcta. Aún evaluaciones, sin embargo, económicas, como el coste - beneficio o los, aún mejor, los análisis del coste - servicio público no pueden ser hecho. Efectivamente, el coste de las vacunas de Novartis y Pfizer no es conocido. Sin embargo, es posible, y efectivamente importante, desarrollar modelos de decisionFabricantes de ecision in planear futuros programas de vacunación.