Uso medicinal de Marihuana y Cannabinoides: qué dice la

evidencia científica

Dra Keryma Acevedo GallinatoNeuróloga Infancia y AdolescenciaEpileptóloga/Neurofisióloga Clínica

Profesor Asistente Adjunto División Pediatría P. Universidad Católica

26 agosto 2016

Temario• Marihuana vs Cannabidiol• Algunos mitos respecto al uso medicinal de Cannabis y sus derivados• Mecanismo de estudio/aprobación de fármacos• Cannabis: generalidades en terapéutica• Cannabis y tratamiento del dolor• Epilepsia como modelo de enfermedad: definiciones, tratamiento,

conceptos• Evidencia sobre uso de Cannabis y sus derivados en epilepsia

refractaria• Situación en Chile

¿Qué es el Cannabidiol (CBD)?

Cannabinol (CBN)

Tetrahidrocannabinol (THC)

HashisResina

Cannabinoides(80 compuestos)

Cannabidiol (CBD)

Secreciones de glándulas florales

Hojas y Flores

TallosCáñamo

EfectosPsicotrópicos

Potencial efecto medicinal

Marihuana= Cannabis sativa

Mitos

La marihuana medicinal ha sido aprobada para su uso

La marihuana “verde” es más segura

Mito

Los medicamentos “naturales” o preparados con hierbas son seguros

Hierbas

• Dificultad: procesos de manufactura producen gran variabilidad en contenido de compuestos activos.

• Pacientes no siempre informan a sus médicos respecto a su uso.

• Escasa regulación sobre uso o preparación (estándares de buenas prácticas agrícolas): riesgo de contaminación (toxinas, metales pesados, microorganismos)

Composición consistente y actividad biológica de las hierbas sonrequisitos fundamentales para la seguridad y efectividad en su uso

Kakooza-Mwesige, Epilepsy and Behavior 2015

Aprobación de un fármaco

• 4 fases de investigación:• Seguridad, calidad y eficacia.

• Estudios básicos o preclínicos de laboratorio • Caracterización de la molécula, interacciones farmacológicas, pruebas en

animales, disponibilidad

• Clínicos en pacientes • Formas de distribución en el organismo de voluntarios sanos y enfermos,

demostración de efectividad.

Aprobación de un fármaco antiepiléptico

Löscher W et al. Nature reviews/ Drug Discovery 2013

Fallas de aprobación• Talidomida: • Medicamento utilizado en la década de los ’60 como sedante y anti nauseoso del primer trimestre del embarazo.• Teratogénico: focomelia.• Aprobado > 20 países Europa y África, rechazado en USA.• Posteriormente se promulgan leyes de control de fármacos.

• Sibutramina:• Fármaco anorexígeno para tratar la obesidad.• Retiro de comercialización por efectos graves en el sistema cardiovascular.

Excepciones

• Droga Huérfana• Agente farmacológico que se desarrolla para tratar patologías poco

frecuentes.• Menores requisitos estadísticos (< 1000 casos en Fase III)

• Uso Compasivo de una Terapia• Programas regulados que facilitan el uso de fármacos/tratamientos

experimentales sin aprobación de la FDA, caso a caso, en pacientes que no cumplen criterios para participar en estudios clínicos.

Aprobación de un fármaco/fitofármaco• Chile: compañías farmacéuticas: presentación de solicitud/trabajos

sobre desarrollo de un producto al Instituto de Salud Pública.• Estudios deben ser de alta calidad: fases, número de pacientes,

metodologías de buena calidad.

• Controlado: un grupo comparativo recibe placebo.• Doble ciego: investigador y paciente desconocen la intervención que se

realiza.• Randomizado: cada paciente tiene la misma posibilidad de quedar en

cualquiera de los grupos del estudio.

Los estudios que respaldan la indicación de un fármacopara patologías, grupos etarios e indicaciones son específicas

para los cuales se realizaron los estudios

Lippincott Williams & Wilkins, 2008

Aportes de Latinoamérica……• J Pharmacol. 1973 Aug;25(8):664-5.Letter: Cannabidiol and Cannabis sativa extract protect mice and rats against convulsive agents.Carlini E, Leite J, Yannhauser M, Berardi A.

• Psychopharmacologia. 1973;28(1):95-102.Effect of cannabidiol and of other cannabis sativa compounds on hippocampal seizure discharges.Izquierdo I, Orsingher O, Berardi A.

• Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975 Sep;12(1):1-15.Anticonvulsant activity of four oxygenated cannabidiol derivatives.Carlini E, Mechoulam R, Lander N.

• Naturwissenschaften. 1978 Apr;65(4):174-9.Toward drugs derived from cannabis.Mechoulam R, Carlini E

Cannabis y Cannabidiol (CBD) - Epilepsia

• Creciente interés de pacientes y familiares por utilizar la marihuana/cannabis como tratamiento de diversas patologías, incluyendo la epilepsia refractaria: 1/3 de los casos.

• Siglo XXI: Internet y medios de comunicación.• Falta de regulación en el uso medicinal de Cannabis plantea

preocupaciones con respecto a la composición y la consistencia de los productos que se dispensan.

The case for assessing cannabidiol in epilepsy. Maria Roberta Cilio. Epilepsia, 55(6):787–790, 2014

Charlotte Figi

• Paciente en USA portadora de una epilepsia refractaria secundaria a un Síndrome de Dravet.

• Evoluciona con pérdida de hitos del desarrollo, importante retraso cognitivo y motor, pese a uso de múltiples fármacos y dieta cetogénica.

• Se decidió administrar dosis bajas de CBD en forma sublingual extraída de una cepa de Cannabis: Charlotte’s Web.

The case for medical marijuana in epilepsy. Edward Maa. Epilepsia, 55(6):783–786, 2014

Reducción >90% de sus crisis, mejoró calidad del sueño y mejoró su conducta

Cannabis: generalidades• Cannabis Sativa• Más de 545 compuestos aislados.• Los más estudiados son:

• Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC): efectos psicotrópicos, en el desarrollo, aprendizaje y SNC en general, anti y pro convulsivantes

• Cannabidiol (CBD): perfil antiepiléptico más consistente.

La información disponible a la fecha sobre efectividad y seguridad de la marihuana para uso en epilepsia y otras patologías es limitada

D Friedman, O Devinsky,. N Engl J Med 2015

Fármacos Cannabinoides ≠ Marihuana Medicinal

• Nabilona (Cesamet®)• Análogo sintético de THC• Aprobación FDA• Tratamiento de náuseas y vómitos severos en QT.• Estudios para manejo de dolor neuropático.

• Dronabinol (Marinol®)• Cannabinoide análogo sintético de THC• Aprobación FDA• Manejo náuseas y vómitos severos en QT.• Estimular apetito en pacientes con HIV• Estudios para manejo de dolor neuropático.

Fármacos Cannabinoides

• Nabiximol (Sativex®)• Extracto 2,7mg THC y 2,5mg

Cannabidiol/100µL• Aprobación FDA• Tratamiento coadyuvante

espasticidad en esclerosis multiple (adultos)

• Dolor neuropático esclerosismúltiple

• Tratamiento coadyuvante dolor enpacientes con cáncer avanzado.

Cannabinoides en el tratamiento del dolor

• “Es importante señalar que la mayoría de los ensayos desarrollados en dolor se han realizado con Cannabis inhalada, extractos de THC, Nabilona, Dronabinol y Nabiximol(Sativex), tanto en modelos de dolor agudo como en dolor crónico, y los resultados en fase I y II son aún inconsistentes por las dificultades que se presentan en evaluar los resultados.”

Dres Marco Guerrero, Patricio Mardonez

Evidencias en Dolor Agudo: 2015

La evidencia actual NO recomienda el uso de cannabinoides en el manejo del Dolor Agudo

U ( Nivel I)

www.anzca.edu.auDra M A Rico Colegio Australiano/Neozelandés Anestesia y Manejo del Dolor, 2015

JAMA. 2015;313(24):2456-2473

Dolor crónico, náuseas/vómitos,

peso/apetito,espasticidad, depresión,

ansiedad,psicosis, T sueño, Sd Tourette

Dolor Crónico• 28 estudios randomizados controlados:

• 2454 pacientes (27 RCT vs Placebo) • 17 estudios randomizados controlados: dolor neuropático (3

oncológico)

• Sólo 2 RCT con bajo riesgo de sesgo • Metanálisis final: incluye a 8 RCT

• 1 THC + 7 Nabiximol• Mejoría > 30% en el manejo del dolor.

Existe evidencia de moderada calidad a favor del uso de cannabinoides en el manejo de dolor crónico neuropático u oncológico.

Específicamente THC inhalada o Nabiximol

“Sumatoria de Estudios”

Guías Clínicas: Canadá

Nabiximol, Nabilona,

Dronabinol y Cannabis inhalada

Cannabinoides en cáncer

Dres Hernán Pulgar, Ana M. Ciudad

• No hay evidencia sólida que confirme un efecto antitumoral.

• “Los cannabinoides representan un objeto de estudio con gran potencial de expansión a futuro en oncología y entregan una proyección esperanzadora;cuando se logren disociar los efectos de la molécula original, tendremos el medicamento ideal”.

Cannabinoides en cáncer

• Alto apoyo por el público en general y los legisladores.• Beneficio sería como un coadyuvante de los opioides:

• Disminuye sus requerimientos.• No como analgésico único.

• Podrían aportar en algún grado a múltiples aspectos de la calidad de vida:

• Ansiedad• Sueño nocturno• Apetito• Percepción subjetiva de bienestar

Carter G et al. Am J Hosp Palliat Care.2011; Aug;28(5):297-303.

ImportanteEfectos secundarios del THC en el cerebro

THC

Extracto THC:CBD (n=60) , extracto

THC (n=58) o placebo (n=59)

2 semanas, multicéntrico, doble ciego,

randomizado, controlado

Sativex

Otras indicaciones• Náuseas/vómitos en pacientes con cáncer y quimioterapia:

• Derivados sintéticos como Dronabinol y Nabilona: importantes beneficios hasta el año 2000.

• Posteriormente, la introducción de otros agentes antieméticos, como los bloqueadores HT3, dejan a los cannabinoides como indicación de tercera línea para agregarlos en caso de nausea refractaria.

• Incremento del apetito con derivados del THC: significativo sólo en pacientes con HIV.

• Efectos ansiolíticos y mejoría del sueño: si bien son muy populares, no tienen un buen soporte en la literatura.

Epilepsia como modelo de enfermedad/desarrollo estudios

• Prevalencia 1-2% (Esclerosis múltiple 11/100.000)

• Sd Dravet: 1/20-40.000 (Chile: 570 aprox)

• Necesidades físicas, psicológicas y sociales.

• Autovalencia, demencias, polifarmacia, adherencia a controles y tratamiento.

1/3 son refractarias a tratamiento

Epilepsias: causas

• Idiopáticas• No conocidas

• Sintomáticas• Accidente cerebrovascular• Infección SNC: meningitis, encefalitis• Genéticas: Sd Dravet, otras de inicio infancia• Traumatismo encéfalo craneano grave• Malformaciones cerebrales• Tumores/metástasis tumorales• Metabólicas• Encefalopatía hipóxico isquémica

D Friedman, O Devinsky,. N Engl J Med 2015

Tratamiento de las Epilepsias

•Medicamentos utilizados clínicamente desde 1912.•Indicación depende del tipo de crisis y síndrome epiléptico.•Poseen diferentes mecanismos de acción.•Es de importancia conocer la farmacocinética,

farmacodinamia, interacciones, reacciones adversas de cada uno.

•Considerar siempre las patologías asociadas y uso de otros medicamentos.

Fármacos antiepilépticos

• Aprobación de nuevos fármacos en últimos 20 años.

• Mejor perfil efectos secundarios.

• No se ha reducido proporción de pacientes refractarios a terapia.

Impacto de prensa y medios sociales sobre reportes de mejorías dramáticas de casos anecdóticos/aislados

Tratamiento de las epilepsias

• Frecuentemente los pacientes asocian terapias tradicionales y

complementarias especialmente en países en vías de desarrollo.

• Factores culturales,insatisfacción por

tratamientos, falta de acceso a fármacos, nivel

educacional.

• Falta de respuesta atratamientos

tradicionales.

C Acevedo, K Acevedo. Epilepsy Treatment in Developing Countries.Drug Treatment. Handbook of Clinical Neurology : Epilepsy part two Treatment, 2012

CBD (Cannabidiol) y Epilepsia• Primeros trabajos Dr Mechoulam 1964:

• Estructura química de THC y CBD.

• 1980 estudio clínico: • Mostró algunos efectos antiepilépticos.

• Ser humano: receptores para Cannabinoides:• CB1:

• Median la inhibición neuronal. • Ubicados en cerebro

• CB2: • Se encuentran en células del sistema inmune• Modulan liberación de neurotransmisores

Gaoni Y, Mechoulam R. J Am Chem Soc 1964;86:1646–7Di Marzo V. Nature Rev/Drug Discovery 2004

CBD (Cannabidiol) y Epilepsia• El organismo produciría endocannabinoides en respuesta a

excesiva excitación neuronal.

• No se conoce el mecanismo de acción del CBD

• Se ha planteado que la proporción CBD:THC de 20:1 permitiría suprimir las crisis epilépticas.

Gaoni Y, Mechoulam R. J Am Chem Soc 1964;86:1646–7.

La molécula que tendría efecto antiepiléptico es el CBD

Los efectos deletéreos del THC son ampliamente conocidos

Preparados de Cannabis: extractos artesanales• Estudios en padres de pacientes

portadores de epilepsia refractaria y uso de Cannabidiol.

• Cepas de Cannabis diferentes, métodos de extracción y preparación no estandarizados.

• Resultados no son aplicables a toda la población.

No se conoce relación CBD:THCo dosis utilizadas

Preparaciones variables

2015: análisis FDA mostró que 6/18 (33%) preparaciones a la venta de

cannabidiol no tenían CBD

http://www.fda.gov/NewsEvents/PublicHealthFocus/ucm435591.htm (acceso Mayo 6, 2015)

Preparados de CBD: extractos artesanales• Tendencia favorable con disminución de las crisis.• Mejoría en el estado de alerta, somnolencia y fatiga.• Sin efectos secundarios graves (seguimientos cortos).

• Mejor respuesta en Sd Lennox-Gastaut y Dravet .

SesgoMejor respuesta en pacientes de familias que

se trasladaron a Colorado para accederal uso de Cannabis

Fármaco cannabinoide: Epidiolex®

• Fármaco con extracto con alta proporción de CBD en estudio.• Mejor respuesta: Síndrome de Dravet. • Efectos secundarios: somnolencia, fatiga, pérdida de peso, diarrea.• Interacciones con otros fármacos antiepilépticos (Clobazam aumenta

sus niveles plasmáticos)• 39% de pacientes con reducción mayor al 50% de las crisis.

Resultados promisorios: requieren de mayores estudios

• Cannabidiol 98% – Epidiolex® GW Pharma en aceite de sésamo

• Edad: 1-22 años• 1-7 FAEs concomitantes• Dosis inicio: 2-5 mg/kg/día• Aumentos semanales 5 mg/kg/día

hasta 25 mg/kg/día• Mayoría dosis FAEs sin cambios• Registro de crisis motoras

Dra M R Cilio

N Engl J Med 2015;373:1048-58

N Engl J Med 2014;370:2219-27

DEA (Drug Enforcement Administration USA) Agosto 2016

• La agencia antidrogas estadounidense decidió mantener la marihuana en la llamada "lista I" de las drogas más peligrosas al considerar que "no cumple en este momento los criterios para uso médico aceptado en tratamientos en Estados Unidos, carece de un nivel aceptable de seguridad para su uso bajo supervisión médica y tiene un alto potencial de abuso".

• La DEA, sin embargo, abrió la puerta a que más centros de investigación médica puedan cultivar legalmente marihuana con fines científicos.

“En Chile no existen medicamentos autorizados en base a cannabis.”

*Instituto de Salud Pública de Chile

• “Las dos plantaciones legales realizadas en Chile -que cumplen con las condiciones indicadas por la Ley 20.000- han sido autorizadas por el Servicio Agrícola y Ganadero para la realización de dos proyectos de investigación clínica que aún no cumplen con las normas de ensayos clínicos……….”

• “……….Este fármaco cannabinoide no se podrá utilizar en seres humanos hasta no cumplir con las normas exigidas a la investigación clínica en el país”

* Q.F. CARLOS BRAVO GOLDSMITHJEFE SECCIÓN ESTUPEFACIENTES Y PSICOTRÓPICOSAGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOSINSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE

Ley 20.584 de Derechos y Deberes del PacienteRequerimos estudios de buena calidad

Principios Éticos Medicina

• El principio de beneficencia se refiere a las acciones u

omisiones en salud, destinadas a proteger los intereses del

paciente.

• El principio de no maleficencia comprende las acciones u

omisiones en salud destinadas a evitar un daño innecesario al

paciente (o perjudicar sus intereses)

Conclusión

CBD: no es marihuana nativaOjo con extractos con preparación no estandarizada

• Los pacientes debiesen:• Mantenerse con estándares de tratamiento habitual.• Ingresar a protocolos de estudio bien diseñados.

Caso de Charlotte Resultados Preliminares CBD

Facilitar la Investigación

Objetivos: terapias eficaces y seguras La mejor calidad de vida posible

NECESIDADES DE LOS PACIENTES

THC

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