Fármacos que alteran el transporte a través de las membranas celulares

Prof. Irma Leticia Santillán Navarro

Introducción

• Los fármacos que actúan directamente en la membrana celular de mamíferos, hongos o bacterias pueden modificar el transporte de iones a través de la célula haciéndola permeable a pequeñas moléculas y perdiendo su selectividad.

Estructura de la membrana citoplasmática

• La matriz de la célula comprende – Doble capa de fosfolípidos con los extremos

polares dirigidos hacia el entorno acuoso del citoplasma extracelular, las cadenas no polares de los ácidos grasos, están orientadas hacia el interior de la bicapa y mantienen su estructura.

– Moléculas de colesterol (mamíferos) y ergosterol (hongos), se inserta con el grupo OH hacia el entorno acuoso e interaccionando con los extremos polares de los fosfolípidos

• Proteínas se unen a la bicapa por enlaces hidrofóbicas de los restos apolares de sus aminoácidos, mientras que sus porciones hidrófilas se extienden hacia la fase acuosa exterior o interior.

• Glucoproteínas con oligosacáridos en la parte exterior, los cuales son lugares de reconocimiento o “antenas”

Estructura de la membrana citoplasmática

Estructura de la membrana citoplasmática

Cuanto mas fluida una membrana, mayor permeabilidad. Hay diferentes zonas de

permeabilidad

Proteínas

• A: enlazadas a superficie extracelular son receptores de hormonas neurotransmisores y fármacos.

• El adenilato ciclasa, se sitúa en el interior de membrana

• B: puede contener poros, son transportadoras y operan a ambos lados de la membrana (ATPasa Na+, K+ que se une en el interior el ATP y el Na+ y por el exterior el K+ y fármacos como glucósido cardiaco ouabaina.

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• Las células excitables son sensibles a cambios físicos y químicos.

• Mantienen distribución asimétrica de iones, especialmente de Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y Cl-, que genera y mantiene un gradiente de potencial y permite la formación de corrientes eléctricas después de una estimulación.

• La bicapa lipídica representa la principal barrera de transporte de iones a través de la membrana, y si éste no esta controlado se produce un efecto letal.

• Las corriente de iones pueden servir para generar o modular respuestas químicas o eléctricas como:– Propagación del potencial de acción.– Algunos iones pueden ser mensajeros intracelulares

(Ca2+) implicado en la secreción glandular y contracción muscular

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• La distribución asimétrica de iones se mantiene gracias a la existencia de transportadores iónicos selectivos (bombas de iones)

• La apertura de canales de Na+ y Ca2+ tiene carácter excitatorio ya que conduce a la célula a estados despolarizados.

• La apertura de canales de K+ y de Cl- es inhibitoria, ya que sirve para repolarizar la célula y mantener el potencial de membrana.

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• El cierre de los canales de K+ y de Cl- resulta una señal deshinibitoria, lo que conduce a una excitación celular

• Los canales iónicos discriminan los iones– Sobre la base del valor y signo de la carga eléctrica– Su tamaño y grado de hidratación– Velocidad de transporte.

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• Presenta un poro por donde difunde el ion, un filtro de selectividad y una puerta que permite o no que el ion atraviese, aparte de sensores químicos o de potencial que responde a señales químicas (neurotransmisor) ó físicas (luz, presión, potencial de membrana, etc)

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• Los canales dependientes de potenciales son los que están regulados exclusivamente por señales eléctricas, que pueden proceder de la activación de un receptor.

• Los canales dependientes de receptor son los que están regulados por una sustancia química (neurotransmisor, hormona o fármaco), por un enlace del neurotransmisor a un receptor de la superficie celular

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

• Fármacos que interaccionan con el canal pueden promover su activación (agonistas) o su inhibición (antagonista), interacción que depende del estado estacionario, abierto o cerrado en que se encuentre el canal en el momento de enlazarse al fármaco.

• Anestésicos se enlazan preferentemente al estado abierto del canal

• Nifedipina muestra selectividad por el canal inactivado

Canales iónicos (K, Ca, Na, Cl, etc)

Agentes cardiotónicos, anestésicos locales y antiarrítmicos

• Membranas excitables como las células del corazón, musculatura lisa y tejido neuronal o neuroendocrino, modifican su permeabilidad por estimulación eléctrica a través de canales dependientes de potencial

• El resto de las membranas y orgánulos intercelulares se estimulan químicamente

Diferencia de potencial

• La membrana celular soporta en estado de reposo una considerable diferencia de potencial (negativo en el interior de membrana), que puede oscilar entre -60 y los -95 mV de la célula cardiaca a los -50 en las células de la musculatura lisa.

• En todas las células hay canales, pero en las células excitables hay un tipo especial de canales, que son los llamados dependientes de voltaje.

• Estos canales tienen la particularidad de que se abren cuando del interior de la membrana, que normalmente tiene carga eléctrica negativa, se vuelve eléctricamente neutro o positivo (despolarizada)

Diferencia de potencial

• Etapas:– Membrana esta polarizada -

90 mV– Despolarización permeable

(Na+ entra y el interior se hace mas positivo)

– Repolarización: sale K+ haciendo mas negativo el interior de la membrana

Diferencia de potencial

Cardiotónicos

• Los canales del sodio son esenciales en las células del miocardio para la generación y propagación de las señales eléctricas, pero su tiempo de apertura es de pocos milisegundos, por ello se denominan canales rápidos de sodio.

• Algunos agentes y toxinas (toxinas polipeptídicas del escorpión y de la anemona de mar) prolongan el tiempo de apertura de este canal y aumentan la cantidad de Na+ intracelular

Cardiotónicos

• Los cardiotónicos como la ouabaína aumentan la concentración de sodio intracelular por la inhibicion de la ATPasa Na+, K+

• Cuando el Na+ intracelular aumenta dispara un proceso de intercambio Na+/Ca2+ que, al provocar la entrada de Ca2+ produce la contracción

Cardiotónicos

Anestésicos locales y antiarrítmicos

• Los canales de Na+ dependientes de potencial son lipoproteínas embebidas en la membrana del axón, que se bloquea por los fármacos antiarrítmicos y los anestésicos locales.

• Los anestésicos locales se unen a los canales de sodio en la membrana de la célula nerviosa, bloqueando la iniciación y transmisión de los impulsos nerviosos

• Al bloquear el canal del Na+ se interfiere la conducción neuronal a nivel de la membrana postsináptica, ya que impide la despolarización y por tanto los fármacos aunque no bloqueen los receptores sobre los que actúa el receptor, si impide su efecto

• Para que se bloque el canal de sodio desde el citoplasma debe presentar el anestésico en forma cationica.

Anestésicos locales y antiarrítmicos

• Los fármacos antiarrítmicos corrigen anormalidades en la generación y conducción del impulso eléctrico en el miocardio.

• Los antiarrítmicos pueden bloquear:– Canales de Na+

– Canales de Ca2+

– Receptores adrenérgicos– Inhibición de la adrenalina

• Los antiarrítmicos reducen la pendiente de la fase de repolarización del miocardio

Anestésicos locales y antiarrítmicos

• Para que los antiarrítmicos actúen bloqueando los canales iónicos, es esencial que en su estructura presente – Grupos aromáticos capaces de intercalarse con los

fosfolípidos– Cadena alquílica de conexión en la que existan

grupos funcionales capaces de asociarse por enlaces H

– Un grupo amino ionizable a pH fisiológico

Anestésicos locales y antiarrítmicos

Diuréticos : bloqueadores de canales de sodio

• Diuréticos dependen del transporte de agua a través del riñón, esta determinado por el balance de iones de Cl- y Na+.

• Actúan sobre las nefronas interfiriendo en los mecanismos de transporte.

• Los canales de las células del tejido epitelial del riñón no se excitan eléctricamente, y su función es reabsorber los iones

• La furosemida bloquea la reabsorción de Na+ y de Cl- en el asa de Henle, así como la ATPasa Na+ y K+

• Amilorida y triamtereno, bloquean el canal de Na+, también inhibe el intercambio de Na+/ H+ que introduce Na+ en el interior de la célula y expulsa H+ al exterior.

Diuréticos : bloqueadores de canales de sodio

Diuréticos : bloqueadores de canales de sodio

Fármacos moduladores de los canales de calcio

• Los canales de calcio son proteínas localizadas en la membrana de multitud de células excitables, que sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activación ó “agonistas de calcio”) y cierre (inactivación ó “antagonistas de calcio”)

• Los iones Ca2+ son mensajeros de numerosas funciones celulares:– Mecánicas (contracción muscular)– Enzimáticas (división celular)– Secretoras (liberación de neurotransmisores y

hormonas)

Fármacos moduladores de los canales de calcio

• La alteración de los niveles de Ca2+ intracelular es una clave para controlar los procesos biológicos.

• Se han identificado varios tipos de canales de calcio y se conocen moduladores de canales L (large) como nifedipina, de canales T (transient) como amilorida

Fármacos moduladores de los canales de calcio

Bloqueadores de canales de Calcio

• Los canales de Ca2+ del corazón se activan por agonistas -adrenergicos (isoproterenol), o por activadores del canal.

• Forman un grupo diverso desde el punto de vista quimico y farmacologico

• Quimico: se dividen en fenilalquilaminas (verapamilo), 1,4-dihidropiridinas (nifedipina), benzodiacepinas (diltiazemo), piperazinas (flunarizina y cinarizina) y la prenilamina

• Farmacológico tiene que ver con su estructura- actividad ya que el grupo 1,4-dihidropiridinas son lo que conducen a una actividad optima debido a su estructura.

Bloqueadores de canales de Calcio

• Benzotiacepina (bloqueador de Ca2+) es el enantiomero cis-destrorrotatorio, se utiliza como vasodilatador. Este vasodilatador retiene sodio, cualidad que tiende a contrarrestar la acción antihipertensora.

• Probable que su eficacia (antihipertensora) se deba a la capacidad para eliminar Na+

(natriuria)

Bloqueadores de canales de Calcio

Antialergicos basados en estabilización de membrana

• El calcio extracelular o intracelular libera mediadores de los mastocitos (célula que almacena histamina).

• Cromoglicato es un antialergico utilizado en tratamiento y prevención de asma, ya que bloquea los canales de Ca 2+, estabilizando la membrana de los mastocitos e inhibiendo la liberación de los mediadores inflamatorios.

• Pka = 2, en pH neutro esta ionizado (forma activa), es inhalado, no atraviesa membrana, se cree que actúa extracelularmente

Antidiabéticos orales

• Los canales dependientes de receptores que son los regulados por neurotransmisores, como el canal M que se cierra al interactuar la acetilcolina con los receptores muscarinicos.

• Al bloquear los canales de K+ se mantiene la despolarización, la consecuencia es una respuesta excitatoria.

• Los canales regulados por ATP u otros nucleótidos de adenina se bloquean al aumentar la relación ATP/ADP, que lleva a la entrada de Ca 2+ y la liberación de insulina en las células del páncreas.

• La insulina es una hormona que controla transformaciones de la gluconeogenésis y su deficiencia es la causa de diabetes, que se caracteriza por el aumento de glucosa en sangre.

Antidiabéticos orales

• Algunos activadores de canales de K+, como el benzopirano cromocalima, la cianoguanidina pinacidilo o nicotinamida nicorandilo, poseen actividad relajante del musculo liso, ya que se incrementa el flujo de K+, hiperpolariza la membrana (aumenta su potencial) y disminuye la excitabilidad.

Antidiabéticos orales

Anestésicos generales y canales iónicos

• Grupo heterogéneo, que actúan de modo inespecífico a alta concentración

• Se cree que actúan sobre los lípidos, ya que disuelven fosfolipidos de membranas celulares y alteran la estructura.

Agentes que afectan a otros procesos de transporte activo de iones

• La bomba sodio potasio ATPasa (adenin-tri-fosfatasa) es una proteína de membrana que actúa como un transportador de intercambio antiporte (transferencia simultánea de dos solutos en diferentes direcciones) que hidroliza ATP.

• La ATPasa de membrana utiliza la energía de la hidrólisis del ATP y acoplan el transporte de un componente en contra de un gradiente con el de un segundo componente a favor de un gradiente electroquímico.

Agentes que afectan a otros procesos de transporte activo de iones

• Las bombas iónicas dependientes de ATP para protones, iones K+ y Na+ están controladas por la enzima ATPasa H+, K+ y ATPasa Na+, K+

• Al inhibir la ATPasa H+ y K+ se controlan las ulceras péptica y cuando se inhibe la ATPasa Na+, K+, se controlan los daños cardiacos.

• Otra enzima es ATPasa Ca2+, Mg2+, que controla Ca2+ al exterior e interior de la célula

Agentes que afectan a otros procesos de transporte activo de iones

Agentes que afectan a otros procesos de transporte activo de iones

• a) Unión de tres Na+ a sus sitios activos.• b) Fosforilación de la cara citoplasmática de la bomba que induce a

un cambio de conformación en la proteína. Esta fosforilación se produce por la transferencia del grupo terminal del ATP a un residuo de ácido aspártico de la proteína.

• c) El cambio de conformación hace que el Na+ sea liberado al exterior.

• d) Una vez liberado el Na+, se unen dos moléculas de K+ a sus respectivos sitios de unión de la cara extracelular de la proteína.

• e) La proteína se desfosforila produciéndose un cambio conformacional de esta, lo que produce una transferencia de los iones de K+ al interior de la célula.

Agentes que afectan a otros procesos de transporte activo de iones

Acción inotrópica de los glicósidos cardíacos sobre la ATPasa Na+, K+

• Glicosidos cardiacos se utilizan en el tratamiento del fallo cardiaco.

• Requieren como receptor el ATPasa Na+, K+

• El funcionamiento del de la bomba Na+, K+ depende de la energía liberada por el desdoblamiento del ATP por la ATPasa

• Los glicosidos inhiben el funcionamiento de la ATPasa

• Se produce entonces un aumento de la concentración intracelular de Na+, que indirectamente produce un incremento de Ca2+

• El aumento del sodio intracelular disminuyeel intercambio normal de sodio extracelularpor calcio intracelular

• El aumento del calcio intracelular sería el responsable final del aumento de la fuerza de la contracción que producen los digitálicos.

Acción inotrópica de los glicósidos cardíacos sobre la ATPasa Na+, K+

• La enzima ATPasa H+, K+, por la que un protón se intercambia con un ion K+

• Localizada en las membranas de las células parietales de la mucosa gástrica especializadas en la secreción de acido, produciendo un aumento den la concentración de protones de 106.

Sistema de ATPasa Na+, K+

Fármacos inhibidores de la secreción ácida del estómago.

• La enzima ATPasa H+, K+ puede ser estimulada para aumentar la concentración de acido por:– Estímulos que libera la hormona polipeptídica

gastrina, que estimula la liberación de histamina y la histamina a la célula parietal al ocupar los receptores de Histamina H2.

– Estímulos a los receptores muscarínicos de acelticolina.

Sistema de ATPasa Na+, K+

Fármacos inhibidores de la secreción ácida del estómago.

– Por lo que es posible inhibir la secreción de acido de manera indirecta al bloquear los receptores muscarínicos, histaminicos H2 o gastrina con antagonistas selectivos, o bloqueando este proceso para evitar la secreción acida (inhibiendo la bomba de protones).

– Hay que competir por la inhibición de la ATPasa H+, K+

Sistema de ATPasa Na+, K+

Fármacos inhibidores de la secreción ácida del estómago.

Agentes que rompen la membrana citoplasmática

• Moléculas pueden afectar la integridad de la membrana (puede provocar ruptura)

• Algunos antimicrobianos actúan rompiendo la membrana citoplasmática :– Disolventes orgánicos, fenoles, detergentes

cationicos, antibióticos peptidicos (tirocidinas, gramicidina S y polimixina y anfotercina B o nistatina) forman complejos con los esteroles de la membrana.

TAREA

• Ejemplos:– Anestésicos locales– Antiarritmicos– Cardiotónicos– Diuréticos– Moduladores de canales

de calcio– Bloqueadores de canales

de calcio

• Nombre comercial y principio activo

• Mecanismo de acción• Indicaciones y

contraindicaciones

• Tarea para entregar el 17 de marzo