Una aproximación a los Disruptores Endócrinos

Dra. Analía Ferloni Dra. Soledad Aragone

Lic. Natalia Pereiro

El caso del DES (dietilestilbestrol) Fármaco utilizado para prevenir abortos espontáneos desde 1950. Sus efectos

perjudiciales: cáncer de vagina e infertilidad se revelaron en las hijas de las mujeres tratadas, que sufrieron la exposición durante su desarrollo fetal.

El DES demostró que:

una dosis de hormona que era bien tolerada por la madre podía producir efectos negativos en el feto «síndrome del feto frágil».

las sustancias químicas pueden atravesar la placenta, trastornar el desarrollo del feto y provocar graves efectos que no se manifiestan hasta muchos años después.

A partir de la utilización de DES se comenzó a aplicar el concepto de “período crítico de exposición” .

La huella genética heredada es solo uno de los factores que determina a un niño antes del nacimiento.

Un poco de historia…

La capacidad que tienen algunas sustancias químicas sintéticas de interferir en el sistema hormonal humano se conoce desde los años 40, cuando se empezó a utilizar el fármaco DES (dietilestilbestrol) para prevenir abortos espontáneos.

Sin embargo, el término Disruptor Endócrino se acuñó 50 años más tarde, en 1991, durante la Conferencia de Wingspread.

Un grupo de expertos en distintas disciplinas se reunieron para evaluar las causas de efectos observados en estudios epidemiológicos de personas y animales salvajes del Hemisferio Norte, incluyendo daños al sistema reproductor e inmunitario y cánceres en órganos hormono dependientes entre otros.

¿Que son los Disruptores o Perturbadores endócrinos?

El término disruptor endócrino (DE) define un conjunto diverso y heterogéneo de compuestos exógenos al organismo, naturales o sintéticos capaces de alterar la síntesis, liberación, transporte, metabolismo, enlace, acción o eliminación de las hormonas naturales en el organismo.

Esta definición se está construyendo según el avance en la evidencia.

Los distintos DE tienen estructura química muy distinta y la lista crece constantemente .

(Ej: dioxinas y furanos plaguicidas como el endosulfán, DDT (Diclorodifeniltricloroetano), lindano, ftalatos, alquilfenoles y bisfenol-A.3,4,5.)

Mecanismo de acción

• La incertidumbre que rodea al mecanismo de acción y al efecto de los DE.

Mecanismo de acción

Los disruptores endocrinos interfieren en el funcionamiento del sistema hormonal suplantando a las hormonas, bloqueando su acción y aumentando o disminuyendo sus niveles.

Mecanismos de acción

Mimetizar la acción de las hormonas.

Antagonizar la acción de las hormonas,

Alterar su patrón de síntesis y metabolismo,

Modular los niveles de los receptores correspondientes

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción ( La incertidumbre que rodea al efecto)

Curvas dosis-respuestas: Visión tradicional

• En toxicología el supuesto básico es que grandes dosis tienen mayor efecto que pequeñas dosis , (respaldo para regular las sustancias peligrosas).

• Para establecer límites de exposición, se utiliza la dósis NOAEL o "nivel sin efecto adverso observado“ y es la dósis donde los efectos ya no son detectables.

• El último nivel aceptable de exposición humana - dosis de referencia - se calcula a partir del NOAEL mediante la adición de una serie de factores de seguridad teniendo en cuenta incertidumbres en la extrapolación de la investigación (animales a humanos, diferencias entre grupos de personas, entre niños y adultos).

En toxicología estándar al aumentar la dosis, también lo hace el efecto, y a medida que disminuye la dosis, lo hace su impacto. Esta relación se llama curva dosis-respuesta

monotónica. En esta curva nunca se invierte la dirección.

Toxicidad de los DE

• Algunos contaminantes, medicamentos y sustancias naturales no se adhieren a esta lógica.

• En cambio, causan diferentes efectos en diferentes niveles, incluyendo los impactos a niveles bajos que no se dan en dosis altas. Algunas veces los efectos pueden incluso ser precisamente lo opuesto a alta vs baja dosis.

• Ej: Mientras que la exposición a ratones en el útero a 100 partes por mil millones del medicamento dietilestilbestrol (DES) hace que los ratones adultos sean flacos, mientras que la exposición a una cantidad mucho menor, 1 ppb, los transforma en adultos obesos.

Curvas no monotónicas o en "U invertida"

Curvas no monotónicas o en "U invertida"

Una forma especial de toxicidad

Los disruptores endocrinos presentan características particulares que condicionan la relación de causalidad buscada entre exposición y enfermedad.

Esta forma especial de toxicidad podría deberse a: 1) El momento de la exposición es decisivo para determinar el carácter, la

gravedad y la evolución posterior del efecto. 2) Los efectos son distintos sobre el embrión, el feto, el organismo perinatal

o el adulto.

3) Si actúan durante un periodo crítico, como por ejemplo en los estadios tempranos de la vida, caracterizados por una rápida diferenciación celular y organogénesis, pueden producir lesiones irreversibles.

4) Las consecuencias se manifiestan con mayor frecuencia en la progenie que en el progenitor expuesto.

Una forma especial de toxicidad

5) Los efectos pueden permanecer latentes durante años y hacerse

evidentes en la adolescencia, en lugar de en los individuos expuestos.

6) El umbral de concentración preciso por debajo del cual hay seguridad de no efecto no es conocido.

7) La combinación de compuestos actuando a través de un mecanismo común puede resultar en un efecto paradójico, ya sea sinérgico, antagónico o simplemente aditivo, difícilmente predecible.

Algunos ejemplos de Disruptores Endócrinos

Sustancia Química Uso

Bisfenol A Resinas Epoxi. Papel térmico, envases alimentos

Atrazina Herbicida

Clorpirifós Insecticida

Dioxinas cloradas (TCDD)

Contaminante generado durante procesos industriales y de combustión con presencia de cloro (Ej. incineración de residuos)

Hexaclorobenceno Contaminante generado durante proc. industriales y de combustión con cloro (Ej. incineración de residuos).

Metoxicloro Insecticida

Alcanfor 4-metilbenci-lideno Pantallla UV

Metil parabeno Conservante

Nonilfenol Detergentes

PCBs180. Lubricante industrial, refrigerante

Perclorato Carburantes, fuegos artificiales

Óxido de tributilestaño Pesticidas, conserva de madera

Triclosan Agente bactericida

Efectos sobre la Salud

¿Qué tan peligrosos pueden ser?

Efectos sobre la salud

Daños al sistema reproductor masculino:

• Esterilidad

• Criptorquidia

• Hipospadia

• tumores de células germinales de los testículos

Efectos sobre la salud

Alteraciones al sistema reproductor femenino:

• pubertad precoz

• reducción de la fecundidad

• síndrome de ovarios poliquísticos

• reducción de la fertilidad

• resultados adversos del embarazo

• endometriosis

• cáncer de mama y de ovarios

Efectos sobre la salud

Tumores en órganos hormono dependientes:

• Cáncer de mama

• Cáncer de próstata

• Cáncer de testículo

• Cáncer de tiroides

Efectos sobre la salud

Alteraciones en el desarrollo del sistema neurológico: • Cognitivos, del aprendizaje y de la memoria. • Autismo, trastorno de déficit de atención, retraso mental y

parálisis cerebral, alteración de la conducta durante el juego, agresividad.

• Deterioro motor, cambios sutiles de comportamiento. • Desórdenes de movimientos lentitud generalizada y déficits

importantes del cociente intelectual (IQ). • Déficits sensoriales, incluyendo ototoxicidad y defectos de

visión. • Defectos del desarrollo embriológico como defectos del tubo

neural.

Efectos sobre la salud

Enfermedades metabólicas: Síndrome metabólico Diabetes Obesidad Trastornos del sistema neuroinmunológico: Encefalopatía miálgica/ síndrome de fatiga crónica/

síndrome de fatiga postviral (EM/SFC/SFPV) Fibromialgia Esclerosis múltiple

Efectos sobre la salud Mujeres Hombres Hijas Hijos

Cáncer de mama

Endometriosis

Malformaciones en su descendencia

Muerte embrionaria y fetal

Cancer de testículo y próstata

Reducción del recuento espermático

Reducción de la calidad del esperma

Reducción de testosterona

Modificación de concentración de hormonas tiroideas

Pubertad precoz

Cancer vaginal y mayor incidencia de canceres en general

Deformaciones en órganos reproductores

Bajo peso de nacimiento

Hiperactividad

Problemas de aprendizaje

Disminución del CI y de la comprensión lectora

Criptorquideas

Hipospadias

Reducción del recuento espermático

Reducción de testosterona

Bajo peso de nacimiento

Hiperactividad

Problemas de aprendizaje

Disminución del CI y de la comprensión lectora

26/04/2013

Legislación

1997 - 50° Asamblea de Salud Mundial Se convoca a “tomar las decisiones necesarias para abordar la evaluación de riesgo y promover la investigación sobre los efectos potenciales sobre la salud de la exposición a químicos". 1997 - Parlamento Europeo trató el tema en sus sesiones. 1998 - Parlamento Europeo resolvió: Adoptar medidas para mejorar el marco legislativo, intensificar la investigación y poner la información a disposición del público. Dinamarca, Finlandia y el Reino Unido: lanzaron programas nacionales de investigación . Reino Unido, Dinamarca, Suecia, Bélgica, Países Bajos: adoptan medidas para limitar o reducir progresivamente el uso de sustancias sospechosas.

Legislación

1999 - Comisión de las Comunidades Europeas Estrategia Comunitaria en Alteradores Endocrinos menciona que el principio de precaución debe guiar la adopción de medidas preventivas reduciendo la exposición a los niveles más bajos posible, aún sin evidencia que cubran las lagunas de conocimiento.

Estrategia comunitaria en materia de alteradores endocrinos. Comisión de las Comunidades Europeas, COM (1999) 706 final, Bruselas 17.12.1999

Principio Precautorio

“cuando haya peligro de daño grave e irreversible, la falta de certeza científica absoluta no deberá utilizarse como razón para postergar la adopción de medidas eficaces en función de los costos para impedir la degradación del medio ambiente”.

Legislación

2005 – Declaración de Praga sobre la Disrupción Endócrina Expresaron la preocupación por la gran cantidad de disruptores endócrinos que pueden actuar conjuntamente, ampliar el marco regulatorio y que los test de toxicidad de sustancias no están diseñados para aportar la evidencia necesaria. 2006 – Parlamento Europeo crea el REACH – Sistema integrado de registro, evaluación, autorización y restricción de sustancias químicas Obliga a las empresas que fabrican e importan sustancias y preparados químicos a evaluar los riesgos derivados de su utilización y a adoptar las medidas necesarias para gestionar cualquier riesgo identificado.

Legislación

1999 – Unión Europea prohíbe el uso de ftalatos en productos de puericultura y en juguetes. 2008 – Argentina prohíbe el uso de ftalatos en productos de puericultura y en juguetes. 2011 – Dinamarca: prohíbe la presencia de parabenos en lociones y otros productos cosméticos para niños menores de 3 años. 2011 – Francia: La Asamblea Nacional de Francia aprobó el proyecto de ley que prohíbe el uso de ftalatos, parabenos y alquilfenoles en productos de uso corriente. Está pendiente la aprobación del Senado. 2011 - Unión Europea y China prohíben el uso de biberones con BPA.

Normativa sobre algunos DE

¿Que pasa en los medios gráficos?

Publicado: 19-Ene-2013

Publicado: 19-Feb-2013

Publicado: 20-Feb-2013

Publicado: 14-Mar-2013

Publicado: 03-Abr-2013

Disruptor Endócrino: Bisfenol A

Bisfenol A: Uso

Su uso principal es como materia prima para la fabricación de plásticos y pinturas. Se utiliza en la producción de resina epoxi y en la forma más común de policarbonato de plástico.

Bisfenol A: Productos de Consumo Latas de conserva

recubiertas de plástico Interior de tapas Botellas retornables

Envases de policarbonato Utensilios de cocina de policarbonato

Papel térmico de tickets de compra

Selladores dentales Tuberías de agua potable

CDs, Cubiertas de equipos eléctricos, Interior de automóviles, Anteojos, Cascos, etc.

Vajillas de policarbonato

Bisfenol A: Productos médicos

•Oxigenadores de sangre •Dializadores •Respiradores y Máscaras de oxigeno •Lámparas de odontología

Bisfenol A: Productos médicos

•Lentes y Lentes de contacto •Conectores endovenosos •Ampollas •Llaves de tres vías

Daños en el sistema reproductor (endometriosis, miomas uterinos, alteración de la Fertilidad)

Cáncer (mama, próstata)

Diabetes

Obesidad

En niños:

Alteraciones en peso al nacer

Partos prematuros

Alteraciones en el desarrollo del aparato genitourinario (hipospadias), disminución de la distancia ano-genital, menor tamaño peneano y testiculo no descendido

Alteración del sistema inmunológico

Adelanto de la menarca

Reducción de la memoria, capacidad de aprendizaje, trastornos de conducta

Bisfenol A: Efectos en la salud

Canadá prohibió los biberones que contengan BPA Estados Unidos prohibió los biberones que contengan BPA. Además prohibió las tazas de bebés con BPA. Dinamarca prohibió los materiales plásticos con BPA que tengan contacto con alimentos, en vajilla para niños de 0 a 3 años. Francia prohibió los biberones que contengan BPA. Suecia prohibió los biberones que contengan BPA.

Bisfenol A: Normativa Internacional

2009

2010

2011

Unión Europea prohibió los biberones que contengan BPA China prohibió los biberones que contengan BPA Bélgica prohibió los materiales plásticos con BPA que tengan contacto con alimentos, en vajilla para niños de 0 a 3 años. Marzo 2012 - Argentina

2012

El MSAL a través de la ANMAT, dispuso la prohibición de la fabricación, importación y comercialización de mamaderas que contengan bisfenol A. Disposición 1207/2012

Bisfenol A: Normativa Internacional

Dosaje de Bisfenol A en orina de los

empleados del HIBA

• Estudio colaborativo de Laboratorio Central, Sección de

Epidemiología y Servicio de Medicina del Trabajo.

• Subsidio otorgado por la Sepyme – Secretaría de la PyME y

Desarrollo Regional, Ministerio de Industria de

Nación. Convocatoria 2012. Resolución Nº 91/2012 de

SEPyMEyDR.

Dosaje de Bisfenol A en orina de los empleados del HIBA

• Objetivos: Determinar la presencia y concentración de

Bisfenol A en orina de los empleados del HIBA.

Dosaje de Bisfenol A en orina de los empleados del HIBA

• Materiales y Métodos:

– Diseño: Estudio descriptivo de corte transversal

– Población: Empleados del HIBA mujeres y varones, mayores

de 18 años.

– Tamaño muestral: se necesitan 137 muestras.

• Al día de hoy ingresaron: 40 pacientes

– Reclutamiento: en Medicina Laboral.

• Análisis: Se determinará la presencia y concentración de BPA por

espectrometría de masa GS-MS.

Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida: cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA

• Estudio colaborativo:

– Departamento de Pediatría

– Servicio de Clínica Médica (Toxicología y Epidemiología)

– Departamento de Cirugía (Ginecología y Obstetricia)

– Laboratorio Central

– ICBME

– Comisión de Salud y Ambiente

Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida: cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA

• Objetivo: Determinar los niveles de Bisfenol A en cordón

umbilical y evaluar su efecto sobre el peso, talla, BMI y

perímetro cefálico a los 6 meses y al año de vida en una

cohorte de niños nacidos en el HIBA.

Exposición fetal al BPA y su impacto al año de vida: cohorte prospectiva de nacidos en el HIBA

¿Qué podemos hacer?

• Promover estudios de investigación • Alentar normativas que regulen el uso de estas sustancias • Evaluar la presencia de insumos médicos con Ftalatos y Bisfenol A • Conocer lo que usamos Consultar etiquetas y envases de los productos

¿Qué podemos hacer?

Identificar objetos de PVC

Sustancia Productos Vías de

exposición

Ftalato

Juguetes

Artículos para bebe: mordillos, mamaderas,

bañaderas

Cocina: plásticos de alimentos y envases

Cosméticos: shampoo, crema de manos,

esmaltes de uñas

Perfumes y limpiadores con fragancias

Artículos de limpieza

Cortina de baño

Interiores plásticos de automóviles

Vía inhalatoria

Vía oral

¿Como los podemos reconocer? Buscar en la etiquetas de ingredientes: Ftalato (Phalate) Identificar el símbolo:

Identificar objetos de Policarbonato

Sustancia Productos Vías de

exposición

Bisfenol A

Artículos para bebe: mamaderas, latas de

formula

Cocina: recubrimiento de latas y tapas de

plástico, botellas retornables, utencilios de

cocina, vajilla de policarbonato

Ingesta

¿Como los podemos reconocer? Buscar en la etiquetas de ingredientes Bisfenol A (Bisphenol A)

Símbolos en los envases:

Muchas Gracias!

Bibliografía Morando JD, N.H., Bociógenos ambientales y Disruptores endocrinos, in Tratado Argentino de Tiroides, D.H. Niepomniszcze, Editor.

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