Tuberculosis

MARÍA ANILLO OROZCO

DORIS BULA ANICHIARICO

NACIRA FUENTES DE ORO

KAREN PATERNINA ARRIETA

Universidad de Cartagena

Facultad de medicinaV semestre

FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LATUBERCULOSIS Y DE LA LEPRA

TUBERCULOSIS

Enfermedad infecciosa causada por bacilos del género Mycobacterium, incluidos en el denominado complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y M. microti).

DEFINICIÓN Y ETIOLOGÍA

Lozano J. Tuberculosis. Patogenia, diagnóstico y tratamiento. OFFARM, VOL 21 NÚM 8 SEPTIEMBRE 2002

TUBERCULOSIS PULMONAR

PRIMOINFECCIÓN: Primer contactoREINFECCIÓN: Segundo contacto (inmunodeficiencia)

TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR MeningitisMastitisPielonefritisAbscesos TBC miliar (múltiples focos infecciosos)

EPIDEMIOLOGÍA EN COLOMBIA

TUBERCULOSIS

En 2008 se notificaron 11.342casos nuevos para una incidencia 25,6 casos por 100.000 habitantes (60,08% en hombres y 39,91% en mujeres).

También se indica que 719 casos (6,3%) ocurrieron en población menor de 15 anos, para una incidencia de 5,47 casos por 100.000 menores de 15 anos.

MINISTERIO DE PROTECCIÓN SOCIAL. Guía para la atención de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. Bogotá, Colombia Mayo 2007 (Punto Informativo. Marzo 29 de 2010)

9.27 millones de casos de TBC en el mundo en el año 2007.

Global tuberculosis control - epidemiology, strategy, financing; WHO Report 2009.

TASA DE MORTALIDAD POR TUBERCULOSIS TODAS LAS FORMAS EN COLOMBIA. 1985 - 2006

TUBERCULOSIS

Plan Estratégico “Colombia libre de tuberculosis 2010-2015 para la expansión y fortalecimiento de la estrategia alto a la TB”. Ministerio de Protección Social 2009.

M. TUBERCULOSIS

•Bacilo aerobio obligado•Mide: 0,5µm a 2µm.•Es de multiplicación lenta (12 a 24 horas), tendencia a la cronicidad.•Depende de la presencia de oxígeno y del pH circundante.•Inmóviles y no esporulados•Pared celular rica en lípidos: (Resistencia a desinfectantes, detergentes, antibióticos antibacterianos frecuentes y tinciones tradicionales)

Descubierto por Robert Koch en 1882 (bacilo de Koch)

CARACTERÍSTICAS

Murray P, Rosenthal K, Pfaüer M. Microbiología médica, Bacteriología 5ta ed. (2006) pág. 299

M. TUBERCULOSISESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR

D

Membrana plásmica

Peptidoglucano

Arabinogalactano

Lipoarabinomanano

Ácidos micólicos

Glucolípidos

(D-arabinosa y D-galactosa)

Tinción de Ziel-Neelsen

Pared celular rica en lípidos: •Superficie sea muy hidrofóbica•Resistentes a antisépticos comunes•Tinción difícil y ácido-alcohol resistente(BAAR)

M. TUBERCULOSISESTRUCTURA

Micobacterium tuberculosis en agar de Lowenstein-Jensen después de 8 semanas de incubación


Inhalada: 95% de los casosGastrointestinalContacto directo

TUBERCULOSISVÍAS DE TRASMISIÓN

Cabrera P, Rodríguez F. Manual de enfermedades respiratorias- Tuberculosis pulmonar-2da ed. (2005) pág. 321

M. TUBERCULOSISPATOGÉNESIS

Inhalación de la bacteria

No infección

(50%)

Bacteria llega a pulmones: Entra a macrófagos (25-50%)

Bacteria se multiplica en los macrófagos

La lesión granulomatosa se empieza a formar (necrosis caseosa)

Bacteria detiene su crecimiento; Lesión se calcifica (95%)

Reactivación

Lesión licuefacción

Propagación a otros órganos

MUERTE

Bacteria es expulsada al toser

Inmunosupresión

LAM bloquea el aumento citoplasmático de calcio responsable de la fusión del fagosoma con el lisosoma

Los macrófagos secretan citocinas como TNF, IL1, INF que atraen monocitos y linfocitos al sitio

M. TUBERCULOSISPATOGÉNESIS

Interferón-yY otras citocinas

N⁰ de microorganismos exhalados por el pacienteConcentración suficiente de bacilos suspendidos en el aire.Tiempo suficiente de exposición Estado inmunológico: VIH o enfermedades

debilitantes, el alcoholismo, la drogadicción y el uso de inmunosupresores

TUBERCULOSISFACTORES QUE DETERMINAN LA PROBABILIDAD DE TRANSMISIÓN

•Incubación y transmisión 2 semanas


Del bacilo: virulencia; cantidad inoculada.Del ambiente: hacinamiento.Del huésped: • Infecciones virales como el VIH.• Otras: Diabetes Mellitus, linfomas.• Desnutrición: proteica, alcoholismo.• Edad: en los extremos de la vida.• Raza: menor en europeos, mayor en negros.

TUBERCULOSISFACTORES PREDISPONENTES


Tos y expectoración mayor a 15 días (Sintomático respiratorio 90%) Hemoptisis ( 8-9%)Disnea (tardía)Debilidad y cansancio constantePérdida de pesoFiebreSudores nocturnosDolor en el pechoEsputo amarillo verdoso, con sangrePérdida de apetito

TUBERCULOSISMANIFESTACIONES CLÍNICAS


Prueba tuberculinaIndica infecciónSensibilidad de 70% (30% en inmunocomprometidos)Útil para decidir quimioprofilaxisTécnica de mantoux

TUBERCULOSISMÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Guía de atención de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. Ministerio de la Protección Social

•FALSOS NEGATIVOS •FALSOS POSITIVOS

• Infecciones virales: VIH, sarampión, varicela, paperas• Vacunación reciente con virus vivos• Alteraciones metabólicas• Desnutrición• Enfermedades linfoides• Fármacos inmunosupresores• Edades extremas• TB: infección reciente o severa• Fallas en la técnica

• Vacunación BCG

• Infección por otras micobacterias no tuberculosas

Prueba tuberculina

TUBERCULOSISMÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Los IGRAs Interferon-Gamma Release Assays

QuantiFERON®-TB Gold y el T SPOT-TB®

TUBERCULOSISNUEVAS TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS

Se basan en la detección in vitro de los niveles de interferón gamma (INF-γ) producidos por los linfocitos T ante la estimulación de antígenos específicos de M. tuberculosis (ESAT-6, CFP-10, TB 7.7)

El QuantiFERON®-TB Gold utiliza una técnica de ELISA y el T SPOT-TB® una técnica de ELISPOT.

PositivoNegativoIndeterminado

Pai M,Minion J, Sohn H, Zwerling A, Perkins M. Novel and Improved Technologies for Tuberculosis Diagnosis: Progress and Challenges. Clin Chest Med 30 (2009) 701–716

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

PPD

Baciloscopia

CultivoHistologíaLaboratorio

Otros• Pruebas

susceptibilidad Fcos• PCR

•ADA > 50 U pleuritis y

ascitis•ADA > 8-10 U/l meninges

y pericardio

•INF gamma sens 75-90%

•Granuloma caseificante

• < utilidad VIH• Formas

extrapulmonares• ZN, cultivo

Sens. del 80-93% Esp. del 98% 10-100 mcg/ml Resultados entre 3-6

semanasCultivos líquidos > rapidez

Sens. 34-80% Esp. 95%5.000-10.000 mcg/mlTinción Ziehl-NBBB

• DX infección

• Sensibilidad 70%

En aquellos casos en los cuales no se puede diagnosticar bacteriológica o histológicamente la TB uno de los siguientes criterios por si solo, no es suficiente para configurar un caso:

1. CLÍNICO2. RADIOLÓGICO

Patrón miliar, cavernas, adenopatías, complejo primario, atelectasias, infiltrados neumónicos, condensaciones, calcificaciones3. TUBERCULINA

Positiva: Induración >10 mm Inmunosuprimidos >5mm4. EPIDEMIOLÓGICO

TUBERCULOSISOTROS CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICO. CASO

Tres o más fármacos. Dos bactericidas

Duración mínima de 6

meses y 80% dosis

Supervisión necesaria

(DOTS)

En fracaso o mala respuesta, dos o

más fármacos nuevos

CURACIÓN >95%

RECAÍDAS < 5%

TUBERCULOSISTRATAMIENTO

• En contacto con el ambiente• Baciloscopia (+) • Destruidas por H,R y S.(Bactericidas)

Crecimiento continuo

• Causantes de las recaídas.• Actúa Z (esterilizante)

Bacilos persistentes

• Actúa R.

Población- pequeña

TUBERCULOSISBIOLOGÍA DEL BACILO

TUBERCULOSISTRATAMIENTO

DROGAS ANTI TB primera línea

• Inhibe síntesis de acido micólico

ISONIAZIDA (5 mg/kg)

• Inhibe enzima RNA polimerasa dependiente DNA

RIFAMPICINA (10 mg/kg)

• Derivado acido nicotínico similar a H, no reacciones cruzadas de resistencia• Acido pirazínico mata el bacilo bajando el pH intracelular• Útil en bacilos crecimiento lento, es vital en esquemas acortados

PIRAZINAMIDA (30 mg/kg)

• Bloquea síntesis pared celular

ETAMBUTOL (15-20 mg/kg)

• Inhibe síntesis proteica• Población extracelular cavitaciones

ESTREPTOMICINA (1 mg/kg)


DROGAS ANTI TB segunda línea

• Análogo de D-alanina y compite con ella en la incorporación pared celular

Cicloserina

• Estructura similar a la isoniazida sin reacción cruzada de resistencia• Actúa también inhibiendo el ácido micólico

Etionamida

• Inhibe síntesis ribosomal subunidad 30s

Aminoglucósidos

• Inhibe DNA girasa

Quinolonas

Capreomicina, PAS


DROGAS ANTI TB primera y segunda líneaDOSIS

Sanforguide, Antimicrobial Therapy 2010

EFECTOS ADVERSOS• Hepatitis, neuropatía periférica, • exantema , artralgiasIsoniazida

• Exantema, hepatitis, trombocitopenia, • fiebre, pseudogripales, tinción secrecionesRifampicina

• Exantema, hepatitis, malestar GI, artralgia, gota

Pirazinamida

• Neuritis óptica, exantema

Etambutol

• Toxicidad vestibular y auditiva, nefrotoxicidad

Estreptomicina


TRATAMIENTO ACORTADO ESTRICTAMENTE SUPERVISADO

FASE DURACIÓN FRECUENCIA MEDICAMENTO Y DOSIS

No. DOSISTOTAL

1era 8 semanas Diaria menos domingos

H tab 100 mg (3)R cap 300mg (2)E tab 400mg (3)Z tab 500mg (3)

48 dosis

2nda 18 semanas 2 veces/sem H 800 mgR 600 mg

36 dosis

H: isoniazida R: rifampicina E: etambutol Z: pirazinamida

DROGAS ANTI TB Combinados


La triple combinacion Rifater (H+R+Z), en cada preparacion lleva 50, 120 y 300 mg, respectivamente, y a dosis de 4 a 5 tabletas diarias.

TRATAMIENTO ANTI TB COLOMBIA

Peso del paciente

en kilogramos

Primera fase 2 meses/48 dosis

Diaria

Segunda Fase 4 meses/48 dosis

(Tres veces por semana)

Número de Tableta combinada RHZE (150mg+75mg+400mg+275mg)

Isoniazida (H) Tableta H -

100mg

Asociación Rifampicina + Isoniazida (R300-

H150mg)

30 - 37 kg 2 2

38 - 54 kg 3 2 2

55 - 70 kg 4 3 271 o más

kg 5 5 2

CONTROL TRATAMIENTO

•BACILOSCOPIA: inicial y 2, 4 y 6 mes

•ANALÍTICA SANGUÍNEA: 1.Al inicio: hemograma completo, TP, TPT, perfil hepático, renal y ácido úrico2.Mes 2,4 y 6: hemograma y perfil hepático

•RADIOGRAFÍA DE TÓRAX: al inicio y al final

•CONTROLES MÉDICOS: a las 2-3 semanas y luego mensual

SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO

CURACIÓN

BK (-) desde el 4-6 mes

RIESGO DE FRACASO

BK (+) al 4 o 5 mes

Cultivo y ATBMínimo 9 ms tto

RECAÍDA

BK(+) en sintomático que cumplió criterios

de curación

FRACASO

BK (+) al 6 mesCultivo y ATB

Retratamiento

INTERRUPCIONES

INTERRUPCION

FASE INICIAL

>14 días <14 días

Reiniciar Continuar

FASE DE CONTINUACIÓN

>80% <80%

BK (–) al inicio

BK (+) al inicio

No más Completar

<3sm >3sm

Reiniciar

Hacer pruebas de sensibilidad

TRATAMIENTO RECAÍDAS Y ABANDONO

Peso del paciente

en kilogramos

Primera fase A1A 2 meses/48 dosis

Diaria

Primera fase A1B 1 mes/24 dosis

Diaria

Segunda Fase 6 meses/78

dosis Tres veces por sem

NºTabletas RHZE

S amp 1 gmo

EtionamidaTab 250 mg

NºTabletas RHZE

EtionamidaTab 250 mg

Isoniazida (H) Tableta H - 100mg

Asoc (R300-

H150mg)

30 - 37 kg 2 1/2 11/2 2 11/2 2

38 - 54 kg 3 1/2 2 3 2 2 255 - 70 kg 4 1 21/2 4 21/2 3 2

71 o más kg5 1 3 5 3 5 2

TB RESISTENTE A DROGAS

•TB MONORESISTENTE Resistente a un solo medicamento•TB POLIRESISTENTE Resistente a por lo menos dos drogas, pero no Isoniazida y rifampicina a la vez•TB MULTIRESISTENTE Resistente a la isoniazida y rifampicina a la vez•TB EXTENSIVAMENTE MULTIRESISTENTE Adicional resistencia a quinolona y al menos una de las siguientes: capreomicina, amikacina y kanamicina

CASOS ESPECIALES

• No usar aminoglicósidos• Etambutol solo si se puede monitorizar• Estadio V ajustar dosis Z e HRenal • R, H con precaución. Z no administrar• Etambutol, estreptomicina, otra drogaHepático• Igual manejo• FDA no ha aprobado uso Z • Estreptomicina no administrarEmbarazo• Igual manejo a forma pulmonar

Extrapulmonar

La lepra es una enfermedad crónica causada por el bacilo Mycobacterium leprae, que afecta los nervios periféricos la piel, los ojos, el tracto respiratorio superior testículos y riñón

LEPRA DEFINICIÓN Y ETIOLOGÍA


CLASIFICACIÓN

TuberculoideBorderline Lepromatosa

Los departamentos que históricamente ha reportado más casos de lepra durante los años analizados son: Barranquilla, Bogotá, Bolívar, Cartagena, Cesar, Huila, Magdalena, Tolima, Valle, Santander y Norte de Santander

Plan Estratégico de Colombia Para Aliviar la Carga de la Enfermedad y Sostener las Actividades de Control de Lepra 2010-2015

LEPRA EPIDEMIOLOGÍA EN COLOMBIA

En CARTAGENA •2007 con 0.45x 10.000 habitantes •2008 con 0.38x 10.000 habitantes •2009 con 0.13x 10.000 habitantes.

LEPRA


Bacilos débilmente grampositivos y fuertemente acidorresistentes

Pared celular rica en lípidosNo se puede cultivar en

medios artificiales

CARACTERÍSTICAS

Transmisión de persona a personaVía aérea Predisposición genética : HLA No para el desarrollo de la lepra, si para el tipo de enfermedad.

VÍAS DE TRASMISIÓN:

1 a 5 parches? Entonces es lepra paucibacilar (PB o tuberculoide).

Mas de 5 parches? Entonces es lepra multibacilar (MB o lepromatosa).

OMS. 2000 Guide to eliminate Leprosy as a Public Health Problem Ed 1

LEPRA

Los parches de la lepra habitualmente no duelen, pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y no pican

EVOLUCIÓN

Mycobacteryum Leprae

No desarrollan lepra (90%)

Curación sin tratamiento Por buena inmunidad (75%)

Infección subclínica

LEPRA INDETERMINADA

TT – BT – BB – BL - LL

LEPRA

Murray P, Rosenthal K, Pfaüer M. Microbiología médica, Bacteriología 5ta ed.

Lepra Tuberculoide

Máculas ó placas escasas, de bordes bien definidos, anulares.Superficie seca (anhidrosis), textura irregular, hipocrómicas ó cobrizas.Alopecia en las lesiones.Pérdida de sensibilidad (temperatura, tacto, dolor).Tronco nervioso palpable.

LEPRA

ASPECTOS CLÍNICOS

Estudio Bacteriológico : NegativoLepromina : Fuertemente positivaHistología : Granuloma inmune con células gigantes tipo Langhans.

Compromiso de los nervios.

R Romero Cabello . Microbiologia y parasitosis humanas 3ra ed pg 995

M Magaña G Dermatologia pg 72

Lepra Lepromatosa

Enfermedad GeneralizadaCompromiso extenso de la piel,

bilateral, simétrico, lesiones pequeñas múltiples, bordes vagos, leve hipocromía (máculas, pápulas, nód.)

Predominio en zonas fríasfascies leonina, madarosisTroncos nerviosos afectados

LEPRA

ASPECTOS CLÍNICOS

Anestesia en guante y en calcetín.

Piel edematosa, seca, gruesa, con cambios tróficos : ulceraciones, amputaciones.

Cambios en ojos, nariz, testículos, riñones y otros órganos.

Mucosas hiperémicas. Sangran fácilmente



Sin tratamiento : Lepromatización general, Baciloscopia : PositivaLepromina : NegativaHistología : Epidermis atrófica, dermatitis difusa con macrófagos

espumosos y pocos plasmocitos. Numerosos BAAR en nervios y células

Lepra Lepromatosa

LEPRA

ASPECTOS CLÍNICOS

Tuberculoide Lepromatosa

Número 1 a 10 Cientos. Confl.

Distribuc. Asimétrico. Cualquier lugar Simétrico. Areas no inmunes

Definición Bordes definidosHipopigm. marc.

Bordes vagosHipopigm. leve

Anestesia Temprana. Marcada. Tardía. Discreta.Extensa.

Pérdida autonómica

Temprana. Tardía. Extensa

Engrosam. nervioso

Marcado. Pocos nervios Discreto. Amplio

Compr.sist.y Mucoso

Ausente Común. Severo en reacción.

Bacilos No detectables Numerosos en tejidos afec.

LEPRA


AFECCIÓN NEURAL

FASE INICIO

Engrosamiento del nervio

Dolor a la palpación

Dolor espontáneo

Función conservada

PROGRESO :

Anhidrosis

Anestesia

Parálisis incompleta

FASE DESTRUCCIÓN :

Parálisis completa

Destrucción del nervio

Restablecimiento imposible

LEPRA

ROBBINS Y COTRAN PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL 7 ed pg 392

L gamboa ,M paredes Compromiso neurologico en la lepra

AFECCIÓN OCULAR

El polo anterior del ojo es 3 grados centígrados más frío que el resto de la superficie corporal.

Lesiones en polo anterior : Córnea, coroides.Mecanismos : presencia de bacilos, leprorreacciones, lesión de V y VII par

LEPRA

AFECCIÓN DE MANOS Y PIES

Lesión de troncos nerviosos : sensitiva y motoraOrden : Cubital – mediano - radial ciático poplíteo externo y tibial poster.Anestesia en guante y calcetin parálisis, atrofia, úlceras, reabsorción de falanges

OTROS ÓRGANOS AFECTADOS

Cavidad Oral : Lepromas en encías, paladar duro y blando.Nariz : Obstrucción, epistaxis, perforación de tabique, aplastamiento.Huesos : etmoides, paredes alveolares, falanges.Testículos y epidídimo

Baciloscopia en moco y linfaPara clasificación diagnóstica

Mitsuda ó Lepromina (lectura - 4a semana – día 28)Para clasificación de la lepra y determinación de estado inmunológico del paciente

Biopsia Enviada al laboratorio de referencia en formol salino al 10%

LEPRA MÉTODOS DIAGNÓSTICOS


47

Reacción de MitsudaDefinición: técnica para evaluar “in vivo” la inmunidad celular

frente al bacilo de la lepra.

Antígeno: se utilizan bacilos muertos por calor denominados lepromina.

Utilidad: Sirve para diferenciar los tipos de lepra en pacientes enfermos o la resistencia a ella en personas sanas, generalmente convivientes.

Técnica: inocular 0,1 ml de lepromina por vía intradérmica en el antebrazo. Leer la induración a las 3 semanas.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

LEPRA


48

INTERPRETACIÓNNegativa:

No se observa induración. En enfermo: lepra lepromatosa En persona sana: susceptibilidad a la lepra

Positiva: Induración de 3 mm o más. En enfermo: lepra tuberculoideEn persona sana: resistencia a la infección.

Dudosa:Induración de 1 a 2 mm. Aparece en los comienzos de la enfermedad

Reacción de MitsudaMÉTODOS DIAGNÓSTICOS

LEPRA


Todo paciente asintomático de piel y toda persona mayor de 4 años al que se le diagnostique por primera vez - con una evolución de 3 meses o mas cualquiera de las siguientes enfermedades dérmicas o neurológicas:

Nevus acrómicoVitiligoPitiriasis versicolorGranuloma anularLiquen rojo planoLeishmaniosisPsoriasis / parapsoriasisEritema indurado de Bazinneurodermatitis contractura de Dupuytren

DSSA Protocolos de vigilancia epidemiológica V Ed 2001

Nevus anémicoPitiriasis albaCarate pintaLupus eritematoso discoidePian framboiesiaTiñea corporisNeurofibromatosisSífilis secundaria sintomáticaDermatitis utópicaParálisis de Bell o facialNeuropatía diabética

CASO SOSPECHOSO

LEPRA

CASO PROBABLE

Caso sospechoso que además presenta parestesias o disestesias y que puede acompañarse de alopecia, ulceración del tabique nasal, fotofobia, posición asimétrica de cejas y, en algunos casos, de incapacidades secundarias por déficit sensitivo y motor

Dirección Seccional de Salud de Antioquia – Protocolos de vigilancia epidemiológica V Ed 2001

LEPRA

OMS. 2000 Guide to eliminate Leprosy as a Public Health Problem Ed 1

TRATAMIENTO

LEPRA

• Compite con el PABA inhibiendo la síntesis de ácido fólico.

DAPSONA

• Inhibe la enzima RNA polimerasa.

RIFAMPICINA

• Se liga al DNA inhibiendo la función de “plantilla”.

CLOFAZIMINA


TRATAMIENTO

LEPRA

DAPSONA

• Anemia, náuseas, dolor de cabeza, neuropatía periférica.

RIFAMPICINA

• Náuseas, vómitos, fiebre y erupciones, ictericia

CLOFAZIMINA

• Manchas rojizas, parduzcas, violáceo en piel, enteritis


EFECTOS ADVERSOS

LEPRA

Agradecimientos a: Dr. MAURICIO DURANGO TIRADO

Residente III Medicina Interna

GRACIAS…

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