Tromboz ve DIC
description
Transcript of Tromboz ve DIC
Tromboz ve DIC
Prof. Dr. Tiraje Celkan
kanama Tromboz
pıhtılaşmaantikoagülanlar
Prokoagülanlar
kanama
antikoagülanlar
Prokoagülanlar
Damar duvarı
Kollajen
TF
pıhtıtrombositler
intrensek
Ekstrensek
Ortak yol
Fibrinojen FibrinThrombin
Pıhtılaşma sistemi
Virchow Triadı
1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu).
2. Kan akımında yavaşlama (Staz).
3. Kanın bileşimindeki değişiklikler.
HİPERKOAGULABİLİTEPRE-TROMBOTİK DURUM
Rudolf Virchow - 1856
Epidemiyoloji
• Insidens– 0.7 – 1.9 /100000 çocuk
– 0.51 / 10000 yenidoğan•1-2/ 1000 erişkin• her 100 kişiden 2-5 i hayatında en az bir
kere tromboz
Erişkin – çocuk trombozu
• Erişkinlere göre daha nadir• Erişkinlerdeki trombozların %40’ının
nedeni ??? % 80 nedeni belirli• Çocuklarda hipertansiyon, diabet, sigara gibi
nedenler daha az• Erişkin alt ekstremite,• Çocuk alt-üst eks.
Çocuklarda tromboz
• en sık yenidoğan ve ergenlik döneminde
Tromboz nedenleri
• edinsel ve kalıtsal.
• Çocukluk çağı trombozları hemen hepsi MULTİFAKTÖRYELDİR.
Trombofili
enfeksiyonHazırlayıcı faktörler
Etyolojide
• Çocukluk çağı trombozların %76’sında medikal nedenler özellikle enfeksiyon ve kateter
• Ancak %25-56’sında kalıtsal neden
Enfeksiyonda Artanlar
• vWf artar• Faktör VIII artar• PAI-1 artar• C4bp artar
Enfeksiyonda Azalanlar
• Alb. Azalır• Pr. C azalır• Pr. S azalır
En sık nedenler
• AT eksikliği• PC, PS eksikliği• Faktör V Leiden• Protrombin 20210 A mutasyonu• Hiperhomosisteinemi• Fak 8 yüksekliği• Antifosfolipid Ak
Risk
Bozukluk Toplum sıklığı % Trombozlu hastada sıklık %
APC direnci 3-8 20
F VIII yüksekliği 11 25
Protrombin 20210 1-2 6
hiperhomosistein 5-10 10-25
AT eksikliği 0,02 1
Pr C 0,2 3
Pr S 0,1 1-2
VENA KAVA SUPERİOR TROMBOZU BEHÇET HASTALIĞI
tanı
•ÖNCE DÜŞÜN
Tromboz
• Vücudun her bölgesinde damarlanma var• Her hastalık saptandığında ayırıcı tanıda akıla
gelmeli
Tanı koyan hekim
• % 74 hemato-onko• %11 yd• %7 yoğun bakım
amaç
•Erken dönemde saptamak
tanı
• Görüntüleme yöntemleri• Kan tetkikleri
tanıTE yeri İdeal tanı a. Geçerli uygulama
üst DVT venografi intratorasic:venog.boyun d.:ultrason
alt DVT venografi US; venog.
PE Pulm.angio ?V/Q scan
V/Q scan, spiral BT
sağ atrial TE ekokardiog. ekokardiografi
arteriel anjiografi klinik b.,doppler,
isk.art.inme anjiografi MRA,MR
SVT anjiografi ? MRV,MR
Testler
• 1.Basamak testler– Tam kan sayımı, per. yayma, akş,lipidler– APCR , FVL – Protrombin 20210 gen araştırması– 12 saatlik açlık homosistein düzeyi– AT, PRC, PRS ve serbest PRS düzeyleri– FVIII aktivitesi– Lupus antiloagülanları ve antikardiyolipin ak– Hb elektroforezi, orak h.anemi
2. Basamak testler:
– Lipoprotein (a)– Plasminojen aktivitesi– Fibrinojen – PNH– FXII, XI,IX,VII,vWF – spontan tromb. agreg.– Heparin kofakt.-II– t-PA
– DFYI– Trombomodulin– MTHFR ? – Öglobin lizis zamanı
D-dimer• Fibrinin plazminle parçalanması ile oluşan FYÜ• olayın fibrin oluşumuna kadar gerçekleştiğine işaret• akut trombozda D-dimer artmalıdır• D-dimer yüksek değilse tromboz tanısı şüphelidir• kanama, postop, malinite ve sepsiste D-dimer artar.• Tromboza özgü değil ama (-) se tanıdan uzaklaş (negatif
prediktif )• <normalde 0,5 altında olmalı
D E DE DD
DE DD E
D E
D
D
D
E
D D
D
FIBRIN POLİMER
D-DIMER
D-dimer
FIBRIN yıkım ürünleri
tromboz nedeni
•En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin
Arteriyel
•Lpa ve homosisteinemi
VENÖZ TROMBOEMBOLISMtedavi
• Heparin• Heparin-düşük moleküler ağırlıklı• Trombolitik-doku plasminojen aktivatörü• trombolizis• Oral antikoagülan-warfarin• Direkt trombin inhibitörü• Direkt Faktör Xa inhibitörü• Indirekt Faktör Xa inhibitörü
Faktör XIIa
Faktör XIa
Faktör IXa
Faktör Xa
TROMBIN (IIa)
Faktör VII
Faktör IX
Faktör X
PROTROMBIN (II)
Faktör Xa
ANTIKOAGÜLAN
HEPARIN-ANTITROMBIN
LMWH
WARFARIN
PTT
Anti Xa düzeyi PT/INR
Tedavi süresi ????• Eğer risk Faktörleri bertaraf edilirse 3 aylık
tedavi yeterli (6-12 hafta)• Eğer risk Faktörleri devam ediyorsa 3 aylık
tedavi 6 aya uzatılmalı• Genetik faktör ve hazırlayıcı neden varlığı 4-
6 ay• Kesin ????• Hastaya bağlı• Oluşumunu engelllemek daha önemli
DIC DEATH is COMING
• Kazanılmış bir sendrom • Olay pıhtılaşma ile
başlar • morbidite ve mortalite
damar içi thrombozun yaygınlığına bağlıdır
• Bir çok nedeni var
6
ThrombosisThrombosis
FibrinFibrin
Red Blood CellRed Blood Cell
PlateletPlatelet
WWW. Coumadin.com
iki mekanizma• sitokin ağının aktivasyonu ve bunun sonucunda koagulasyon
sisteminin uyarılması (sepsis ve majör travmalar • Prokoagulan maddelerin kan akımına karışması (örneğin
kanser ve obstetrik vakalar)
DIC
DIC patogenezi
DIC
UYARAN
TF Salınımı Sitokinler
Monosit ve Makrofajlar
Endotel
TF+ FVIIa
Tenaz
Protrombinaz
Trombin
TFPI
Trombomodulin Aktive Protein C Protein S ATIII
Trombomodulin ATIII HCII
Fibrin monomerleri Trombosit agregasyonu
Endotelyel prostasiklin Plazmin
t-PA
Hemostaz
• Damar Endoteli • Reoloji damar kan akım
mekanizmaları• Trombositler • Koagulasyon kaskadı
• Antikoagülan sistem • Fibrinolitik Sistem
3
HemostasisHemostasisSubendothelialSubendothelial matrix matrix
PlateletsPlatelets
HemostaticHemostatic plug plug
FibrinFibrin
Endothelial cellEndothelial cell
RBCRBCWBCWBC
WBCWBC
WWW. Coumadin.com
PLT
VIIa/TF XIa
IXIX
IXa
VIIVII
XX Xa
XIXITFTF
Fibrinojen Fibrin
Trombin
ProtrombinProtrombin
VIIIa
VaV
VIIIVIIITFPITFPI
PLT
PLT
PLT
Heparin
Trombin
XII
XIIa
VIIa/TF XIa
IXIX
IXa
VIIVII
XX Xa
XIXITFTF
Fibrinojen Fibrin
Trombin
ProtrombinProtrombin
VIIIa
TrombomodulinTrombomodulin
VaV
VIIIVIIITFPITFPIAT
PCPC
APCAPC PlazminojenPlazminojen
PlazminPlazmin
tPA
FDPFDP
PS PLT
pZ
tPA-i
TAFİ
DIC
• Kazanılmış damar içi problemi
• Başlatıcı olay aktif koagülasyon sistemi
Koagülasyonun aktivasyonu
Damar içinde fibrin birikmesi
Trombosit ve pıhtılaşama
faktörlerinde azalma
Küçük ve orta boy damarlarda
tıkanma kanama
Organ yetmezliği ölümölüm
Trombotik olaylar Kanama
Organyetmezliği
Kanamayayatkınlık
Altta yatan hastalıkAltta yatan hastalık
Hemostatik sistem aktivasyonu
Trombosit ve KFtüketimi
Fibrinemi
Mikrodolaşımda trombüs
Fibrinin parçalanamaması FYÜ oluşumu
Fibrinolizinaktivasyonu
Fibrinolizininhibisyonu
Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs
Antikoagülan sistemdeyetersizlik
trombin oluşumu (DF aracılığı ile)
Fibrin oluşumu
• AT-III düzeyinde düşüklük • Sürekli trombin oluşumuna bağlı tüketim• Aktive nötrofillerden salınan elastaza bağlı yıkım• AT sentezinin bozulması
• Protein C sisteminde bozulma• Endotelde trombomodulin sunumunda azalma• PC sentezinde bozulma• Serbest PS düzeyinde azalma
• TFPI yetersizliği• TFPI düzeyi normal
Fibrinojen Fibrin
Trombin
DF + FVIIa
FIXa + (FVIII) FXa + (FV)
Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs
Fibrinolitik sistemin baskılanması (PAI-1 ile)
Antikoagülan sistemdeyetersizlik
trombin oluşumu (DF aracılığı ile)
Fibrin oluşumuFibrin uzaklaştırılmasında
yetersizlik
AT-III düzeyinde düşüklük Protein C sisteminde bozulmaTFPI yetersizliği
Plazminojen
Plazmin
Fibrin FYÜ
Plazminojenaktivatörleri
PAI-1
Fibrinojen Fibrin
Trombin
DF + FVIIa
FIXa + (FVIII) FXa + (FV)
İnflamasyon- Koagulasyon İlişkisi
Proinflamatuar sitokinler
Plazminojen/PAI-1 inh.
CRP
Doku faktör
PNL
Elastaz
Trombomodülin inhibisyonu
Fibrinoliz inhibisyonu
AT-III / C1 inhibitör
azalması
Protein C azalması
DİK
Hemostatik Denge
ATIIIPıhtılaşma faktörleri
Doku faktörü*
PAI-1
AntiplasminTFPI
Prot. CProt. S
ProkoagülanProkoagülan AntikoagülanAntikoagülan
Fibrinolitik sis.
DIC
• Kabaca 2 evre • 1. evrede artmış trombin….trombüs • 2. evrede artmış plazmin ……kanama
Patofizyoloji
• Koagülasyonun aktifleşmesi • Fizyolojik antikoagülan sistemin devre dışı
kalması • Bozuk fibrinoliz• Aktifleşen sitokinler
Patofizyoloji
• Koagülasyonun aktifleşmesi – Doku faktörü/ faktör VIIa trombin oluşmasına neden
olur…..ekstrensek mekanizma çalışmaya başlar • Daha sonra 9 ve 10. faktörleri aktifleştirir
– Doku faktörü • Endotel hücreler • monosit• Ekstravasküler:
– Akciğer – Böbrek – Epitel hücrelerinde bulunur.
Patofizyoloji
• Fizyolojik antikoagülan sistemin bozulması – Azalmış antithrombin III düzeyi – protein C-protein S sisteminde azalmış aktivite – (TFPI) doku faktör yolağında doku faktörünün
inaktive edilmesinde sorun
Patofizyoloji
• Bozuk fibrinoliz – Koagülasyonun en aktif olduğu sırada plazminojen
aktivatör inhibitör tip 1 de artma sonucunda
Normalde
• Trombin....endotel....TM....TM+ trombin ....Pr. C aktifleştirir....aktive FV ve FVIII inaktive edilir
• TM+ trombin.......fibrin oluşumunu engeller
Sepsiste Sitokinler
Koagülasyonun aktivasyonu
Fibrinolitik sis. baskılanması
Antikoagülan sis. baskılanması
IL-6
TNF
sepsis• Endotel hasarı....trombin• FX ve FVII hücre memb. ( PAR proteaz
aktivated reseptör) Bağlanıp hücre içi sinyal• Hücrede p C resep artar ..Kanda p C azalır• Hücre pıhtılaşma fak. Bağlar.....lökosit
kemotaksisi artar • sitokin salınımı artar• NO ve serbest O radikalleri artar
Sepsis
• Endotel hasar TM azalır• TM azalınca P C aktifleşmez• Pr C kanda azalır• Fibrinoliz azalır• Trombüs artar• APC FV, FVIII protrombinaz ve tenaz
komplekslerini inhibe eder
DIC le ilişkili durumlar
• Malign hastalıklar – Lösemi– Metastatik hastalık
• Kardiovasküler– Kalp durmasından sonra – Akut MI– Prostatik kalp kapakçık
varlığı
• Hipotermi/Hipertermi
• akciğer– ARDS/RDS– Pulmonary embolism
• Ağır asidoz• Ağır anoreksi• Kollagen vasküler hast• Anafilaksi
DIC nedenleri
• Infesiyöz/Sepsis– Bakteriyal
• Gm - / Gm +
– Viral• CMV• Varisella• Hepatitis
– Fungal
• Intravaskülar hemoliz• Akut kc hast
• Doku hasarı– travma– cerrahi– Doku nekrozu– Kafa travması
• Obstetrik– Amniotik sıvı embolisi– Plasental abrupyon– Eklamsi– Ölü fetus
• Kanama Hastaların %70-90’nında vardır. Deri (peteşi, ekimoz, hematom)Gastrointestinal (hematemez, melena, rektoraji)Ürogenital (hematüri, vajinal kanama) Pulmoner (hemoptizi, pulmoner hemoraji)Katater giriş yerleri ve cerrahi girişim bölgeleri
• Tromboembolik komplikasyonlar Hastalarda %10-40 gibi daha düşük oranlardadır Özellikle maligniteli hastalarda sık görülür Doku ve organların disfonksiyonuna yol açar
Klinik
DIC kliniğiORGAN ISCHEMIC HEMOR. Skin Pur. Fulminans
Gangrene Acral cyanosis
Petechiae Echymosis Oozing
CNS Delirium/Coma Infarcts
Intracranial bleeding
Renal Oliguria/Azotemia Cortical Necrosis
Hematuria
Cardiovascular Myocardial Dysfxn Pulmonary Dyspnea/Hypoxia
Infarct Hemorrhagic lung
GI Endocrine
Ulcers, Infarcts Adrenal infarcts
Massive hemorrhage.
Erkenden iskemik bulgular
Kanama en önemli Geç bulgu
DIC kliniği
DIC bulguları
• Eritrositlerde Parçalanmalar • Şistositler • Trombositlerde azalma
• DIC’de kompleks fizyopatolojisinden ve alta yatan hastalıkların çeşitliliğinden dolayı değişken Laboratuar bulgularını etkileyen faktörler
• Koagülasyon sistemini aktive eden stimulusun süre ve yoğunluğu
• Doğal koagülasyon inhibitörlerinin durumu• Fibrinolitik sistem aktivasyonu• Karaciğer fonksiyonlarının düzeyi• Kemik iliği trombosit üretim kapasitesi• Makrofaj sisteminin aktivasyonu
Laboratuar
• TARAMA TESTLERİ
Trombosit SayısıProtrombin ZamanıaPTTTrombin ZamanıFibrinojen Düzeyi
Kolay, basit ve her yerde yapılan testler Hemostatik kompenentlerin durumu hakkında değerli bilgiler
verir.
Laboratuar
• TROMBİN OLUŞUMUNU GÖSTEREN TESTLER D-dimerFibrin Monomerleri Fibrinopeptid AProtrombin fragment 1-2Trombin-Antitrombin kompleksi
Bu testler daha kompleks Rutin laboratuarlarda kullanılmaz DIC tanısında spesifiteleri yüksek
Laboratuar
Trombositopeni• DIC için sabit bir bulgudur.• İnisyal değerlerin hızlı bir şekilde azalması DIC için çok
sensitivdir.• Başlangıçta trombositopenin derinliği alta yatan hastalığa
bağlı olarak değişir (APL, sepsis,KChastalığı )• Trombositopeni dışında trombosit fonksiyon bozukluğuda
kanamalara katkıda bulunur.
PT, aPTT ve TT• Her üç testinde uzaması koagülasyon faktörlerinin ciddi
tüketimini gösterir.• Replasman tedavisinin yönlendirilmesinde çok yararlıdırlar.• Kronik DIC’de kullanımları sınırlıdır.
Laboratuar
Fibrinojen• DIC’li olguların %50’sinde düzeyleri azalır.• Akut faz reaktanı olması dolayısıyla infeksiyon, cerrahi girişim ve gebelik
gibi durumlarda normal veya yüksek değerlerde bulunabilir.• KC hastalığında fibrinojen düzeyleri dikkatli değerlendirilmelidir.• %100mg altına inen kötü prognoz işaretidir.FYÜ• DIC’de % 85-100 olguda artar.• Plazminin fibrin(ojen) üzerine etkisi ile oluşan X,Y,D,E fragmantlarını
gösterir.• Duyarlılığı yüksek olmasına rağmen özgüllüğü düşüktür.• Kanamalarda, cerrahi girişimlerde, kr. karaciğer hastalığında, AMI’de,
PE’de renal yetersizlikte ve arteryal ve venöz tromboz ve tromboembolik olaylarda düzeyi artar.
Laboratuar
D-Dimer• Çapraz bağlı fibrin monemerlerinin plazmin tarafından
parçalanması ile oluşur• Uygun klinik bulguların varlığında DIC tanısı koymak için
günlük pratikte en değerli test• 2000 ng/ml üstündeki değerler DIC için spesifik• Cerrahi sonrası, VTE, PE ve kanama varlığında 2000 ng/ml
altında değerler görülebilir.
Laboratuar
DIC tanısı koymak için en az olması gereken kriterler
Alta yatan hastalığın saptanması
Klinik olarak belirgin kanama, tromboz veya her ikisininde
olması Tarama testlerinden bir veya birkaçının positiv olması
Trombin oluşumunun en az bir testle gösterilmesi
Laboratuar • Trombositopeni– <100,000 veya hızlı düşüyorsa – Uzamış (PT, APTT)
• FYÜ veya D-dimer varlığı• Koagülasyon inhibitörlerinin azalması – AT III, protein C
• Koagülasyon faktörlerinin azalması – F V,VIII,X,XIII
• Fibrinojen düzeyi herzaman tanıda yardımcı olmayabilir
Ayırıcı tanı
• Karaciğer yetersizliği• Vitamin K eksikliği• Karaciğer hastalıkları • TTP• Fibrinojenin konjenital bozuklukları • HELLP sendromu
tedavi
• Tetikleyici faktörü durdurmak– Kanıtlanmış tek tedavi
• Destek tedavisi• Spesifik bir tedavi yok – Plazma ve trombosit süsp– Antikoagülanlar – Fizyolojik koagülasyon inhibitörleri
Plazma tedavisi
• Endikasyonlar – Aktif kanama– İnvazif girişim yapılacaksa – Kanama komplikasyonları bekleniyorsa
• Profilaktik TDP tedavisinin yararı gösterilmemiş• Yangına benzinle gitmek ????????• TDP: – Pıhtılaşma faktörleri , fibrinojen, inhibitörler– Doz : 10-15 ml/kg
Trombosit süspansiyonu
• Endikasyonlar – Aktif kanama– İnvazif girişim yapılacaksa
Kanama komplikasyonları bekleniyorsa
– Doz: 1 unit/10kg
Eritrosit süspansiyonu
• Oksijen gereksiniminde – Kanamaya ikincil – Hemoliz varsa
Koagülasyon Inhibitör Tedavisi
• Antithrombin III• Protein C konsantratı• (TFPI)• Heparin
• Koagülasyonun en önemli inhibitörü– Düzey DIC de azalır .– Antikoagülan ve antiinflammatuar etkili
• Tedavide amaç AT III düzeyini normalin üzerine çıkarmak (>125-150%).– Deneysel çalışmalarda DIC te septik şoku engelleme ve
tedavi amaçlı– DIC süre, skor ve organ fonksiyonlarında düzelme – Kesin bir fayda klinik çalışmalarda gösterilememiş
Antitrombin III
Protein C
– Thrombin/Trombomodulin birleşmesi ile aktifleşir – Antikoagülan ve fibrinolitik aktivite.– Vitamin K ve Protein S kofaktörü
• Faktör Va, VIIIa inhibe eder • PAI-1 DIC de kullanımı deneysel– Sepsise ikincil gelişen DIC te mortalite ve morbiditeyi
azaltıyor
TFPI
• TF endotel ve makrofajda • TFPI trombin oluşumunu engeller • TF inhibe edilmesi antikoagülan etkili • R TFPI umut verici
Heparin
• Kullanımı tartışmalı• Farklı sonuçlar • Fibrin depolanan veya tromboz olan
hastalarda endike • Kanayan veya SSS tutulumu olanlarda tehlikeli • Doz ve kullanım şekli değişik • Etki için AT III düzeyi normal olmalı
Antifibrinolitik Tedavi
• DIC te nadiren kullanım– Fibrinoliz trombüsü dolaşımdan temizlemede etkili – Kullanımı fatal yaygın tromboza neden olabilir– Tedavi amaçlı ancak : – Diğer tedavilere yanıt vermeyen kanamada – Laboratuar olarak artan bir fibrinoliz varsa – İntravasküler koagülasyonun azaldığı bulgusu varsa
• İlaç: tranexamic asid, EACA
Sepsis ve koagülasyonla ilişkili yeni tedaviler
• Sentetik TFPI ( Tifacogin ) • APC ( Drotecogin ) • Recombinant TM• AT3 ( Atenativ ve Kybernin)• C1 inhibitörü : C1 PK, ve FXII inhibitörü
Özet
• DIC sistemik intravasküler koagulasyon• Koagulasyonla başlayıp vasküler trombozla devam eden bir
süreç• İnflamasyonla koagülasyon ilişkili. • Morbidite ve mortalite riski yüksek • En önemli tedavi tetikleyen nedeni tedavi etmek