Tratamiento de las enfermedades intersticiales

Contenidos

11) Aspectos novedosos en el Tratamiento de las EPID.

  12) Sarcoidosis. 

La terapia anti-inflamatoria Sobre la base de la denominada "hipótesis de

la alveolitis¨, históricamente se han recomendado los esteroides como tratamiento de primera línea para las enfermedades intersticiales.

Además de los corticosteroides, una número de sustancias citotóxicas y inmunosupresores se han utilizado, incluyendo azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina-A, micofenolato y metotrexato.

Sin embargo, hay una fuerte creencia y conocimiento empírico que los corticosteroides en combinación con azatioprina o ciclofosfamida son un tratamiento efectivo en la:

Neumonía intersticial no específica (NINE), Neumonía organizada criptogénica (COP), Neumonía intersticial descamativa (DIP) y, Neumonía eosinofílica.

A pesar de esta situación poco clara, pero en ausencia de cualquier opción mejor, el ATS / ERS declaración de consenso sobre el tratamiento de la FPI recomienda la terapia anti-inflamatoria en combinación con prednisona (Dosis inicial de 0,5 mg / kg / día), además de azatioprina (2 mg / kg /día) o más ciclofosfamida (2 mg / kg / día) en pacientes con enfermedad activa.

Terapia antifibrótica

La pirfenidona es un compuesto de piridona con propiedades antifibróticas esencialmente debido a la inhibición de los efectos de TGF-1.

Los efectos positivos en los parámetros de función pulmonar (CVF, DLCO) han sido reportados en un estudio abierto de pacientes con FPI lo que sugiere un papel potencial en el tratamiento de esta condición.

Un ensayo reciente utilizando pirfenidona frente a placebo en 109 FPI se interrumpió prematuramente debido a una acumulación significativa de las exacerbaciones agudas en el grupo de placebo y la ausencia de las exacerbaciones agudas en el grupo de pirfenidona.

La terapia antioxidante

El exceso de estrés oxidativo se ha demostrado que se producen dentro de los pulmones de los pacientes con FPI y sistémica, mientras que el principal antioxidante pulmonar, GSH, que falta en el líquido de revestimiento epitelial, así como intracelularmente en las células BAL.

Esta condición pro-oxidativo se ha relacionado con mecanismos fibrogénicos incluyendo proliferación y metabolismo del colágeno.

Por otra parte, GSH - un tripéptido que consiste en glutamil cisteinil glicina, Es un compuesto multitarea inhibe la proliferación de fibroblastos y linfocitos y la diferenciación, que está implicado en la desintoxicación y proteínas síntesis.

N-acetilcisteína (NAC) a una dosis alta de 600 mg se ha demostrado que es capaz de reponer los niveles de GSH en el fluido de revestimiento epitelial, así como intracelularmente en pacientes con FPI.

Las células madre

El origen de los fibroblastos en la fibrosis pulmonar es supone que intrapulmonar.

Esta hipótesis ha sido cuestionado recientemente por observaciones de que en modelos animales de células madre mesenquimales fibrosis pulmonares y médula ósea deriva tráfico células progenitoras en el pulmón lesionado, donde se asientan y se diferencian en los fibroblastos y miofibroblastos, lo que contribuye a la respuesta fibrótica.

Sin embargo, las células madre derivadas de médula ósea también pueden adoptar un epitelio como fenotipo, lo que favorece la regeneración y mejora los respuesta fibrótica.

Las circunstancias que conduce a la diferenciación en fibroblastos o fenotipo epitelial son, sin embargo, aún no identificados.

Las potenciales implicaciones terapéuticas son especulativas en la actualidad, pero investigación con células madre está desarrollando rápidamente y puede ser una visión razonable de que las células madre cebados para diferenciarse en células epiteliales puede ser usado para de apoyo a la reepitelización y regeneración del parénquima después de la lesión pulmonar evitando así reacciones fibróticas.

Mientras que la inflamación es una característica destacada de la NINE, sobre todo en los subgrupos celulares y mixtos, es escasa en la FPI se caracteriza por la neumonía intersticial usual (NIU).

Dado que la potencia de los corticosteroides o la terapia de combinación con corticosteroides más citotóxicos / fármacos inmunosupresores (Por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida) son insuficientes, se desconoce si estos fármacos son eficaces o ineficaces en la FPI.

Tratamiento actual

Durante varias décadas se han probado diferentes tratamientos para la FPI con resultados no satisfactorios, el tratamiento más ampliamente utilizado a base de corticoesteroides y citotóxicos como la azatioprina durante muchos años mostró resultados negativos en el estudio PANTHER que comprendió tres ramas comparando la triple terapia clásica (prednisona, azatioprina, N-acetilcisteina -NAC-) y la NAC como monoterapia, contra placebo.

En 2011 un análisis preliminar mostró que la triple terapia fue más deletérea para la evolución de los pacientes incrementando la mortalidad e ingresos hospitalarios que los pacientes que recibieron placebo, por lo que se suspendió su uso y en la actualidad este tratamiento no se recomienda en pacientes con FPI.

La continuación del estudio con NAC vs. placebo no demostró un beneficio en la preservación de la capacidad vital forzada (CVF) en pacientes con enfermedad leve-moderada, por lo que al presente su uso como monoterapia no es recomendado.

Desde 2014 la FDA y en el transcurso de 2014-2015 la COFEPRIS en México aprobaron el uso de dos medicamentos considerados antifibróticos solamente para FPI que son: pirfenidona y nintedanib.

La pirfenidona es una piridona con efectos antiinflamatorios y antioxidantes, antagonista de los efectos del factor de crecimiento transformante β1 (TGF β1) in vitro. Se ha sugerido que actúa también como un antifibrótico alterando la expresión, síntesis y acumulación de colágeno, inhibiendo el reclutamiento, proliferación y expresión de las células productoras de matriz extracelular.

En la Unión Europea los consensos realizados en 2012 y 2013 decidieron recomendar a la pirfenidona como el estándar de tratamiento de FPI en pacientes con CVF > 50% y difusión de monóxido de carbono (DLCO) > 35%; sin embargo, no fue sino hasta 2014 que la FDA decide aprobar la droga para su uso en Estados Unidos de acuerdo con los resultados del studio ASCEND75 que se realizó en 555 pacientes con diagnóstico de FPI con CVF entre 50 y 90% y DLCO entre 30 y 90%, aleatorizados 1:1, tratados durante 52 semanas en 127 centros de diversas partes del mundo.

El objetivo primario en este estudio fue observar la caída de CVF al final del tratamiento y los objetivos secundarios:

Supervivencia libre de progresión de enfermedad, distancia recorrida en C6M, todas las causas de mortalidad

y las relacionadas al tratamiento.

Los resultados de este estudio fueron que los pacientes tratados con pirfenidona redujeron significativamente la progresión de la enfermedad medida por cambios en la caída del porcentaje de CVF desde la basal, 16.5% en el grupo tratado vs. 31.8% en el grupo placebo; asimismo, se observó estabilidad en 22.7% de los pacientes que recibían pirfenidona vs. 9.7% en el grupo placebo.

Además, se demostraron cambios positivos y significativos en la C6M y en el tiempo libre de enfermedad.

La suspensión del tratamiento debido a efectos adversos fue de 14.4% para pirfenidona y 10.8% para placebo.

Por lo que se concluyó que el perfil riesgo-beneficio es favorable en los pacientes con FPI tratados con pirfenidona.

El nintedanib es una molécula del grupo de las antitirosincinasas o selectivo, ya que inhibe tres cinasas del receptor:

1. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), 2. Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) 3. Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF),

Lo que de acuerdo con la patogénesis conocida de la enfermedad reduce el proceso fibrótico.

Los resultados de los estudios INPULSIS 1 y 2 realizados en paralelo contra placebo, multinacionales, aleatorizados, con un total de 513 y 548 pacientes con FPI, respectivamente, con CVF ≥ 50% y DLCO entre 30% a 79%, con dosis de 150 mg 2 veces al día por 52 semanas; tenían como objetivo primario: evaluar la caída anual (mL/año) en CVF y como objetivos secundarios: el cambio en el cuestionario de St. George y el tiempo a la primera exacerbación aguda.

Los resultados mostraron que se cumplió el objetivo primario, ya que la disminución en la caída de la CVF fue significativamente menor en el grupo que recibió nintedanib vs. el grupo placebo.

En INPULSIS-2 hubo de manera significativa menor deterioro en el cuestionario de calidad de vida de St. George y en riesgo de exacerbación aguda. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia en los grupos que recibieron nintedanib fueron:

Diarrea 61.5% vs. 18.6% en placebo (INPULSIS-1) y 63.2% vs. 18.3% (INPULSIS-2).

Con estos resultados se concluyó que el nintedanib a 150 mg cada 12 horas enlentece la progresión de la enfermedad al reducir significativamente la caída de CVF a 52 semanas y se asocia con un perfil aceptable de efectos adversos.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

Oxigeno no suplementario

Para los pacientes que presentan hipoxemia al ejercicio lo cual va empeorando a medida la enfermedad empeora.

Hay pocos datos en la literatura para avalar esta indicación y por lo menos un estudio retrospectivo no encuentra ventajas en la supervivencia. El consenso 2011 marca el uso de oxígeno como una recomendación fuerte pero sin unanimidad.

No obstante es experiencia compartida por muchos médicos que tratan estos pacientes que la oxigenoterapia mejora la capacidad de ejercicio y de la calidad de vida. En algunos pacientes que presentan apneas durante el sueño, con bruscas caídas de la saturación de oxígeno, es conveniente usarlo al dormir.

Rehabilitación pulmonar

Basándose en los resultados positivos que tiene la rehabilitación pulmonar en EPOC, existe un creciente entusiasmo por aplicar este tratamiento en pacientes con FPI, ya que a medida que la fibrosis avanza se presentan síntomas como:

La disnea, fatiga, tos, ansiedad y depresión que deterioran la capacidad del desempeño funcional y disminuye la calidad de vida que se asocian a desacondicionamiento musculoesquelético.

Razón para considerar la rehabilitación pulmonar como una intervención integral con terapias diseñadas al entrenamiento muscular, la educación y los cambios en los hábitos de vida, con el fin de mejorar la condición física y psicológica del paciente y promover la adherencia a conductas para mejorar la alud a largo plazo.

Ventilación mecánica no invasiva

La ventilación no invasiva (VNI) es una medida de soporte para la insuficiencia respiratoria crónica en varias enfermedades pulmonares. Diferentes estudios han mostrado la utilidad de la VNI en algunos casos y la necesidad de ventilación invasiva (VI) en otros.82-86 Los resultados de estos estudios se resumen de la siguiente manera:

Trasplante pulmonar

La experiencia mundial y de varios centros en LA demuestran que la supervivencia del trasplante pulmonar en pacientes con FPI es 50%-60% a los 5 años.

Estas cifras superan largamente las expectativas medias de supervivencia en los pacientes con fibrosis pulmonar que progresan y por lo tanto, avalan el valor de esta indicación.

El trasplante pulmonar es una terapia cara, que se realiza en pocos centros y que requiere que el candidato permanezca cerca del lugar donde se realiza el procedimiento, antes y después del trasplante por plazos largos.

Por lo tanto, debe considerarse muy prudentemente esta indicación para evitar viajes, gastos y falsas expectativas para los pacientes.

La evolución de los pacientes con FPI en etapas avanzadas de la enfermedad que desarrollan insuficiencia respiratoria aguda (IRA) y requieren VNI o VI es muy pobre. Aunque en ocasiones el uso de la VNI se ha asociado a beneficios clínicos, principalmente en reducir la necesidad de intubación, la tasa de complicaciones y muerte en pacientes bien seleccionados.

Dado el mal pronóstico de los pacientes con IRA y FPI que son intubados, el uso de VNI se debe considerar una opción compasiva para el alivio de la disnea, la elección de este método debe ser evaluada de acuerdo con cada caso considerando la opinión del paciente y familiares.

Tratamiento de complicaciones y co-morbilidades.

Exacerbaciones agudas:

La terapia usualmente recomendada son altas dosis de corticoides, específicamente 1 gr de metilprednisolona diaria por tres días consecutivos, para posteriormente seguir con altas dosis de corticoides orales pero con progresiva reducción de las dosis.

Sarcoidosis

Definición

La ATS/ERS/AMS y Otros han establecido criterops para trastornos granulomatosos, (WASOG) para el diagnóstico de sarcoidosis debe incluir:

(1) presencia de un cuadro clínico y radiográfico; (2) la demostración de granulomas no caseificantes en la biopsia; (3) la exclusión de otras condiciones que producen patología

similar, incluidos infecciones, enfermedades autoinmunes, y por inhalación.

Epidemiología

Sarcoidosis ocurre en todo el mundo, que afecta a personas de todas las razas y orígenes étnicos, de ambos sexos y todas las edades.

La mayoría de los pacientes son diagnosticados en la edad adulta, antes de la edad de 40, con un ligero predominio del sexo femenino y un pico de incidencia en el grupo de edad 20-29.

Tasas de prevalencia variar ampliamente, desde 1 a 80 por cada 100.000 habitantes.

En el Estados Unidos, las tasas de incidencia anual ajustada por rango de edad de 10,9 por 100.000 para los blancos a 35,5 por 100.000 para los afroamericanos.

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Patogenia

La sarcoidosis es mediada principalmente a través células efectoras, especialmente CD4 y las células T helper derivado de los fagocitos mononucleares.

Estas células al acumularse en el tejido afectado, organizan los granulomas no caseificantes.

La manifestación más temprana de la sarcoidosis es una infiltración mononuclear de la órganos diana.

Evaluación clínica

La presentación clínica de la sarcoidosis es diversa, que van de la enfermedad asintomática capturado en la vía incidental radiografía de tórax, a una enfermedad febril aguda, crónica insidiosa de Falla de organo.

La gran mayoría de los pacientes (90%) tienen evidencia de afectación pulmonar.

Sin embargo, sarcoidosis puede afectar cualquier órgano, y como tal, puede presentarse con síntomas atribuibles a cualquier órgano.

Los pacientes también pueden presentarse con síntomas sistémicos inespecíficos, como fatiga, anorexia y pérdida de peso.

Las radiografías de tórax normalmente son normales o muestran significativa linfadenopatía hiliar y mediastinal, sin infiltrados pulmonares.

Las arritmias pueden ocurrir debido a la afección cardiaca granulomatosa aguda.

El pronóstico es generalmente bueno.

Diagnóstico

El diagnóstico de la sarcoidosis se realiza en dos pasos:

(1) identificar características clínicas y patológicas compatibles con la enfermedad,

(2) la exclusión de otras condiciones que tienen clínica superposición.

El diagnóstico de sarcoidosis puede ser confirmado por biopsia de pulmón, de adenopatías hiliares, biopsias de piel o de otros sectores que se encuentren comprometidos.

TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA (TAC)

La TAC de tórax es más sensible y específica que la radiografía de tórax en el estudio del parénquima pulmonar, mediastino y estructuras del hilio.

La TAC de tórax de alta resolución (TCAR) aporta imágenes más específicas que la TAC convencional y permite discriminar entre alveolitis y fibrosis.

Las imágenes características de sarcoidosis en la TCAR de tórax incluyen: opacidades nodulares y micronodulares (menor de 3 mm de diámetro) a lo largo de las bandas peribroncovasculares o sea compromiso fundamentalmente axial del intersticio pulmonar.

Menos frecuentes son: opacidades nodulares confluentes con broncograma aéreo, opacidades en vidrio deslustrado, nódulos centrales y subpleurales.

Los engrosamientos de los septos interlobares son comunes pero poco específicos. La sarcoidosis y la linfangitis carcinomatosa son 2 desórdenes que se presentan con distribución peribroncovascular micronodular, lo que puede hacer difícil su diferenciación por técnicas de imagen.

Las anomalías parenquimatosas predominan en lóbulos superiores.

Características específicas en la TCAR pueden tener significación pronóstica, por ejemplo, pulmón en panal, quistes, distorsión de la arquitectura alveolar, bronquiectasias por tracción indican fibrosis y probable pobre respuesta al tratamiento. Por el contrario, áreas extensas en “vidrio deslustrado” orientarían a una respuesta favorable a la terapia a instituir.

Lavado broncoalveolar (BAL)

El BAL en pacientes con sarcoidosis muestra incremento del número de linfocitos T helper (CD4) y de la relación CD4/CD8, con aumento de los macrófagos alveolares activados y la presencia de linfocinas y marcadores bioquímicos.

El aumento de la relación CD4/CD8 y de los marcadores bioquímicos no son lo suficientemente específicos para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares,5,17 sin embargo según algunos autores la relación CD4/CD8 > 3,5 proporcionaría el diagnóstico de sarcoidosis con una especificidad del 94%, aun si la BTB no fuera diagnóstica.2 El BAL no es un procedimiento que se utilice de rutina en pacientes con esta enfermedad.

Consideraciones de diagnóstico para granulomatosa pulmonar inflamación incluyen infecciones con micobacterias, bacterias, hongos, espiroquetas y protozoos.

Enfermedades causadas por los agentes inhalados ocupacionales y ambientales también debe ser considerados, incluyendo neumonitis por hipersensibilidad debido a la antígenos orgánicos e inorgánicos inhalados, trastornos inducidos por metales tales como la enfermedad crónica de berilio y silicosis.

Neoplasias, incluyendo linfoma de Hodgkin y no Hodgkin linfoma y carcinoma metastásico.

Tratamiento

Debido a que la sarcoidosis puede resolverse espontáneamente sin tratamiento, la mayoría de los protocolos de tratamiento incorporan un período de observación sin tratamiento siempre que sea posible.

Los corticosteroides orales siguen siendo el tratamiento de primera línea en la mayoría de los casos, sin embargo, no hay consenso en cuanto a cuando o la cantidad de corticosteroide debe iniciarse.

Por otra parte, existe alguna evidencia de que los corticosteroides en realidad puede hacer más daño que bien en algunos casos.

Su uso está dirigido al alivio de los síntomas y la modulación de actividad de la enfermedad en relación con los órganos vitales.

Al sintetizar los datos de ocho ensayos aleatorios de corticosteroides orales o inhalados en la sarcoidosis pulmonar que incluyó un grupo de control.

Se encontraron pruebas de la mejora sostenida después de la retirada de los corticosteroides. Sólo 2 de los 8 ensayos examinado la eficacia del tratamiento con corticosteroides inhalados.

Gracias….