Tratamiento sistémico del melanoma de mucosa avanzado · 2017. 2. 23. · Melanoma cavidad oral:...

Tratamiento sistémico del melanoma de mucosa avanzado

Eugenio Palomares García

Oncólogo Médico

Hospital del Vinalopó (Elche)

[email protected]

Procedencia

El melanoma de mucosas deriva de los melanocitos de los epitelios respiratorios y de la mucosa de los tractos digestivo y genitourinario

Excluyendo los melanomas oculares:- Cabeza y cuello: 55%- Anorrectal: 24%- Vulvovaginal: 18%- Otras: 3%

SG 5 años del 12-30 %

Poca frecuencia

El melanoma de mucosas tiene características epidemiológicas diferentes

MIhajlovic M, et al. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review. Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(8): 739–753.

Cutáneo Mucosa

Tasa por millón 153.5 2.2

Hombres vs Mujeres (tasa por millón)

193.7 vs. 125.2 1.5 vs. 2.8

Porcentaje de todos los melanomas

91.2% 1.4%

Incidencia (tendencia) Aumentando Estable

Factores de riesgo Luz UV Desconocido

Edad media (años) 55.3 67

Raza Blanca 94-96% Blanca 0.7-2.1%

Negra 81-89% Negra 4.7-13.4%

Ratio raza blanca/raza negra 16:1 2:1

Sitios más frecuentes de metástasis

Piel (13-38%) Pulmones (54%)

Linfáticos a distancia (5–34%) Hígado (35%)

Tejido subcutáneo a distancia (32%)

Hueso (25%)

Pulmones (18-36%)

Hígado (14-20%)

SNC (2-20%)

Hueso (4-17%)

Supervivencia a 5 años 80.8% 25%

Tratamiento 91.5% cirugía solo 57% cirugía solo

19% cirugía + radioterapia

Mal pronóstico

El melanoma de mucosas es considerado como el subtipo de melanoma más agresivo y resistente al tratamiento

Overall survival Progression free survival

Alexander M, et al. Ipilimumab in pretreated patients with unresectable or metastatic cutaneous, uveal and mucosal melanoma. Med J Aust 2014; 201 (1): 49-53

SG 5 años del 12-30 %La mayoría de las muertes en el 1º año del diagnóstico

Localizaciones anatómicas

El melanoma de mucosas nace en localizaciones anatómicas que por sí mismas hacen complejo o inabordable el tratamiento local y/o regional


Localizaciones anatómicas

20% multifocalidad(<5% en cutáneos)

40% amelanóticos(<10% en cutáneos)

Clasificación simplificada

(originalmente desarrollada para melanomas mucosos de CyC)

Estadío I: localizadosEstadío II: N+Estadío III: M+❑ Independientemente del sitio anatómico de origen, la

mejor opción para conseguir SLP prolongada. La mayoría desarrollan M+ y recaídas locales.

❑ Recaída local frecuente: balance entre resección agresiva VS morbilidad asociada por ello y QoL

❑ R0 es muy difícil de conseguir por: o El patrón de crecimiento lentiginoso en la mucosao Multifocalidado Restricciones anatómicas

EXCISIÓN LOCAL AMPLIA

SG 5 años del 12-30 %


El melanoma de mucosas nace en localizaciones anatómicas que por sí mismas hacen complejo o inabordable el tratamiento local y/o regional

Es una enfermedad biológicamente distinta, compleja y heterogénea

Genética compleja

Biológicamente es una enfermedad diferente

El melanoma de mucosas tiene un genotipo tumoral diferente al melanoma cutáneo

A pesar de que todos los melanomas provienen de los melanocitos, los oncogenes involucrados pueden ser diferentes en función de:

- Sitio de origen del melanoma

- Nivel de exposición solar- Crónica: + frec NRAS - Aguda: + frec BRAF- No relacionados con el sol o de

mucosas: + frec KIT.

Biológicamente es una enfermedad diferente

Los diferentes subtipos moleculares de melanoma requieren estrategias terapéuticas “personalizadas”

➢ A pesar de que los grupos moleculares definidos, existe una gran heterogeneidad y complejidad con mutaciones simultáneas en múltiples oncogenes conductores conocidos:

- mutante BRAF / pérdida de PTEN- mutante BRAF / mutante CDK4- mutante BRAF / amplificación MITF- etc

➢ Los complejos perfiles mutacionales probablemente requerirán combinaciones de múltiples fármacos que tendrán que personalizarse para cada paciente..

Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada

Muy poca evidencia de tratamientos frente al MM y los tratamientos evaluados son los empleados en el MC

o Casi exclusivamente en estudios pequeños, retrospectivos que incluyen pacientes muy heterogéneos, tratados en instituciones individuales, durante un largo periodo de tiempo.

o Los tratamientos empleados en pacientes con melanoma cutáneo (aunque con peores resultados de tasa de respuestas y supervivencia)

Las recomendaciones de tratamiento en melanoma de mucosas se basan en:



Therapeutic Advances and Treatment Options in Metastatic Melanoma. JAMA Oncol. 2015;1(3):380-386. doi:10.1001/jamaoncol.2015.0565


1º Analizar BRAF y si no hay mutación V600, analizar mutación en KIT

MUTACIÓN KIT

25% de melanomas mucosas

MUTACIÓN BRAF

10% de melanomas mucosas

Recomendación ante un nuevo diagnóstico:



Enfermedad avanzada

✓ 3 EC negativos con imatinib en melanoma de mucosa en pacientes no seleccionados molecularmente. 1,2,3

✓ Varias series de casos: imatinib en KIT MT con respuestas rápidas y duraderas. 4,5

MUTACIÓN KIT 25% de melanomas de mucosas

1. Ugurel S. et al. Br J Cancer 20052. Wyman K. et al. Cancer 2006

3. Kim KB. et al. Br J Cancer 20084. Hodi FS. et al. J Clin Oncol 2008

5. Lutzky J. et al . Pigment Cell Melanoma res 2008

Guo, JCO 2011 Hodi, JCO 2013

Carvajal, JAMA 2011

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Imatinib25 pacientes evaluables6 pacientes respondieron (24%) Todos:▪ Exon 11 (L576P)▪ Exon 13 (K642E)- 2 con respuesta parcial duradera- 2 con respuesta parcial transitoria- 2 con respuesta completa (MT + AMP)

Imatinib43 pacientes evaluables10 pacientes respondieron (23%) Todos:▪ Exon 11 (L576P)▪ Exon 13 (K642E)- 13 pacientes estabilizaron (30%)- 18 pacientes: regresión tumoral (42%)

Imatinib24 pacientes evaluables (17 MuMe)13 pacientes con mutaciones KIT7 pacientes respondieron (54%)No respuestas si no hay mutación KIT aunque haya amplificación KIT

Guo, JCO 2011 Hodi, JCO 2013

Ensayos fase 2


✓ Los pacientes con melanoma con KIT mutado pueden presentar respuesta a sorafenib1, dasatinib2, nilotinib3,4 y sunitinib5

✓ Todos estos pacientes tiene mutaciones en los exones 11 o 13.

1. Quintás-Cardama A. et al. Nat Clin Pract Oncol 20082. Woodman SE. et al. Mol Cancer Ther 2009

3. Carvajal RD. et al. Clin Cancer Res 20154. Lee SJ. et al. Oncologist 2015

5. Zhu Y. et al . J Clin Oncol 2009

Enfermedad avanzada

MUTACIÓN KIT 25% de melanomas mucosas

Melanoma mucoso

Enfermedad avanzada

MUTACIÓN BRAF 10% de melanomas de mucosas

✓ No hay un estudio específico con inhibidores de BRAF (ni con inhibidores MEK) en melanoma de mucosas (desarrollo de EC)

✓ Se pueden emplear inhibidores BRAF y su combinación con inhibidores de MEK en melanomas de mucosas con BRAF mutado en V600 (Por extrapolación de resultados en melanoma cutáneo)


Enfermedad avanzada

✓ 1 Estudio multicéntrico, RETROSPECTIVO (n=33)1

✓ Evidencia de actividad antitumoral extraída del programa de acceso expandido (n=71). 2

Inmunoterapia anti-CTLA4: ipilimumab No se han desarrollado ECs en MM

Hodi, JCO 2013

Postow, Oncologist 20131

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n=33, pretratadosRespuesta según criterios WHO (12 sem):1 respuesta completa1 respuesta parcial5 estabilizaciones23 progresiones

▪ SGm: 6.4m (1.8 – 26.7m)

n=71, pretratadosTasa respuesta: 12%Tasa de control de enf inmuno: 36%SLP 4.3mSG 6.4m

Del Vecchio, Eur J Cancer 2013 2

Datos disponibles


Postow n=33 Del Vecchio (PAE)


Inmunoterapia anti-PD-1: nivolumab No se han desarrollado ECs en MM

Hodi, JCO 2013

SLP Melanoma mucosasNivo + Ipi: 5.9mNivo: 3mIPI: 2.7m

SLP Melanoma cutáneoNivo + Ipi: 11.7mNivo: 6.2mIPI: 3.9m


Inmunoterapia anti-PD-1: nivolumab

Hodi, JCO 2013

Es el estudio de mayor relevancia de inmunoterapia en melanoma de mucosas hasta la fecha.

Nivo + Ipi tienen más eficacia que cualquiera de ellos en monoterapia, aunque en menor magnitud que en melanoma cutáneo pero con un perfil de toxicidad equiparable.


Inmunoterapia anti-PD-1: nivolumab

Hodi, JCO 2013


Inmunoterapia anti-PD-1: nivolumab No se han desarrollado ECs en MM

Hodi, JCO 2013

The efficacy of anti-PD-1 agents in acral and mucosal melanomaAlexander N. Shoushtari et al., First published: 17 August 2016

Estudio retrospectivon =35 melanoma de mucosas y n= 25 melanoma acralTratados con pembrolizumab (n=40) o con nivolumab (n=20)77% pretratados con ipilimumab

TRO 23% (Mucosas) y 32% (Acral)SLPm ambos grupos: 4m

o Los autores concluyen que las tasas de respuesta son comparables a las presentadas en pacientes con melanoma cutáneo y apoyan el uso de los anti-PD1 en estos pacientes.

✓ Series de casos: tasas de respuesta similares a QT basada en cisplatino en MC y MM

➢ MM anorreactal M+ (n=18), QT-cisplatino + INF α-2b y/o IL-2. TTP 6. SG 12m.

➢ MM vulvovaginal M+ (n=11), QT-cisplatino + INF α-2b y/o IL-2. TTP 3. SG 10m.

➢ MM CyC M+ (n=15), QT-cisplatino + INF α-2b y/o IL-2. TTP 10. SG 22m.

QUIMIOTERAPIA


Algunos ensayos clínicos en marcha (MM no ocular)

Tratamiento sistémico del melanoma de mucosa avanzado


Oncólogo Médico

Hospital del Vinalopó (Elche)

[email protected]

Melanoma de mucosa de cabeza y cuello

PRESENTACIÓN CLÍNICA

En CyC el 90% de melanomas son

cutáneos y el 10% son mucosos

Localizaciones:Cavidad nasal 55%

Senos paranasales 15%Cavidad oral 25%

Obstrucción nasal, epistaxis, pérdida

olfato

Masa sangrante indolora, área de

ulceración, decoloración mucosa, desajuste de prótesis

dentales

EXCISIÓN LOCAL AMPLIA

❑ La mejor opción para conseguir SLP prolongada. La mayoría desarrollan M+.

❑ Recaída local frecuente: balance entre resección agresiva VS morbilidad asociada por ello y QoL

❑ R0 es muy difícil de conseguir por: o El patrón de crecimiento lentiginoso en la

mucosao Multifocalidado Restricciones anatómicas


Enfermedad localizada: Resección quirúrgica con márgenes libres. Si es posible, resecciones endoscópicas por estar asociadas a menor morbilidad.

Si al diagnóstico no se detectan N+: No recomendada la linfadenectomía profiláctica en todos los casos

CIRUGÍA

Si al diagnóstico se detectan N+: la linfadenectomía es una opción terapéutica pero sin impacto en la SG a 5 años. La disección ganglionar tendría su papel para mejorar el control local y el tto sintomático

Melanomas nasosinusales: La linfadenectomía cervical no se recominenda de rutina pues solo el 10% de los casos tienen afectación ganglionar hallada postquirúrgica.

Melanoma cavidad oral: Linfadenectomía de nivel I y II como opción terapéutica pues el 25% de los casos tienen afectación ganglionar hallada postquirúrgica.

La BSGC no tiene un papel establecido en melanoma de mucosas pero es factible en algunos casos (nivel de evidencia: opinión de expertos).


Enfermedad localizada: Resección quirúrgica con márgenes libres. Si es posible, resecciones endoscópicas por estar asociadas a menor morbilidad.

CIRUGÍA

La recaída local y regional son muy frecuentes pese a manejo quirúrgico agresivo.

FACTORES RELACIONADOSTamaño tumoral

Resección incompletaInvasión vascular

TTP 6-12m

Manejo quirúrgico de la recaída: indivualizar caso a caso

29-79%


RADIOTERAPIA

La RT adyuvante puede ofrecer mejor control locorregional

sin impacto en supervivencia

Evidencia basada en series de casos. Otras series de casos no lo

han demostrado.

Recomendaciones de expertosSi no se operan: N+ palpablesSi se operan: Rotura capsular

Considerar si R0 del tumor

RT radical (primaria):- Irresecables

- No es posible márgenes adecuados

Su papel debe establecerse en ensayos clínicos

No emplear si la lesión es cercana al

ojo o al SNC

CONTROL TUMORAL61-85%

Caso clínico

• Varón de 56 años

• Exfumador desde hace 25 años

• SAHS moderado

Epistaxis desde hacía 5 meses. Tratamiento local intranasal sin mejoría. Se remite ORL:

NASOFIBROSCOPIA: lesión plana ulcerada en área de kiesselbach derecha de 1 cm, sangrante.

BIOPSIA: melanoma amelanótico. IHQ: positividad para HMb45, Melan A, CD56, Vimentina, WT1(citoplásmico), CD117, CD138, MUM1. Negatividad para S100 (confirmado por repetición), EMA, Kappa, lambda, AE1-AE3, CD45, CD3, CD20, sinaptofisina, cromogranina, desmina, actina músculo liso específica, mieloperoxidasa, Cd30, CD34, Cd99, GFAP, EBV-LMP.

Banerjee SS et al:. Divergent differentation in malignant melanomas: a review. Histopathology. 2008 Jan;52(2):119-29

Grayson W et al. Ganglionueroblastic differentation in a primary cutaneous malignant melanoma. Am J Dermapathol. 2003 Feb;25(1):40-4

Caso clínico

TC CUELLO ASOCIADO A PET/TC CON CONTRASTE:

Asimetría de 9 x 6 x 4 mm en zona anterior de la región media/inferior de vetiente derecha del tabique nasal. Topografía compatible con la lesión descrita en la nasofibroscopia.

Lesión ósea maxilar derecha de 35 x 36 x 36 mm, de aspecto sólido y focos de hueso maxilar derecho, sugestivo de ameloblastoma, mixoma odontogénico u odontoma.

PET/TC: Las lesiones son ametabólicas. Sin lesiones metabólicamente activas sugestivas de malignidad en todo el estudio realizado.

Caso clínico

8 de Noviembre de 2013: Exéresis de la lesión del septum nasal con bordes macroscópicamente libres. Tras ellos, se biopsian los bordes en un 2º acto y se remiten a AP por separado. Tras ello se llega al seno maxilar, se retira el suelo del seno, apreciándose una lesión necrótico-purulenta que se aspira y se biopsia su cápsula.

ANATOMÍA PATOLÓGICA (24-12-13):1) TABIQUE NASAL: MELANOMA AMELANÓTICO de 9 x 6 mm. Alcanza mucosa y

submucosa preservando el cartílago. Márgenes libres.

2) MÁRGENES BIOPSIADOS Y REMITIDOS EN 2º TIEMPO: Libres.

3) HUESO MAXILAR: Inflamación crónica en un fragmento de partes blandes. No existen signos de infiltración tumoral en ninguna de las secciones realizadas.

TC POSTQUIRÚRGICO: sin evidencia de malignidad

Caso clínico

Melanoma amelanótico de mucosa nasal estadío I. Resección completa.Sin adenopatías clínicas (no linfadenectomía cervical)

Estudio con TC postquirúrgico sin evidencia de malignidad

Se le propuso seguimiento

A los 6 meses: recaída local y cervical derecho nivel I y II

PLAN:✔ Propuesta de nueva resección del primario y linfadenectomía cervical✔ Radioterapia local y cervical postquirúrgica✔ Análisis de mutación de BRAF y KIT✔ No había EC a nivel nacional en ese momento para el paciente¿Adyuvancia con CDDP-TMZ (FII asiático)?: No

Caso clínico

Análisis molecular: BRAF no mutadoKIT no mutadoPDGFR no mutado

CONCLUSIÓN: 1ª recaída local y regional resecadas. RT adyuvante. Seguimiento.

Julio de 2015: nódulo subcutáneo en región escapular izquierda de 14 mm sospechoso de implante metastásico y nódulo pulmonar en LID sospechoso de metastásico. Oligoprogresión (2 metástasis). Se decide manejo quirúrgico mediante metastasectomía de ambas lesiones.

Se solicitó valoración de la inclusión en el EC de adyuvancia para estadíos III y IV resecados en HGUV con IPI vs NIVO: no puede entrar en ensayo por haber recibido radioterapia previamente.

CONCLUSIÓN: 2ª recaída, esta vez sistémica. Metastasectomía (x2). Nos informan de la próxima apertura de un EC con nivo + ipi en E IV. Seguimiento.

Caso clínico


Enero de 2016: gran masa suprarrenal de 10 cm que infiltra pilar diafragmático, posiblemente bazo. Además varias metástasis pulmonares, 3 metástasis pulmonares de 6 mm en el pulmón derecho. Implante subcutáneo lumbar izquierdo.

Ante progresión multinivel y de gran tamaño suprarrenal, desestimamos ya toda opción quirúrgica y recomendamos inmunoterapia

Caso clínico

Caso clínico

Melanoma de mucosa E IV irresecable. ECOG 1. Dolor visceral por infiltración suprarrenal


Opciones de ese momento:

a) Posibilidad de tratamiento con inmunoterapia en monoterapia aunque con malos resultados

b) Posibilidad en Abril 2016: apertura de EC con ipi + nivo en combinación

c) Posibilidad de Fase I del Grupo GEM en Pamplona

Caso clínico

Melanoma de mucosa E IV irresecable. ECOG 1. Dolor visceral por infiltración suprarrenal


Analgesia con AINE, morfina oral y titulamos

Proponemos mientras tanto Radioterapia sobre la metástasis suprarrenal:- Aliviar el dolor- Frenar el previsible deterioro rápido del paciente (las 3 lesiones pulmonares

tienen 6 mm)- Dar una oportunidad para tramitar un tratamiento sistémico con inmunoterapia

Caso clínico

Caso clínico

Excelente control del dolor. ECOG 1. No experimenta toxicidad aguda relevante

Derivación a centro para tratamiento dentro de ensayo clínico con Nivolumab + Ipilimumab.

Pese a todo, NO responde al tratamiento de inmunoterapia de combinación

Fallece a los pocos meses por progresión de enfermedad (ósea, cerebral, meníngea, pulmonar,…)

Melanoma de mucosa: revisión de la literatura y caso clínico


Oncólogo Médico

Hospital del Vinalopó

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