Factores Genéticos

› Se han identificado genes vinculados HLA,

IRF5 y STAT4

› El polimorfismo individual establece el factor

de riesgo de padecer la enfermedad.

“Herencia perdida” (lo que aun

desconocemos)

Factores Epigenéticos › “Cambio en la herencia” que determina

una modificación en la expresión de la regulación del los genes (secuencia de DNA) de nuestras células.

Medioambiente y agentes infecciosos › El mimetismo molecular de HIV, CMV,

retrovirus podrían ser causa o co/causa.

› Exposición a silice, clorato de vinilo, resinas epoxy y varios solventes. (tricloroetileno, benceno, xileno, tolueno).

DAÑO VASCULAR

ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO/

INFLAMACION

FIBROSIS

› Eventos que preceden el daño vascular

Pérdida del tono vasomotor normal: Disminuye el oxido nítrico y aumenta la endotelina I

Quimiotaxis y adhesión de células inflamatorias Activación de la inmunidad innata y adquirida

Exposición del subendotelio Adhesión plaquetaria, deposito de fibrina: trombosis

vascular

Activación de las células musculares de la pared vascular Se diferencian en Miofibrobastos

› TLR 3: receptores de la inmunidad innata podrían ser importantes estimuladores de la fibrosis cutánea.

› La actividad de la inmunidad humoral: presencia de numerosos anticuerpos en esta enfermedad (90%).

› Anti SCL 70 (topo-isomerasa I) se encuentra en pacientes con dcSSc.

› Anti centromero esta presente en el 80-90% de pacientes con lcSSc.

› Anti-RNA polimerasa II y III son menos comunes pero se encuentran en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva y compromiso visceral severo.

› Anti-fibrilarina se encuentran en lcSSc

› Anti-PM-Scl en Ssc sin miopatía inflamatoria No esta aún demostrado su rol en la patogenia de la enfermedad.

Inmunidad adquirida: Linfocitos T

Se ha demostrado la infiltración de LT CD4+

incluso la expasión oligoclonal.

Los LT CD4+CD25+ que regulan la actividad de

LT presentan alteraciones de su fenotipo

asociados a una reducción de su función.

Activación de la vía STAT 4 (estimula la

transcripción de factores fibróticos).

IL 17 existe un aumento de células Th 17 sería

un factor para tener un anti-topo isomerasa +.

MECANISMO DE DISREGULACION T

MICROAMBIENTE

INFLAMATORIO

Inmunidad adquirida: Linfocitos B

› Activación anormal de LB: › Hiperactividad celular B e hipergammaglobulinemia

› Presencia de anticuerpos:

› anti CD 22 altera la supresión de LB.

› Quimioquinas:

› CXCL4 esta sobre-expresadas, sus niveles se

correlacionan con fibrosis pulmonar e HTA pulmonar. Inhibe la expresión de IFN gamma, aumentando citoquinas

profibróticas: IL 4, IL13y proliferación de Treg disfuncionales.

Aumento de la producción por lo Fibroblastos de

colágeno tipo I y III.

› Podría ser consecuencia de alteraciones en la regulación

de la activación genética, tanto por citoquinas como

factores de crecimiento.

TGFβ producido por la activación de linfocitos y

monocitos juegan un rol crucial en la fibrosis.

Pudiendo existir un mecanismo autocrino que lo

mantiene en el tiempo (integrinas vβ5/ vβ3)

CTGF (producido por cel de la muscular del vaso

sanguineo y cel endoteliales) estimula la síntesis de

componentes de la matriz extracelular a nivel de

piel y pulmones.

MEDIOAMBIENTE

TABAQUISMO

AGENTES INFECC

EXPOSICION A SUSTANCIAS

GENETICA

INDIVIDUO

INMUNIDAD INNATA

ACTIVA Y MODULA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CON PERDIDA DE AUTOTOLERANCIA

PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS

AUTOINMUNIDAD

DAÑO TISULAR

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS

ETNIA

GENERO

GENES de DEFENSA del huesped

TRL3, STAT 4

GENES RESPONSABLES de INMUNIDAD, HLA,

IL 17, Treg

CELULAS T DESREGULADAS AUTOAGRESIVAS

Evaluación de la efectividad de las

terapias

› Enfermeada rara con manifestaciones

clínicas heterogeneas.

› Cada subpoblación tiene una progresión

variable.

› La toma de decisión terapéutica depende

del órgano comprometido.

› La medición de los resultados es difícil dado

que los cambios pueden ser lentos.

INMUNOMODULACION

DROGAS ANTIFIBROTICAS

DROGAS EN INVESTIGACION.

Inicio precoz.

Clorambucil

5- Fluoracilo

Linfoplasmaferesis

Irradiación linfática total

Todos han fracasado en revertir el

compromiso cutáneo y de órgano interno

Incluso podrían acelerar el GI y pulmonar.

GLUCOCORTICOIDES

No más de 10 mg día de Prednisona.

Restringidos a:

Miositis

Alveolitis fibrosante activa

Serositis sintomática

Artritis o tenosinivitis refractarias

Control estricto de cifras tensionales y función renal.

INMUNOSUPRESORES

› CICLOFOSFAMIDA

Como único agente: eficacia desconocida

Combinada con GC, recambio plasmático

para alveolitis fibrosante activa.

› CICLOSPORINA

Requiere ausencia de HTA y falla renal

Nefrotoxicidad a dosis de 3-4 mg/kg/día

Nuevas drogas menos toxicas: RAPAMYCIN

METOTREXATE

Resultados no contundentes

Compromiso cutáneo.

GLOBULINA ANTI-TIMOCITICA

Prometedor en estadios precoces del

compromiso cutáneo.

Alto costo, disponibilidad.

MICOFENOLATO de MOFETILO

Mejoraría la fibrosis pulmonar y la sobrevida a 5 años.

TRANSPLANTE DE STEM CELULAS AUTOLOGAS

Paciente con compromiso cutáneo severo, con o

sin compromiso de órgano interno bajo tto

inmunosupresor.

Alta mortalidad en los primeros 3-6 meses

MejorÍa de la sobrevida a los 4-5 años.

Alta incidencia de infecciones virales y deterioro

de la función renal.

Requiere de valoración estricta del paciente con

cateterismo cardíaco derecho, RM cardíaca y no

fumador. Centro de Referencia.

D-Penicilamina

Dosis 125 mg día mejora el compromiso

cutáneo, 30% empeora al discontinuar en los

primeros 6 meses.

Muy discutido su uso.

IFN: actividad antifibrotico in vitro pero profibrotica

in vivo

ILOPROST no hay evidencia clínica de actividad

antifibrotica

ANTI-CITOQUINAS

anti TNF no demostró beneficio clínico.

Anti IL 6: mejoria de scores de piel luego de 24-

48 sem de tratamiento. ( más estudios Fase III)

IMATINIB

Inibidor de tirosin quinasa

400 mg /día a 12 meses mejora score de piel y CVF

Efectos secundarios: edemas, trastornos musculares, GI, constitucionales

RITUXIMAB

anticuerpo monoclonal Anti CD 20

Mejora el score de piel y la fibrosis pulmonar.

IGIV

no mejores resultados que los obtenidos con MMF.

EFECTOS EPIGENETICOS Inhibidores de enzimas acetiladoras del DNA