TRATAMIENTO de la DM2: aspectos diferenciales en

l i í ét iM.Serra

algunas minorías étnicasM.Serra

UKPDS: EL CONTROL GLUCÈMIC REDUEIX LES COMPLICACIONS

Una disminució d’un 1% HbA1c :12% qualsevol complicació de la DM p = 0 02912% qualsevol complicació de la DM p = 0,02925% complicacions microvasculars p = 0,009916% infart agut de miocardi p = 0,052

NO HI HA DIFERÈNCIES SIGNIFICATIVES EN QUANT A REDUCCIÓ DE COMPLICACIONS ENTRE SULFONILUREES I INSULINA.

32% qualsevol complicació de la diabetis p=0,02*q p p ,42% mortalitat associada a la diabetes p=0,01

36% mortalitat total p=0,01*39% infart agut de miocardi p=0,00141% ACV p=0,03* *Diferències significatives respecte a insulina i sulfonilurees

METFORMINA REDUEIX LES COMPLICACIONS MACROVASCULARS

UKPDS 33. Lancet 1998

E F ED E LE L L

M.Serra

STENO-2: EL CONTROL FRCV REDUEIX LES COMPLICACIONS

“El tractament El tractament estricte del conjunt dels factors de risc c-v (PA, glucèmia, lípids i aspirina)

d i l 7 8 l redueix als 7,8 anys la incidència d’episodis cv i microvasculars en cv i microvasculars en un 50-60%.”

Gaede. N Eng J Med 2003. M.Serra

¿Los resultados son los mismos para todas ¿ plas etnias? UKPDS 55

Blancos caucásicos: mejor glucemia peor dislipemiaBlancos caucásicos: mejor glucemia peor dislipemiaBlancos caucásicos: mejor glucemia, peor dislipemiaBlancos caucásicos: mejor glucemia, peor dislipemiaAfrocaribeños: peor tensión arterialAfrocaribeños: peor tensión arterialIndoasiáticos: mejor dislipemia peor glucemiaIndoasiáticos: mejor dislipemia peor glucemia

M.Serra

Indoasiáticos: mejor dislipemia, peor glucemiaIndoasiáticos: mejor dislipemia, peor glucemiaUKPDS 55. UKPDS 55. DiabDiab CareCare. 2001;24: 1167. 2001;24: 1167--7474

Las causas de mortalidad son lasLas causas de mortalidad son las mismas ?

M.Serra

Dimsdale JE. Psychosomatic Medicine. 2000; 62 161-70

Tasas de Mortalidad por CP isquémica (100000 personas/año)ATLAS DE DIABETES. FDI-2001

683

716

775

Turkmenistan

Rusia

Letonia

367

246

233

516

591

641

666

683

Ucrania

Lituania

Estonia

Azerbaiyan

Turkmenistan

229

208

212

300

325

333

441

450

516

N.Zelanda

Finlandia

Georgia

R.Checa

Ucrania

125

90

208

164

225

233

250

300

325

Alemania

USA

Noruega

UK

ea da

75

92

75

108

133

150

183

191

225

México

Italia

Israel

Canada

67

42

83

67

75

40

88

89

125

Japón

Fracia

España

Portugal

17

29

33

47

67

Varones Mujeres8

24

0100200300400500600700800900

Turquia

Perú

p

3

11

17

0 50 100 150 200 250 300 350

Varones Mujeres

M.Serra

DIABESITY (Shafrir 1996)DIABESITY (Shafrir, 1996)

Abate N J Diab and Complic 2003; (17): 39 58Abate N. J Diab and Complic. 2003; (17): 39-58

Prioridad: Prioridad: Prioridad: Prioridad:

mantener IMC !!!mantener IMC !!!ASIATICOS: ASIATICOS:

••Mayor prevalencia de DM2 para niveles de IMC bajos.Mayor prevalencia de DM2 para niveles de IMC bajos.Mayor prevalencia de DM2 para niveles de IMC bajos. Mayor prevalencia de DM2 para niveles de IMC bajos.

••Distribución troncal/abdominal predominante, aunque leve, se relaciona Distribución troncal/abdominal predominante, aunque leve, se relaciona con incrementos de leptina, resistina y adiponectina que precipitancon incrementos de leptina, resistina y adiponectina que precipitancon incrementos de leptina, resistina y adiponectina que precipitan con incrementos de leptina, resistina y adiponectina que precipitan insulinresistencia. insulinresistencia.

M.Serra

Cribado precoz DM2 (ADA)

• >45 años y cada 3 años prevención cardiovascular

• Anualmente si IMC> 25 y algún otro factor de riesgo de DM2:de DM2:– AF diabetes primer grado– Macrosomia y/o DM gestacionalMacrosomia y/o DM gestacional– TG 250– HTA– Diagnóstico previo ITG o GBA– Etnias de alto riesgo: asiáticos,Etnias de alto riesgo: asiáticos,

centroamericanos...– Situaciones clínicas que cursan con aumento RI:

M.Serra

qacantosis nigricans, SOP...

Criterios sdme metabólico (IDF)• Obesidad central (cintura de riesgo) + 2 de las

siguientes:siguientes:– TG>150– HDL<40 varones 50 mujeresHDL 40 varones 50 mujeres– TA >130/85 o tratamiento antihipertensivo– GB > 100 o diagnóstico previo DM2g p

•• Cintura de riesgo:Cintura de riesgo:Cintura de riesgo: Cintura de riesgo: –– >94 varones >80 mujeres europeos>94 varones >80 mujeres europeos–– >90 varones >80 mujeres en población del sur de>90 varones >80 mujeres en población del sur de90 varones 80 mujeres en población del sur de 90 varones 80 mujeres en población del sur de

Asia, China, suramérica, subsahara y árabes.Asia, China, suramérica, subsahara y árabes.–– >85 varones >90 mujeres japoneses>85 varones >90 mujeres japoneses

M.Serra

Factores de riesgo y complicaciones DM2: algunas peculiaridades (1)

• TA difícil control (negros americanos , filipinos):filipinos):– mayor prevalencia de HTA (x2x4 que y p ( q

los blancos) mayor posibilidad de lesión de órganos– mayor posibilidad de lesión de órganos diana para las mismas cifras t i ltensionales.

– IECAS menos efectivos

M.Serra

Factores de riesgo y complicacionesFactores de riesgo y complicaciones DM2: algunas peculiaridades (2)

• 25% complicaciones diagnóstico• Raza negra: mas ACV y nefropatia terminalRaza negra: mas ACV y nefropatia terminal

menos IAM A iáti li i• Asiáticos: menos complicaciones macrovasculares y mas nefropatia.

• Musulmanes: Lavarse manos y piesy pies

M.SerraM.Serra

COM ARRIBO A AQUESTSCOM ARRIBO A AQUESTS OBJECTIUS?

HEINE. BMJ 2006

M.Serra

COM ARRIBO A AQUESTS OBJECTIUS?OBJECTIUS?

Inh. α-glucosidasasretrasan la absorción de hidratos de carbono

PáncreasSULFONILUREAS Y

GLINIDAS

de hidratos de carbono

Tejido Adiposo

INCRETINASE ti l ió

INSULINA p

MúsculoHígado

Estimulen secrecióinsulina per glucosaoral

GLITAZONASt t ió d l ú laumentan captación de glucosa en músculo

• reducen producción hepática de glucosa • reducen la lipólisis y los ácidos grasos libres

mejoran la función de la célula ß

METFORMINAReduce la producción hepàtica de glucosa

M.Serra

• mejoran la función de la célula ßglucosa Estimula la captación glucosa en ms

TRATAMIENTO: Prevención DM2

• Evitar la “cocacolonización y nintendonización”.y

• Estudios con fármacos y/o dieta y ejercicio en IGIDPP 1 I di i id i DM2 55% t l 40%– IDPP-1 India: incidencia DM2 55% control vs 40%

intervención (dieta, ejercicio, metformina)

– DPP USA (4,4% asiaticos): misma respuesta que europeos.p

– CHINA menor prevalencia y resistencia insulina.

M.SerraM.Serra

METFORMINA PER A TOTHOM?METFORMINA PER A TOTHOM?

1 UKPDS 34: Disminució de la Algoritmo de tratamiento DM2. Guia ICSAlgoritmo de tratamiento DM2. Guia ICS

Metformina1

Mal control

Dieta + ejercicio

1. UKPDS 34: Disminució de la mortalitat total i complicacions cardiovasculars

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Añadir Sulfonilurea

o glitazona2

o glinida o i. α-glucosidasas

Mal control

Mal control

Mal control

2. UKPDS 51: millor relació cost efectivitat que SU e insulina

3 E fi l t l d l

I li M tf i

Metformina1,3

+ insulina nocturna

Añadir tercer fármaco oral4

Mal control

Mal control

Mal

Mal control

3. Es eficaç en el control dels pacients amb normopés, sobrepés i obesos.

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Metformina1

+ insulina (dos o más inyecciones)

Mal control

En línea discontinua otras alternativas terapéuticas a considerar1. Si está contraindicada o no se tolera considerar otros fármacos (habitualmente una SU)2. Considerar glitazona si obesidad abdominal: menor riesgo de hipoglucemias pero mayor coste que SU3. Si el paciente toma dos o más fármacos orales mantener misma dosis de metformina y valorar suspender el resto.4. Habitualmente: metformina + SU + Glitazona

4. No hipoglucèmies.

5. No augment de pes.Guia ICS DM2. 2007

ADA-EASD. Document de consens 2006g p

6. Descens de Hb glicada 2 punts.

Asiàtics: efectiva en menors dosisAsiàtics: efectiva en menors dosisM.Serra

METFORMINAMETFORMINA

DiDiarrea 20%

Suspendre temporalment:C t t i d t• Contrast iodat

• Intervenció quirúrgica major• Malalties amb risc d’insuficiència renal:Ma a t s am r sc nsuf c nc a r na

deshidratació, diarrea greu, infecció amb risc de shock (pneumònia, PNA...), IAM.

Acidosi làctica : 1-5 casos /100 000 pacients

M.Serra

Acidosi làctica : 1 5 casos /100.000 pacients(insuficiència renal i deshidratació)

METFORMINA e I.RENAL••Contraindicada:Contraindicada:

••Creatinina superior 1.5 homes i 1.4 donesCreatinina superior 1.5 homes i 1.4 dones

• Estudis poblacionals

••En gent gran aclariment de creatinina <60 ml/minEn gent gran aclariment de creatinina <60 ml/min

• Estudis poblacionals.• Objectiu: establir un umbral segur de FG

mitjançant el MDRDmitjançant el MDRD.1. Warren RE. Diab Med 2007;24: 494-7

n=11297 DM2n=11297 DM2

MDRD límit 40 ml/min

2. Shaw JS. Diab Med 2007;24:1160-3n=12482 DM2

M.Serra

Valorar risc benefici : MDRD 30- 40 ml/min

METFORMINA e IC

•• Contraindicada:Contraindicada:–– IC que requereix tractament (Europa)IC que requereix tractament (Europa)q q ( p )q q ( p )–– IC grau IIIIC grau III--IV NYHA (Usa)IV NYHA (Usa)

• Estudis poblacionals

• Resultats: Reducció hospitalitzacions per IC i mortalitat per qualsevol causa a l’any de l’alta per IC

mantenir metformina si el pacient està estable?

1. Eurich JT. Diab Care 2005;28:2345-512. Masoudi FA. Circulation 2005;111: 583-90

IC grau III-IV NYHA

M.Serra

QUANT TEMPS AMB MONOTERÀPIA?QUANT TEMPS AMB MONOTERÀPIA?

5060

4550

Total de la mostra Pacients amb sobrepés

3747

50

40

50

Dieta

45

3444

2434

37

30354045

Dieta

9

25

12

28

24

34

20

30 InsulinaSulfonilurees

13

23

12

11

28 21

24

1015202530

SulfonilureesMetforminaInsulina

9

0

10

3 anys 6 anys 9 anys

11

05

10

3 anys 6 anys 9 anys

% de pacients amb HbAc1<7%

Turner R. JAMA 1999M.Serra

I DESPRÉS?

Algoritmo de tratamiento DM2. Guia ICSAlgoritmo de tratamiento DM2. Guia ICSDieta + ejercicio

Criterios mayores de Insulinización

• Hiperglucemia severa

Metformina1

Mal control

Dieta ejercicio

Añadir

Mal control

• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Añadir Sulfonilurea

o glitazona2

o glinida o i. α-glucosidasas

Metformina1,3

+ insulina nocturna

Añadir tercer fármaco oral4

Mal control

Mal control

Mal

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Metformina1

+ insulina (dos o más inyecciones)

insulina nocturnaMal control

Mal control

En línea discontinua otras alternativas terapéuticas a considerar1. Si está contraindicada o no se tolera considerar otros fármacos (habitualmente una SU)2 C id lit i b id d bd i l i d hi l i t SU

control

2. Considerar glitazona si obesidad abdominal: menor riesgo de hipoglucemias pero mayor coste que SU3. Si el paciente toma dos o más fármacos orales mantener misma dosis de metformina y valorar suspender el resto.4. Habitualmente: metformina + SU + Glitazona

Guia ICS DM2. 2007 ADA-EASD. Document de consens 2006

M.Serra

QUINA COMBINACIÓ ES MES POTENT?:METFORMINA-GLIBENCLAMIDA VS METFORMINA-ROSIGLITAZONA

N 318 DM2 tt tf i• N=318 DM2 en tto metformina• temps 6 mesos

Metformina + Metformina +Metformina +Glibenclamida

Metformina +Rosiglitazona

D si ini i 1000/5mg 1000/4mgDosi inici 1000/5mg 1000/4mg

HbA1c -1,5% -1,1% P < 0,03

% HbA1c<7 60% 47%

% abandona 4% (hipos) 3% (hipergluc)

Garber A. Diab Obes Metab 2006NICE 2007: considerar afegir glitazona a la metformina encas de hipoglucèmies freqüents amb SU o sdme metabòlic “greu”

M.Serra

GLITAZONES: ROSIGLITAZONA I PIOGLITAZONAGLITAZONES: ROSIGLITAZONA I PIOGLITAZONAMilloren la sensibilitat a la insulina del teixit musculari greixós.Reducció de l’HbA1c: 1.5%No hipoglucèmies

R di t ib ió d l i i l b tà i Redistribució del greix visceral a subcutàni Edemes 4-6% i augment de pes. Pioglitazona i insulina13% edemesDisminució Hb (dilucional)( )Dislipèmia: milloren col i HDL. Pioglitazona LDL i TG

Yki-Järvinen.N Engl J Med 2004

M.Serra

GLITAZONES: ROSIGLITAZONA I PIOGLITAZONA

NO ES PODEN DONAR• ES PODEN DONAR:

GLITAZONES: ROSIGLITAZONA I PIOGLITAZONA

NO ES PODEN DONAR

• Insuficiència hepàtica

ES PODEN DONAR:

• CI o intolerancia a la metformina

• Insuficiència cardiaca

• Rosiglitazona:

metformina• Associació amb SU i/o

metformina Rosiglitazona:

- cardiopatia isquèmica t i ti ifè i

metformina

• Insuficiència renal moderada- arteriopatia perifèrica• Pioglitazona:

- autoritzada combinació amb insulina en cas de CI o efecte 2º a metformina.

M.Serra

GLITAZONES I RISC INSUFICIENCIA CARDIACA

8,88

10 Cohort retrospectiva, 6 anys seguiment i i i t lit 5441 i t

Risc d’insuficiència cardiaca 5,5

4

6

8

%pa

cien

te rosi, pio i troglit= 5441 pacients no glitazones= 28103 pacients

Risc d insuficiència cardiaca 1,7 p<0,0010

2

6 12 18 24 30 36

TZDNO TZD

Diab Care 2003; 26(11):2983 9meses Diab Care 2003; 26(11):2983-9

TZD están contraindicadas en IC TZD están contraindicadas en IC (NYHA clases I a IV) (NYHA clases I a IV)

i t hi t i d ICi t hi t i d ICo en pacientes con historia de ICo en pacientes con historia de IC

AEMPS 2007

Estudio Dream. 2006 M.Serra

ASSATJOS AMB GLITAZONESPoden prevenir la diabetes?.Estudi Dream. Rosiglitazona: “per cada 1000 individus tractats amb rosiglitazona durant 3 anys es poden evitar tractats amb rosiglitazona durant 3 anys, es poden evitar 144 casos de DM2 amb un excés de 4 casos de insuficiència cardiaca”.Lancet 2006Lancet 2006

Poden ser eficaces com a tractament de 1ªlínea?Estudi Adopt. Rosiglitazona vs metformina vs SU: valoren Estudi Adopt. Rosiglitazona vs metformina vs SU: valoren primer fàrmac que falla: glibenclamida < metformina = rosiglitazona Kahn N Eng J Med 2006Kahn. N Eng J Med 2006

Poden reduir els events cardiovasculars ?.Estudi Proactive Pioglitazona: Reducció relativa del 16% Estudi Proactive. Pioglitazona: Reducció relativa del 16% d’events cardiovasculars majors, però també un increment de pes i de la incidència d’insuficiència cardíaca que obliguen a individualitzar la seva prescripció. individualitzar la seva prescripció. Charbonnel. Diab Care 2006

M.Serra

INCRETINAS: Los GLP-1 y GIP se sintetizan y secretan desde el intestino como respuesta a la ingesta alimentaria

Célula L

p g

Célula L(íleon) ProGIP

Proglucagón

GLP 1 [7 37]GLP-1 [7–37] GIP [1–42]

GLP-1 [7–36 NH2]

Célula K(yeyuno)[ 2] (y y )

GIP=péptido insulinotrópico glucodependiente; GLP-1=péptido-1 similar al glucagón Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.

M.Serra

El efecto incretina tras la glucosa oral esta reducido en la diabetes tipo 2

Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica/L) Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)

/L)

Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa

( g ) g

10

15

20

osa

(mm

ol/

10

15

20

osa

(mm

ol/

0

10

ucem

ia v

eno

5

0

10

5

ucem

ia v

eno

Efecto incretina normal

0–10G

lu

60 120 180

80

U/L

)

0

80

U/L

)

–5 –10 60 120 180–5Glu

Efecto incretina reducido

40

60

ulin

a IR

(mU

40

60

ulin

a IR

(mU

* * * * * * *

Ti ( i t )

0

Insu 20

Ti ( i t )

0

Insu 20

–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5

** * * * *

*p≤0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral

IR=inmunorreactivaNauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

M.Serra

INCRETINES Estimulen la secreció d’insulina per estímul de la d insulina per estímul de la glucèmia oral.

GLP-1: redueix la secreció de glucagó hepàtic i enredereix el buidament gàstric.

GIP

GLP-1

ANÀLEGS GLP-1:• EXENATIDEGLP 1• Exenatide LAR• Liraglutide

INHIBIDORS DPP-4:• SITAGLIPTINA• VILDAGLIPTINA

M.SerraCirculation 2008.117:574-584

SITAGLIPTINA SITAGLIPTINA

Degrada molt selectivament la DPP-4 Degrada, molt selectivament, la DPP 4 > 80% i mes de 24 hores.

Reduccions HbA1c 0,8%No afavoreix l’augment de pes. f g pNo hipoglucèmies

Dosi 100 mg dia VO independentment del menjar.Contraindicada si MDRD<50 ml/min

M.SerraHermansen K. Diab Ob Metab 2007;1-13

DiabetesDiabetes tipotipo 2 e 2 e inmigracióninmigración..EducaciónEducación diabetologicadiabetologica. . J J PertiñezPertiñez, J Franch, J Franch

M.Serra