TRASTORNOS DEL CICLO SUEÑO-VIGILIA

Rosemarie Fritsch Montero

La comprensión de los correlatos electrofisiológicos y neuroquímicos de las etapas del sueño es útil en la definición, comprensión y tratamiento de los trastornos del sueño. Adicionalmente es importante conocer los efectos de los psicofármacos en la estructura del sueño tanto en pacientes afectados por trastornos del sueño específicos como en aquellos que sufren de patologías psiquiátricas. Entre estos, la disfunción más común del sueño es el insomnio, constituyendo un síntoma primario en 30% a 90% de los trastornos psiquiátricos.

El campo de la medicina del sueño se ha vuelto cada vez más complejo, con más de 90 trastornos descritos, cada uno con criterios diagnósticos bien definidos. Los trastornos del sueño pueden ser divididos en aquellos que producen insomnio (quejas de dificultad para conciliar el sueño, permanecer dormido, o sueño no reparador), los que causan somnolencia diurna, y aquellos asociados con conductas disruptivas durante el sueño: los trastornos del arousal. Existe un amplio espectro de medicamentos para su tratamiento, cada uno de los cuales presenta tanto beneficios específicos como potenciales efectos adversos.

INSOMNIO

Se define como la dificultad para conciliar el sueño, permanecer dormido, o sueño no reparador. El insomnio transitorio (2 a 3 días) es extremadamente común y afecta hasta al 80% de la población. Por otro lado, el insomnio crónico (duración mayor de 3 semanas afecta al 15%. El tratamiento se recomienda cuando el insomnio crónico tiene un impacto negativo significativo en la calidad del sueño del paciente, la salud, las condiciones comórbidas, o el rendimiento diurno. Es esencial reconocer y tratar las comorbilidades que comúnmente ocurren con el insomnio e identificar y modificar los comportamientos y medicamentos o sustancias que alteran el sueño (ver figura 1).

El insomnio está relacionado con la hiperactivación nocturna y se asocia con la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) con un aumento de adrenocorticotropina (ACTH) y cortisol en la mayoría de los estudios

Los agentes que reducen la activación del cerebro, tales como moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A (por ejemplo, benzodiazepinas, "drogas Z"), antagonistas histaminicos 1 y antagonistas de serotonina 2A / 2C pueden disminuir la hiperactivación al dormir.

Tanto las intervenciones psicológicas conductuales como los agonistas de los receptores de benzodiazepinas han demostrado eficacia a corto plazo para el tratamiento del insomnio crónico. Las intervenciones conductuales muestran eficacia a corto y largo plazo, y pueden

utilizarse tanto en insomnio primario como en comórbido. Las intervenciones farmacológicas, psicológicas y conductuales pueden ser utilizadas solas o en combinación. Los objetivos del tratamiento farmacológico son: mejorar la calidad y cantidad del sueño, mejorar la función diurna, reducir la latencia del sueño y la vigilia después del inicio del sueño, e incrementar el tiempo total de sueño.

Los tratamientos farmacológicos actualmente aprobados para el insomnio incluyen varios agonistas benzodiacepínicos y un agonista del receptor de melatonina, no disponible en Chile (tabla 1). Los Aspectos cinéticos son importantes tanto en términos de la rapidez con que la droga entra al cerebro y el tiempo en que duran sus efectos. Mientras más rápido entra el hipnótico en el cerebro, el sueño es inducido más rápidamente.

SEDANTES E HIPNÓTICOS

Históricamente los sedantes/hipnóticos han sido de los medicamentos más comúnmente recetados. El hidrato de cloral fué la primera substancia sintética que se utilizó con fines hipnóticos en forma masiva, hace ya más de 150 años. Actualmente se utiliza ampliamente en procedimientos diagnósticos y quirúrgicos, especialmente en niños. Es utilizada con fines criminales al ser introducida en bebidas o alimentos, obteniendose un rápido efecto sobre la víctima. En los años previos a la década de 1960, fueron utilizados los barbitúricos comúnmente por sus efectos sedantes. Desafortunadamente, estos medicamentos pueden producir abuso y tienen un riesgo de muerte significativo mediante sobredosis. Estos fármacos, así como otros similares a los barbitúricos (medicamentos y medicamentos barbitúricos como similares (metacualona, glutetimida, etclorvinol) todavía pueden ser prescritos , pero deben utilizarse con moderación debido a su potencial abuso y sobredosis.

En la década de 1970 se introdujeron las benzodiacepinas para el tratamiento del insomnio. Estos medicamentos actúan en los receptores del ácido γ -aminobutírico (GABA) y poseen menor peligro ante sobredosis y menor potencial de abuso que los medicamentos previamente utilizados para el sueño. Existe una amplia gama de fármacos que pertenecen a esta familia, con diferencias farmacodinámicas importantes (Tabla 1). El inicio rápido de la acción es característico de midazolam, flurazepam (no disponible en Chile) y triazolam, lo que indica que tienen excelentes efectos inductores del sueño. Todas las benzodiacepinas pueden alterar la memoria pero más las de semivida ultracorta y mayor potencia, como el midazolam y triazolam. Ambas se caracterizan además por producir angustia de rebote a la mañana siguiente. El flurazepam, como el diazepam y el clorazepato, tienen metabolitos de degradación activos. Esta característica da como resultado una vida media activa extraordinariamente larga, que puede acercarse a los11 días. Este efecto prolongado en los ancianos se ha asociado con un aumento de los accidentes automovilísticos y caídas con fracturas. La retirada de estos agentes de acción prolongada puede ser difícil, causando un síndrome de insomnio inicial seguido de ansiedad persistente que puede extenderse más allá de la vida media del agente.

Las benzodiacepinas son supresoras del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR), y la retirada a menudo resulta en episodios de aumento del sueño MOR (rebote del sueño MOR), que el paciente puede manifestar como aumento de la actividad onírica y aparición de pesadillas. El sueño MOR tiene un papel en el aprendizaje y la memoria de consolidación. En el caso de las substancias de acción corta como triazolam, este rebote se produce durante la misma noche en que fue tomada la medicación y se ha asociado con el deterioro de la memoria durante el día, especialmente cuando se utilizan dosis altas. El temazepam y estazolam (no disponibles en Chile) tienen vidas medias compatibles con una noche 8 - horas de sueño. El temazepam, debido a su inicio de acción más lento , es menos eficaz como un agente inductor del sueño que otros fármacos utilizados como hipnóticos de esta clase. Todas las benzodiacepinas pueden resultar en depresión respiratoria en pacientes con enfermedad pulmonar y pueden perder eficacia para inducir el sueño con su uso prolongado como resultado del desarrollo de tolerancia.

El zolpidem y zaleplon son hipnóticos similares a las benzodiacepinas, puesto que ejercen los efectos en los mismos receptores GABA. So denominadas “drogas Z”. El síndrome de retirada de las benzodiacepinas no es bloqueado por estos agentes, por lo que no deben usarse para estos fines. Ambos tienen una excelente eficacia sobre el sueño con mínimos efectos secundarios. Abuso potencial para estos agentes es menor que para las benzodiacepinas, sin embargo comparable entre ellas. Se han reportado reacciones idiosincrásicas de somnolencia diurna persistente y pérdida de memoria en algunos pacientes. La taquifilaxia es poco habitual, y por lo tanto se puede utilizar a mediano plazo. La arquitectura del sueño se altera muy poco, y el rebote de MOR no está asociado con estas substancias. El zolpidem tiene una vida media de 6 a 8 horas y zaleplon es de acción más corta (3-4 horas) . La comparación clínica de estos agentes sugiere que zolpidem puede tener una mayor eficacia en la inducción del sueño y zaleplon presenta menos efectos secundarios.

Los diferentes agonistas benzodiacepínicos difieren entre sí principalmente en cuanto a las propiedades farmacocinéticas, aunque algunos agentes son relativamente más selectivos que otros para los subtipos de receptores de gama amino-butírico. La eficacia a corto plazo ha sido demostrada en un gran número de ensayos clinicos controlados aleatorios. Sin embargo, sólo un número reducido demuestra su eficacia continua durante periodos más largos de uso. Los efectos adversos potenciales de los agonistas benzodiacepínicos incluyen sedación residual, deterioro de la memoria y el rendimiento, las caídas, los comportamientos no deseados durante el sueño, síntomas somáticos, y las interacciones entre medicamentos.

OTRAS SUBSTANCIAS SEDANTES

El etanol es probablemente la substancia hipnótica más ampliamente utilizada. En los pacientes con insomnio crónico el 22% reporta el uso de etanol como hipnótico. Desafortunadamente, el uso crónico para inducir el sueño puede resultar en tolerancia,

dependencia, y una disminución de la eficacia y calidad del sueño. Cuando se utiliza etanol en exceso junto a otros agentes hipnóticos sedantes, la sobredosis puede llegar a ser letal.

Los medicamentos para dormir de venta libre contienen antihistamínicos sedantes, por lo general difenhidramina. Estos productos tienen una eficacia variable, pero pueden producir somnolencia diurna, deterioro cognitivo y efectos anticolinérgicos que persisten en el día después de su uso, y pueden afectar las capacidades de conducción. No se recomiendan para su uso en ancianos.

ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos sedantes se utilizan a menudo para tratar el insomnio. Un porcentaje significativo de las personas con insomnio crónico y/o somnolencia durante el día también tienen síntomas depresivos. El insomnio crónico en sí mismo puede conducir a la depresión. La depresión asociada con insomnio probablemente es una entidad diagnóstica diferente a la depresión sin insomnio, y el tratamiento de los primeros con antidepresivos no sedantes puede fracasar en la mejoría en el sueño, incluso cuando la depresión subyacente se resuelve. El uso de antidepresivos está limitado por efectos secundarios (efectos anticolinérgicos, malestar durante el día, etc.) y por peligro de sobredosis (especialmente los tricíclicos). Los antidepresivos sedantes incluyen los tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina (no disponible en Chile), etc.), trazodona, mirtazapina y nefazodona (no disponible en Chile). Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) tienden a producir insomnio, incluida la paroxetina, a pesar de su efecto ansiolítico destacado. El insomnio asociado a la depresión a la depresión responde a los antidepresivos sedantes más rápidamente y con dosis más bajas en comparación con otros síntomas de la depresión. En los pacientes con insomnio y depresión concomitante, los antidepresivos se utilizan a menudo en combinación, utilizando uno sedante por la noche.

SUBSTANCIAS PROMOTORAS DE INSOMNIO

La mayoría de los medicamentos que actúan en el sistema nervioso central pueden provocar insomnio. Por ello, una anamnesis del sueño en un paciente con insomnio debe incluir la revisión detallada de todos los medicamentos, incluyendo los productos de venta libre.

Se debe poner especial cuidado en aquellos fármacos que interactúan con la noradrenalina, serotonina, acetilcolina y/o dopamina. Con menor frecuencia pueden producir insomnio los antibióticos, antihipertensivos, anticonceptivos orales y reemplazos tiroideos en individuos susceptibles.

Los medicamentos de venta libre que pueden inducir insomnio incluyen descongestionantes (incluyendo aerosoles nasales), fármacos para la pérdida de peso, preparaciones a base de ginseng, y altas dosis de vitamina B1. Por último, el consumo crónico de sedantes e hipnóticos pueden producir tolerancia y contribuir al insomnio crónico.

SOMNOLENCIA DIURNALa excesiva somnolencia diurna (ESD) se define como la incapacidad de permanecer despierto y alerta durante el período de vigilia, con episodios no intencionados de somnolencia y/o sueño. Es una situación en la que los síntomas o signos subjetivos de somnolencia interfieren con el funcionamiento diurno normal, las tareas sociales o la calidad de vida del individuo. Para su diagnóstico clínico esta situación debe estar ocurriendo al menos durante los tres meses previos.

La excesiva somnolencia diurna está presente en un 5% a 15% de la población y tiende a confundirse con la fatiga y la astenia. Puede ser el principal síntoma de diversas patologías, siendo las principales los trastornos del sueño como el Síndrome de apnea-hipopnea del Sueño (SAHS) o la narcolepsia, pero sin limitarse a este tipo de trastornos.

La causa más común de somnolencia es la privación de sueño y puede reflejar una pobre higiene del sueño o una privación de sueño auto o socialmente impuesta. La falta de sueño crónica es particularmente común en la población adolescentes y adultos jóvenes. Por otro lado, el sueño puede fragmentarse por periodos de vigilia obvios para el paciente o acompañante y también pueden ocurrir breves despertares o fragmentaciones más ocultas que pueden pasar desapercibidas, resultando en una privación de sueño.

Los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño representan una causa común de fragmentación del sueño. Se asocia con mucha frecuencia al síndrome de piernas inquietas. Este se caracteriza por sensaciones desagradables en las extremidades al inicio del sueño e inquietud motora exacerbada por la relajación. El trastorno del movimiento periódico de las piernas se caracteriza por movimientos de las extremidades estereotipados y repetitivos que ocurren en ciclos de 15 a 40 segundos durante el sueño NoMOR y a menudo conducen a despertares recurrentes del sueño. Estos trastornos son bastante comunes, ocurriendo en hasta el 15% de la población y su frecuencia aumenta con la edad. Se asocian con mucha frecuencia al uso de neurolépticos y antidepresivos, excepto el bupropion, que incluso podría disminuirlo. Históricamente, tanto el trastorno del movimiento periódico de las piernas como el síndrome de piernas inquietas han sido tratados con benzodiacepinas , particularmente clonazepam. Han demostrado ser eficaces en estos trastornos las dosis bajas al acostarse de precursores de dopamina y agonistas dopaminérgios. Los posibles efectos secundarios de estos medicamentos, que incluyen carbidopa, levodopa, pergolida , pramipexol, selegilina, y ropinirol, son náuseas, dolor de cabeza, y el aumento ocasional de los síntomas.

Muchos pacientes con somnolencia diurna excesiva, sobre todo los que también se quejan de ronquidos, requerirán evaluación del sueño durante la noche mediante una polisomnografía debido al posible diagnóstico de apneas obstructivas del sueño. Los síntomas de un trastorno del estado de ánimo (depresión), que es también una causa común de somnolencia durante el día, pueden ser difíciles de distinguir de los síntomas de la apnea

obstructiva del sueño. Estas se tratan con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP), un sistema que utiliza la presión nasal positiva para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias durante el sueño. Otros métodos de tratamiento para la apnea obstructiva del sueño incluyen la cirugía (nariz, cirugía de adenoides, amígdalas, paladar blando, base de lengua, hipofaringe y el avance bimaxilar) y dispositivos dentales.

Ciertos medicamentos se sabe que afectan la función respiratoria. Las benzodiacepinas, barbitúricos y narcóticos pueden exacerbar la insuficiencia respiratoria en pacientes con EPOC, apneas centrales del sueño, y la enfermedad pulmonar restrictiva . Estos medicamentos también pueden afectar negativamente a las apneas obstructivas del sueño. Los hipnóticos más recientes (zolpidem y zaleplon) tienen menos efectos supresores respiratorios. La medroxiprogesterona, la protriptilina (no disponible en Chile) y la fluoxetina tienen efectos estimulantes respiratorios que pueden ser clínicamente útiles en algunos pacientes.

Varios trastornos del sueño están vinculados a la desincronización de los ciclos de sueño-vigilia. Estos síndromes de fase del sueño incluyen retardos y avances en los que el período de sueño se produce marcadamente más tarde o más temprano de lo que está socialmente aceptado, desfase horario, el trabajo en turnos, y ciertas anormalidades del sueño asociadas con el envejecimiento. La melatonina es el transductor fotoneuroendocrino que transmite la información que controla los ciclos de sueño-vigilia y los ritmos circadianos en el SNC. Las dosis bajas pueden ser útiles en el tratamiento de estos trastornos. Debido a que la melatonina se comercializa como un suplemento dietético, existen pocos datos sobre su seguridad, efectos secundarios e interacciones medicamentosas para este compuesto. El Jet-lag y el trastorno por trabajo en turnos también pueden ser tratados eficazmente con sedantes e hipnóticos a corto plazo.

Las causas menos comunes de la somnolencia diurna excesiva son enfermedades neurológicas que inducen somnolencia: hipersomnolencia idiopática y la narcolepsia. Una de las principales preocupaciones en estos pacientes es el potencial peligro para sí mismo y los demás, mientras trabajan y/o conducen vehículos. Las opciones farmacológicas para tratar la somnolencia excesiva en estos casos incluyen varios tipos de medicamentos que promueven el alerta: 1) simpaticomiméticos de acción directa (fenilefrina, fenilpropanolamina); 2) simpaticomiméticos indirectos (metilfenidato, anfetaminas); y 3) los estimulantes no-simpaticomiméticos (cafeína, modafinilo, armodafinilo). Adicionalmente, existen numerosos antidepresivos activantes, tales como bupropión, protriptilina, moclobemida, y varios de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que pueden ser útiles para los pacientes psiquiátricos que tienen problemas de sedación. Para el tratamiento de las cataplexias, alucinaciones y parálisis del sueño pueden ser efectivos los antidepresivos que inhiben en forma potente el sueño MOR. Dentro de ellos se incluyen la moclobemida, venlafaxina y tricíclicos, como la imipramina y amitriptilina.

PARASOMNIASLas parasomnias son trastornos del sueño que ocurren durante la excitación, la excitación parcial, o la transición al sueño. Dentro del grupo de las parasomnias, los trastornos de la excitación (o de arousal) se asocian a despertares desde el sueño profundo, por lo general durante el primer episodio de sueño no-MOR (1:00-3:00 am). Los trastornos de arousal son los terrores nocturnos, el sonambulismo, y despertares confusionales. Estas condiciones son más comunes en los niños. La decisión sobre si se debe instalar un determinado tratamiento debe basarse en un análisis de riesgo-beneficio, donde el riesgo de no tratar a un paciente debe sopesarse frente a los beneficios y riesgos previstos de cada una de las opciones de tratamiento disponibles. Se ha informado de episodios de sonambulismo y terrores del sueño en niños y adolescentes inducidos por fármacos hipnóticos (zolpidem, zaleplon), antibióticos (ciprofloxacino), psicofármacos (quetiapina, litio) y otros (clonidina, levetiracetam). Respecto del tratamiento farmacológico, en algunos casos se han encontrado efectos beneficiosos, en cuanto a la disminución o desaparición de los episodios de sonambulismo y terrores del sueño en niños, con la utilización de benzodiacepinas, antidepresivos tricíclicos, ISRS y melatonina.

Los trastornos de la transición sueño-vigilia constituyen otro grupo dentro de las parasomnias. Dentro de ellos encontramos los movimientos rítmicos, mioclonías hípnicas, somniloquia y calambres nocturnos. Respecto del tratamiento farmacológico de los movimientos rítmicos, el clonacepam en adolescentes en los que persistían los movimientos rítmicos relacionados con el sueño, o en niños en los que los movimientos causaban lesiones o consecuencias durante el día, reduce la frecuencia, los síntomas o elimina completamente los movimientos, aunque en algunos casos ha resultado inefectivo. La imipramina y el oxalacepam son otros de los fármacos utilizados en el tratamiento de los movimientos rítmicos relacionados con el sueño. Las mioclonías hípnicas no suelen requerir tratamiento. Para los casos severos se puede usar clonacepan. Las somniloquias no requieren tratamiento. Por otro lado, en el caso de los calambres nocturnos resulta útil la polisomnografía nocturna fundamentalmente para realizar el diagnóstico diferencial que se establece con el síndrome de piernas inquietas y con el trastorno por movimientos periódicos de las piernas.

Las parasomnias asociadas al sueño MOR son las pesadillas, las parálisis del sueño, erecciones dolorosas relacionadas con el sueño y el trastorno conductual del sueño MOR. Respecto de las pesadillas, el tratamiento en niños no es necesario. En los adultos puede ser útil la psicoterapia y en casos rebeldes los antidepresivos tricíclicos como la protiptilina y la amitriptilina. Las parálisis del sueño responden en forma exitosa al tratamiento con clomipramina e imipramina. En las erecciones dolorosas el tratamiento psicoterapéutico puede resultar eficaz.

El trastorno de conducta asociado al sueño MOR, que en general se produce en varones a partir de los 50 años, se recomienda un ambiente seguro, clonazepam y melatonina. Todos

los pacientes con este trastorno y sus compañeros de cama deben ser aconsejados sobre las formas de adecuar el ambiente del dormitorio para evitar lesiones. En el caso de pacientes con síntomas leves, esto puede ser suficiente. La seguridad de los pacientes y compañeros de cama es la preocupación primordial. Tanto las armas de fuego no deben estar al alcance, así como objetos punzantes o fácilmente rompibles (como lámparas) deben ser retirados de la zona. Muchos pacientes recurren al uso de barandas acolchadas en las camas o dormir en un saco de dormir. La melatonina es el tratamiento de primera línea en pacientes con comportamientos frecuentes, perjudiciales o nocivos. Por un mecanismo desconocido, la melatonina en dosis altas antes de acostarse (6 a 15 mg) aumenta atonía del sueño REM y mejora los síntomas del trastorno. Curiosamente, la supresión de melatonina de la actividad motora del sueño REM persiste durante semanas después de que el agente se interrumpe. La dosis de melatonina requerida para suprimir comportamientos en pacientes con trastorno de conducta asociado al sueño MOR varía. La mayoría de los pacientes logran una mejoría significativa con dosis que van de 6 a 15 mg todas las noches. Tiende a ser bien tolerada en estas dosis. Si los comportamientos persisten a pesar de la melatonina, una alternativa eficaz es adicionar una dosis baja de clonazepam.

BIBLIOGRAFÍAPagel, J. F., & Parnes, B. L. (2001). Medications for the Treatment of Sleep Disorders: An Overview. Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry, 3(3), 118–125.

Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre trastornos del Sueño en la Infancia y adolescencia en atención Primaria: Guía de Práctica Clínica sobre trastornos del Sueño en la Infancia y adolescencia en atención Primaria. Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. Unidad de Evaluación de tecnologías Sanitarias de la agencia Laín Entralgo; 2011. Guías de Práctica Clínica en el SNS: uEtS N° 2009.  

Howell M; Schenck C. Rapid eye movement sleep behavior disorder. En: UpToDate, Avidan A; Eichler A (Ed), UpToDate (Consultado el 8 de diciembre de 2015).

Figura 1: Opciones para el tratamiento del Insomnio