Ansiolíticos e Hipnóticos

Psicofarmacología Elemental.

Dr. Javier De La Hera Dra. Ana Siso.

Reglas fundamentales.

• Diagnóstico correcto.

• Identificar síntomas diana.

• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos adversos.

Principios elementales.

• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay que comprender la fisiología normal del sueño y conocer lo esencial del insomnio como problema clínico.

• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay que estudiar la neurobiología de la ansiedad y sus trastornos.

Fisiología del sueño.

• El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo.

• Las estructuras neuroanatómicas más implicadas se hallan en el tronco cerebral.

• Existe una arquitectura normal del sueño en cuanto al funcionamiento neurobiológico.

Etapas del Sueño

• Sueño NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueño ondas lentas)

• Sueño MOR o REM

Insomnio

• Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueño o percepción subjetiva de ello.

• De conciliación: Latencia prolongada para inicio del sueño

• De mantenimiento: Numerosos despertares Disminución de la duración del tiempo total de sueño.

• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energía, Disminución del nivel de alerta

Clasificación del insomnio

• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días Agente ambiental o situacional

• Insomnio crónico: Más de 30 días. Trastornos psiquiátricos, , Enfermedades crónicas, insomnio psicofisiológico.

Etiología• Situacional• Debido a enfermedad médica• Debido a enfermedad psiquiátrica• Apnea del sueño• Fármacos• Trastorno del ritmo circadiano• Psicofisiológico• Mioclono nocturno

Insomnio Terapia farmacológica

• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.• Usualmente en este caso no se requiere más de

unos pocos días o semanas de tto.• El insomnio crónico requiere una evaluación

destinada a buscar las causas. El tto es más complejo.

• No existe el hipnótico ideal.

Hipnóticos • Barbitúricos:

Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital• Agonistas de los receptores

benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y Compuestos “Z”

• Melatonina y agonistas• Eszopiclone• Indiplon• Gaboxadol• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.

Barbitúricos• Moduladores alostéricos positivos de GABA• No se utilizan actualmente para el insomnio• Bajo índice terapéutico• Intoxicación severa en sobredosis• Interacciones medicamentosas• Rápido desarrollo de tolerancia• Elevado riesgo de fármaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepínico

• Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam Flurazepam Nitrazepam otras

• Compuestos “Z” Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Receptor benzodiacepínico

Tipo1 Tipo 2 BDZ1 BZ1 1 BDZ2 BZ2 2

1 2 2 5 2

Zaleplon Zolpidem

Benzodiazepinas Zoplicona

Receptor GABAA: 2 2 12

Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA

2

2 1

2

52

Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

α1 β2 γ2α5 β γ2

Receptor de las Benzodiacepinas

• Agonistas completos: Benzodiacepinas y Compuestos Z

• Antagonistas: Flumazenil• Agonistas inversos: Abecarnilo

Péptido inhibidor fijación del Diazepam• Agonistas parciales:

Imidazenilo (Ansiolítico y antiepiléptico) Bretazenilo Alpidem (Hepatotóxico)

HipnóticosDesarrollo de tolerancia y dependencia• Barbitúricos:

Rápido desarrollo de tolerancia (10-20 días) Alto riesgo de fármaco dependencia

• Benzodiacepinas: Desarrollo de tolerancia 1-2 meses Menor riesgo de dependencia Dependencia: 6 semanas-6 meses

• Compuestos “Z”: >1 año sin tolerancia Mínimo riesgo de fármaco dependencia

HipnóticosEtapas del sueño

Benzodiacepinas:

Zolpidem y Zoplicona:

Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4 Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR

Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas

HipnóticosContraindicaciones y precauciones

• Apneas del sueño• EPOC• Ancianos• Embarazadas• Antecedentes depresión o abuso drogas

Alcohólicos• Uso de otros depresores del SNC• Conductores, pilotos, controladores aéreos

Implicaciones farmacocinéticas

• Duración de acción corta luego de dosis única debido a redistribución (Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada)

• Agentes de acción corta: Poca o nula depresión residual

• Benzodiacepinas de acción breve: Provocan más rebote

• Hipnóticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresión residual

Compuestos “Z”

• Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas

• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta duración de acción y T1/2

• No alteran la arquitectura del sueño• No tienen utilidad clínica como

antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes musculares

• Potencian efectos de otros depresores• Empeoran trastornos respiratorios asociados

al sueño

Zoplicona • Buena y rápida absorción por V.O• Vida media: 3,5-6,5 horas• Metabolismo hepático oxidativo

Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina sólo un 5%

• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 7,5mg• Depresión mortal: > 90mg.

Zolpidem Selectivo por receptor BZD1

• Buena y rápida absorción por V.O• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)• Vida media: 2,4 - 3,2 horas• Metabolismo hepático oxidativo

Metabolitos inactivos Depuración disminuida en ancianos

• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10mg

Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg

Zaleplon (Sonata®) Selectivo por receptor BZD1

• Buena y rápida absorción por V.O Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorción

• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)• Vida media: 1 hora• Metabolismo hepático oxidativo• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10-20mg

Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg• Dosis > 20mg. : Embriaguez

Zaleplon• Desordenes inicio del Sueño

• Tratamiento sintomático en el transcurso de la noche

Antidepresivos

• Tricíclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina

• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1

• Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A • Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2 Bloqueo

Histamina H1

Comorbilidad: Depresión

Nuevos hipnóticos

• Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778

• Eszopiclone

• Indiplon

• Gaboxadol

Melatonina

• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano

• Horario nocturno de trabajo Jetlag Ceguera Envejecimiento Insomnio primario Niños hiperactivos con déficit de atención

Receptores de melatonina

• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G MT3 acoplado a una quinona reductasa

• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos

• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiología de la retina, así como dilatación de las coronarias

• MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina

• Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2

T1/2 1,2h Metabolito 1-3h

• Beta,metil,6-cloro,melatonina

• BMS-214778.

Eszopiclone

• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicación dual: Inducción y mantenimiento del sueño

• Se une al receptor gabaérgico Sitio diferente al de las benzodiacepinas

• T1/2: 5-7 horas

Indiplon • Potencia los efectos de GABA• Vida media corta (1,5h) lo que permite su

administración en medio de la noche

• Sin evidencia de rebote o efectos residuales • Sin efectos clínicamente significativos

sobre la función respiratoria• Aparentemente sin efectos aditivos con el

etanol• Insomnio transitorio e insomnio crónico

Puntos a recordar…

• Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio.

• No existe el hipnótico ideal.• Los compuestos z preservan mejor la

arquitectura del sueño.• Las BZD son la segunda mejor opción. • El insomnio crónico requiere tto

especializado usualmente.

Gaboxadol

• Receptores gabaérgicos no modulados por BZD

• Alta afinidad por GABA

• Se desensibilizan muy lentamente

• No son sensibles a las benzodiacepinas .

• Cancelado por fallar en pruebas clínicas.

GRACIAS!!

AnsiolíticosPsicofarmacología clínica elemental.

Dr. Javier De La Hera Dra. Ana Siso.

Definición e importancia

• Los ansiolíticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad. Alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño.

• Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiología psiquiátrica mundial.

Ansiedad normal y anormal

• Se denomina ansiedad a la sensación subjetiva de aprehensión ante un peligro real o aparente acompañada de cambios físicos de activación fisiológica.

• Es normal en muchos casos.• Es anormal cuando interfiere con el

bienestar de la persona y no cumple su función natural.

Trastornos por ansiedad

• Incluyen las fobias simples, la ansiedad generalizada, el pánico, la fobia social, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros.

• Los más frecuentes son las fobias simples y los trastornos adaptativos con síntomas ansiosos. El más alarmante es el trastorno por pánico.

Neuroanatomía de la ansiedad

Locus coeruleus Núcleos del rafe

Sistema Límbico Complejo Septo-Hipocampo

NA 5-HTGABA

Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del RafeSustancia Gris Central Núcleos vagales

Núcleo central de la Amígdala

Alteraciones Conductuales Somáticas

Vegetativas Endocrinas

Neuroquímica de la ansiedad

• Disfunción receptores 2 inhibitorios

• Disfunción sistemas serotonérgicos

• Anomalías estructurales receptor GABA

• Sustancias endógenas ansiógenas

Clasificación de los Ansiolíticos

Benzodiacepinas

Azapironas: Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.

Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin, Valproato

Bloqueo autonómico:

AntihistamínicosNeurolépticos Bloqueadores Bloqueadores

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas

• Descubiertas a fines de los años 50.

• El clorodiacepóxido fue la primera.

• Marcan el antes y el después en el manejo de los trastornos por ansiedad.

• Son más seguras que barbitúricos y otros compuestos usados con anterioridad.

Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA

2

2 1

2

52

Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

α1 β2 γ2α5 β γ2

Clasificación de las Benzodiazepinas

• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)

• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®) (< 6 horas)

• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)

( > 6h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)

Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)

• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®) ( > 24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam (Fluralema®)

Clorazepato (Tranxen®)

Nuevas Presentaciones

Alprazolam LP:

Abaxón

Tafil XR

Bromazepam LP:

Serenit

Absorción de las benzodiazepinas

• Oral > Lipo-solubilidad > rapidez absorción Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

• Parenteral IM: Lorazepam y Midazolam EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

• Rectal Diazepam, Lorazepam.

Distribución de las benzodiacepinas

• Alto % de unión a proteínas plasmáticas

• No todas sus propiedades dependen de la vida media.

• Redistribución las de alta liposolubilidad

BenzodiacepinasMetabolismo

Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato

Nordazepam

Oxazepam

Conjugación con ácido glucuronido

Lorazepam Oxazepam Temazepam

Flurazepam N-hidroxi N-desalquil

Triazolam Alprazolam

hidroxilacionesMidazolam

BenzodiacepinasEfecto ansiolítico

• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos• Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y

hostilidad. En casos de daño cerebral principalmente.• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,

pánico inicialmente y ansiedad generalizada. • Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.

BenzodiacepinasAcciones farmacológicas

• Acción relajante muscular

• Inducción del sueño

• Acción anticonvulsiva y antiepiléptica

• Depresión respiratoria y/o apnea

• Hipotensión y disminución del gasto cardíaco

BenzodiacepinasUsos terapéuticos

• Ansiedad

• Insomnio

• Epilepsia y convulsiones

• Contracturas musculares

• Supresión de alcohol y otros hipnóticos

• Trastornos somatomorfos

• Medicación pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas

• Depresión central

• Amnesia anterógrada

• Reacciones paradójicas y de desinhibición

• Deterioro de los procesos cognoscitivos

• Confusión (Ancianos)

• Fenómeno de rebote

• Exacerbación de problemas respiratorios

• Teratogénesis

• Desarrollo de tolerancia y dependencia

BenzodiacepinasDesarrollo de tolerancia

• Efecto hipnótico: 4 semanas

• Efecto ansiolítico: 4 meses

Benzodiacepinas

• > 4 semanas: Inicio dependencia física

• > 4 meses: Tolerancia al efecto ansiolítico

BenzodiacepinasSíndrome de abstinencia

• Disminución progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificación

• Benzodiacepina de acción prolongada: Clonazepam es preferido.

Flumazenil (Lanexat®)Ro 151788

• Antagonista competitivo de los ligandos

al receptor benzodiacepínico

• Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil Cinética

• Administración por vía endovenosa

0,5mg/5ml

• Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora

Flumazenil Efectos adversos

• Agitación, confusión, mareos y nauseas

• Síndrome de abstinencia en dependientes

• Convulsiones y arritmias (Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)

Buspirona(Buspar®) (Dalpas®)

• Latencia de acción: 2 semanas

• Sin los efectos: Hipnótico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores

Buspirona Mecanismo de acción

• Agonista parcial 5-HT1A

• Agonista autoreceptores: Inhibición de la actividad de neuronas del Rafe

Buspirona Mecanismo de acción

• Agonista parcial 5-HT1A

• Regulación de receptores 5-HT1A

• + autoreceptores - postsinápticos

• Regulación en – de los receptores 1

• Incrementa recambio DA y NA

• Metabolito activo bloquea los receptores 2

BuspironaEfectos adversos

• Mareos, vértigos, sudoración, etc.

• Miosis dosis-dependiente

• Disforia a dosis > 20mg.

AnsiolíticosAntidepresivos

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina

• Inhibidores duales de la captación de NE y 5HT Venlafaxina

• Antidepresivos tricíclicos

• Inhibidores de la MAO

Ansiolíticos AntidepresivosAnsiedad generalizada

• Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA)

• Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinápticos 5HT2A α2 y antagonista H1

• Antidepresivos tricíclicos• Inhibidores de la MAO

Ansiolíticos AntidepresivosTrastornos de pánico

• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)

• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

Ansiolíticos Antidepresivos Trastornos obsesivos -compulsivos

• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)

Ansiolíticos Antidepresivos Fobia social

• Inhibidores de la MAO

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA)

• Venlafaxina

AnsiolíticosAntidepresivos: Venlafaxina

• Inhibidor dual de 5HT y NE• Eficacia comprobada• Pacientes con alto % de depresión concomitante• Sin potencial fármaco-dependencia• Efectos colaterales tolerables• Nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo,

disfunción sexual y elevación de la presión sanguínea diastólica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes.

Ansiolíticos Antiepilépticos que incrementan la transmisión

gabaérgica Valproato Tiagabina Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA Pregabalin

Modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios

Ansiolíticos

• Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina

• Antihistamínicos Hidroxicina

• Neurolépticos: Quetiapina.

Terapia farmacológica de la ansiedad

• Inicio con la menor dosis recomendada

• Incremento progresivo de la dosis

• Debe dirigirse a tratar trastornos específicos.

GRACIAS!!