Trastornos de Los Leucocitos

TRASTORNOS DE LOS LEUCOCITOS

Patología

Leucocitos y Ganglios Linfáticos Normales

Sistema linforreticular: Ganglios linfáticos, timo, bazo, amígdalas, placas de Peyer.

Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

Leucocitos y Ganglios Linfáticos Normales

Trastornos de los leucocitosTrastornos de los leucocitos

Leucocitosis

Reactiva.Respuesta a infecciones

Neoplásica.9% de muertes por cáncer en adulto.

40% de muertes en < 15 años

Leucopenias

- Neutropenia- Linfopenia: VIH, uso de corticoides, autoinmunidad, desnutrición, infecciones virales agudas

Trastornos de los leucocitos

NEUTROPENIA (Agranulocitosis)

Valores normales: 1-10 años: < 1500/mm3 >10 años: < 1800/mm3

Predispone a infecciones Mayor severidad < 500/mm3 Patogenia:

Disminución o producción ineficaz Eliminación rápida de la sangre



Disminución o producción ineficaz: Inhibición de las células madre o precursoras

mieloides (anemia aplásica), infiltración de la médula ósea (neoplasias, enfermedades granulomatosas)

Medicamentos: antineoplásicos, cloranfenicol, sulfas. Causa más común.

Granulopoyesis ineficaz: Anemias megaloblásticas Síndromes mielodisplásicos

Procesos hereditarios (S. de Kostmann)



Destrucción o eliminación acelerada: Aumento de su utiIización en la periferia:

infecciones Mecanismo inmunitario Secuestro esplénico



MORFLOGIA Hipercelularidad: granulopoyesis ineficaz

Anemias megaloblásticas y síndromes mielodisplásicos

Hipocelularidad: Destrucción de los precursores granulocíticos

Lesiones en cavidad oral Predisposición a infecciones por Cándida y

Aspergillus



CLÍNICA Depende de la infección Infecciones graves en valores < 500 mm3

Manejo postquimioterapia mielosupresora: G-CSF



RECUENTO DE LEUCOCITOS EN SANGRE PERIFÉRICA:

El tamaño de la reserva de precursores mieloides y linfoides y de sus depósitos celulares en la médula ósea, timo, circulación y tejidos periféricos.

La velocidad de liberación de las células desde sus depósitos de almacenamiento hacia la circulación.

La proporción de células que están adheridas a las paredes de los vasos sanguíneos en cualquier momento.

La tasa de extravasación de células desde la sangre hacia los tejidos.


LEUCOCITOSIS


LEUCOCITOSIS

Granulaciones tóxicas, cuerpos de Dôhle


LINFADENITIS

AGUDA INESPECÍFICA Localización:

Cervical Inguinal – Axilar Mesentérica

Morfología


LINFADENITIS

CRÓNICA INESPECÍFICA Diferentes patrones de reacción en el

ganglio linfático: Folicular Paracortical Reticular

Ganglios no dolorosos Frecuente en ganglios axilares e

inguinales.


LINFADENITIS

CRONICA INESPECÍFICA Hiperplasia folicular:

Estímulo que activa la respuesta inmune

humoral Enfermedades:

A. Reumatoide Toxoplasmosis Estadíos tempranos VIH

Importante diferenciar del linfoma folicular


LINFADENITIS

CRONICA INESPECÍFICA

Hiperplasia folicular:


LINFADENITIS


Hiperplasia paracortical: Respuesta inmune

mediada por células T

Infecciones víricas agudas (Mononucleosis infecciosa)


LINFADENITIS


Hiperplasia paracortical: Mononucleosis

infecciosa


LINFADENITIS


Sinohistiocitosis: Ganglios que

drenan cánceres


LINFADENITIS


Sinohistiocitosis:


LINFADENITIS

PROLIFERACIÓN DE TEJIDO LINFOIDE EXTRAGANGLIONAR


NEOPLASIAS

LINFOIDES LT, LB, NKMIELOIDES Leucemia mieloide aguda:

Progenitores hematopoyéticos Síndromes mielodisplásicos

Hematopoyesis ineficaz citopenias en sangre periférica Trastornos mieloproliferativos crónicos:

Proliferación de 1 o más elementos mieloides diferenciados (granulocitos)

HISTIOCITOSIS Poco frecuentes Lesión proliferativa de macrófagos y células dendríticas Histiocitosis de células de Langerhans


NEOPLASIAS

FACTORES ETIOLÓGICOS Y PATOGENÉTICOS Anomalías cromosómicas no aleatorias principalmente

traslocaciones Linfomas extranodales de células B (MALT1/BCL10) Linfoma de Burkitt (t 8;14) Linfoma folicular (t 14;18) Leucemia Mieloide Crónica (t 9;22)

Oncoproteínas producidas por aberraciones genómicas que bloquean la maduración normal Leucemias agudas Neoplasias linfoides maduras (gen BCL6)


NEOPLASIAS

FACTORES ETIOLÓGICOS Y PATOGENÉTICOS Activación de protooncogenes por errores

durante los rearreglos y diversificación de genes de los receptores antigénicos. Células B centrogerminal durante la

diversificación de Ac Factores genéticos Infecciones virales: HTLV-1, VEB, HHV8 Estimulación inmune crónica Iatrogenia Hábito de fumar

NEOPLASIAS LINFOIDES

Neoplasias linfoides

Definición de leucemia y linfomaNeoplasia Linfoide

linfoma

Hodgkin

No Hodgkin

Leucemia

Neoplasia de células plasmáticas


Presentación clínica Adenomegalias no dolorosas:

Hodgkin 100%. Cervical o supraclavicular. 2/3 linfadenopatía medistinal.

No Hodgkin 75% Síntomas relacionados a sitio de compromiso

extranodal LLC: Supresión normal de la hematopoyesis,

infiltran bazo e hígado Mieloma múltiple: lesiones óseas Secreción de Ac e Ig Liberación de citoquinas inflamatorias


Presentación clínica Linfoma de Hodgkin: presentación bimodal

con relación a la edad. Países desarrollados: picos: 20 y 50 años. Países subdesarrollados: pico antes de la adolescencia.

Fiebre (35%) > 38° C > 3 días Sudoración nocturna Pérdida de peso > 10% en 6 meses.

Síntomas B


CLASIFICACIÓN DE LA OMS Neoplasias de precursores de células B (células

B inmaduras) Neoplasias de células B periféricas (Células B

maduras) Neoplasias de precursores de células T (células

T inmaduras) Neoplasias de células T periféricas y Células NK

(células T maduras y NK) Linfoma de Hodgkin (Neoplasias con células de

Reed-Sternberg y sus variantes)


Estudio histopatológico de ganglios linfáticos y tejidos comprometidos

Todas las neoplasias linfoides son malignas La mayoría (80 – 85%) son de origen B Reordenamientos en gen del receptor del

antígeno preceden la transformación maligna células tumorales hijas sintetizan idénticas proteínas de los receptores de antígenos

Asociación con anormalidades del sistema inmune


Las células T y B neoplásicas tienden a alojarse y a crecer en las mismas zonas donde asientan sus equivalentes normales.

Los linfocitos tumorales siguen los recorridos de los linfocitos no tumorales

Los linfomas de Hodgkin se extienden de forma ordenada.

NEOPLASIAS DE CÉLULAS B Y T INMDAURAS – NEOPLASIAS DE CÉLULAS B PERIFÉRICAS

Neoplasias Linfoides

LEUCEMIA LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE PRECURSORES B Y T

Agresivos Linfocitos inmaduros linfoblastos 85% son LB “leucemias agudas de la infancia” LT: Adolescentes. Linfomas tímicos Niños y adultos jóvenes Neoplasia más común en niños. Raza blanca, sexo masculino Hispanos Bloqueo en la diferenciación



Fisiopatología Bloqueo en la diferenciaciónClínica Inicio abrupto Depresión de la función medular normal

Fatiga Fiebre Sangrado

Dolores óseos Linfadenopatía generalizada Hepatomegalia y esplenomegalia Manifestaciones neurológicas



Laboratorio Diagnóstico blastos en sangre periférica y

MO Leucocitosis o leucopenia Anemia Trombocitopenia Neutropenia ESP con pancitopenia sin blastos “leucemia

aleucémica” >25% de blastos en Médula ósea



Linfoblastos



Inmunofenotipo



90% tienen alteraciones cromosómicas numéricas o estructurales.

Las aberraciones cromosómicas alteran la expresión normal y la función de factores de transcripción que se requieren para el desarrollo normal de células T y B LLA-T: 70% alteraciones en NOTCH1 LLA-B: PAX5, E2A, t(12;21) t(9;22) cromosoma Filadelfia



Quimioterapia 95% obtienen remisión completa 75 – 85% se curan

Pronóstico


LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA/LINFOMA LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Difieren sólo en la extensión del compromiso de la sangre periférica.

Leucemia más común en el adulto Linfocitosis en sangre periférica:

> 4000 mm3 LLC < 4000 mm3 LLP5

Sexo masculino Edad: 60 años



Son poco frecuentes las traslocaciones cromosómicas

Asintomáticos al momento del diagnóstico Linfadenopatía generalizada, hepato y

esplenomegalia Hipogammaglobulinemia, anemia

hemolítica, trombocitopenia Transformación a linfomas más agresivos


LINFOMA FOLICULAR

40% de los LNH del adulto Igual incidencia por sexos Edad media Traslocaciones cromosómicas que

comprometen el gen BCL2 Traslocación 14;18 Frecuente el compromiso de la MO Larga evolución Trasformación histológica


LINFOMA FOLICULAR


LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE

Forma más común de LNH Edad promedio: 60 años Masa de crecimiento rápido extraganglionar Anillo de Waldeyer, amígadalas y adenoides.

TGI, piel, hueso, SNC. EL compromiso de la MO es tardío. Agresivos Subtipos relacionados con virus oncogénicos

Linfoma B asociado con inmunodeficiencia: VEB Linfoma primario de efusión: HHV8


LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULA GRANDE


LINFOMA B DISFUSO DE CÉLULA GRANDE


LINFOMA DE BURKITT

Niños y adultos jóvenes Categorías:

Africano (endémico): infección por VEB Esporádico Pacientes con VIH

Traslocación en gen c-MYC cromosoma 8 Extranodales La presentación leucémica es poco

frecuente


LINFOMA DE BURKITT


LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO

Sexo masculino 5ª - 6ª década Linfadenopatía generalizada Compromiso de sangre periférica Extranodales: Médula ósea, bazo, intestino Traslocación 11;14 sobreexpresión de

ciclina D1 No es curable con quimioterapia

convencional


LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO


LINFOMA MARGINAL

Origen en ganglios linfáticos, bazo o extraganglionares (MALTomas).

Maltomas Inflamación crónica por infecciones o por

autoinmunidad El compromiso sistémico es tardío Regresión si se controla causa de la infección

Transformación la linfomaB difuso


LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS

2% de todas las leucemias. Hombres. Edad: 55 años Frecuente compromiso de bazo e hígado Pancitopenia - Monocitopenia Curso crónico Buen pronóstico


LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS

LINFOMA DE HODGKIN

LINFOMA DE HODGKIN

Edad: 32 años Adultos jóvenes y adolescentes Curable en muchos casos Clasificación OMS

Esclerosis nodular Depleción linfocítica Rico en linfocitos Celularidad mixta Predominio linfocítico

Tipos Clásicos

LINFOMA DE HODGKINCélula de Reed-Sternberg

Tipos Clásicos

LINFOMA DE HODGKIN

LH- Esclerosis nodular

LH- Celularidad mixta

LH- Depleción linfocítica

LH- Predominio linfocítico

LINFOMA DE HODGKIN


LINFOMA DE CÉLULAS T y NK


LINFOMA DE CÉLULAS T PERIFÉRICAS Y NK

LINFOMA DE CÉLULAS T PERIFÉRICAS Infrecuentes en nuestro medio 10 – 15% de los LNH Más frecuente en regiones donde la

infección por HTLV-1 es endémica. Presentación clínica heterogénea Agresivos Dx: Inmunofenotipificación. Fenotipo T

maduro.



LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALK+)

Reordenamientos en el gen ALK localizado en el cromosoma 2p23

Niños y adultos jóvenes. Compromete tejidos blandos. Buen pronóstico Curación con quimioterapia 75 -80%



LEUCEMIA /LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO Adultos infectados por HTLV-1 CD4+ HTLV-1 codifica proteína Tax activación de

NF-κβ Lesiones cutáneas, linfadenopatías

generalizadas, hepatoesplenomegalia, linfocitosis en sangre periférica e hipercalcemia.

Enfermedad rápidamente progresiva.



LEUCEMIA /LINFOMA DE CÉLULAS T DEL ADULTO



MICOSIS FUNGOIDES/SÍNDROME DE SÉZARY Compromiso cutáneo Linfoma T más frecuente en nuestro medio. CD4+ Sobrevida de 8 a 9 años Transformación a linfomas T más agresivos S. de Sézary: eritrodermia exfoliativa

generalizada + compromiso leucémico. Las células tumorales expresan típicamente la

molécula de adhesión CLA y los receptores de quimiocina CCR4 y CCR10.



MICOSIS FUNGOIDES/SÍNDROME DE SÉZARY



LINFOMA EXTRANODAL DE CÉLULAS T-NK Masa nasofaríngea destructiva Infección por virus de Epstein – Barr Agresivos Buena respuesta a la radioterapia. No se han encontrado alteraciones

cromosómicas.



LINFOMA EXTRANODAL DE CÉLULAS T-NK

NEOPLASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Y TRASTORNOS

RELACIONADOS

NEOPLASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Y TRASTORNOS RELACIONADOS

NEOPLASIAS LINFOIDES DE CÉLULAS B CONSTITUÍDAS POR UN SOLO CLON DE CÉLULAS PLASMÁTICAS NEOPLÁSICAS

QUE SECRETAN UNA INMUNOGLOBULINA MONOCLONAL O

UN FRAGMENTO.


15% de todas las muertes causadas por neoplasias linfoides.

Mieloma múltiple: más frecuenteComponente M: Ig monoclonal detectada en sangre

Completos: Peso molecular ≥ 160.000 permanecen en plasma circulante y LEC

Las células plasmáticas tumorales producen un exceso de cadenas pesadas o ligeras

Cadenas ligeras: proteínas de Bence Jones excreción urinaria

Términos usados para describir proteínas anormales:DisproteinemiaParaproteinemiaGammapatía Monoclonales


GAMMAPATÍAS MONOCLONALESMieloma múltiple (mieloma de células

plasmáticas)PlasmocitomaMieloma asintomático

Macroglobulinemia de WaldeströmEnfermedad de cadenas pesadasAmiloidosis primaria o relacionada con

células inmunitariasGammapatía monoclonal de significado

indeterminado


MIELOMA MÚLTIPLE

Compromiso multifocal del huesoLarga evolución: compromiso ganglionar y

extraganglionar (piel)Mayor incidencia en hombres y

afrodescendientesEdad: 65 – 70 años


MIELOMA MÚLTIPLEPATOGENESIS MOLECULARHipermutaciones somáticas en gen de IgLa proliferación y sobrevida de las células del mieloma, es

dependiente de varias citoquinas principalmente de IL-6Factores producidos por las células tumorales median la

destrucción ósea aumento de la reabsorción ósea fracturas patológicasMIP1α sobrerregula la expresión en las células

estromales de la médula ósea del receptor – activador del ligando NF-κB trasformación en osteoclastos activos

Moduladores de la vía Wnt inhiben la función de osteoblastos

Traslocaciones cromosómicasLocus IgH en cromosoma 14Alteración en regulación de ciclina D


MIELOMA MÚLTIPLEMORFOLOGÍATumores destructivos de células plasmáticas

(plasmocitomas) que comprometen el esqueleto axial

Huesos afectados:Columna vertebralCostillas CráneoPelvisFémurClavículaEscápula

Inician en cavidad medular destruyen hueso cortical


MIELOMA MÚLTIPLEMORFOLOGÍAEn enfermedad avanzada se encuentran

infuiltrados de células plasmáticas en:Bazo, hígado, riñón, pulmón, ganglios linfáticos

Acumulaciones intracelulares de proteínas intactas o parcialmente degradadas:Células de MottCélulas en llamaCuerpos de RussellCuerpos de Dutcher


MIELOMA MÚLTIPLEMORFOLOGÍA

Células de Mott



Células en llama



Cuerpos de Russell y Dutcher


MIELOMA MÚLTIPLE

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASEfectos de las células plasmáticas tumorales

en los tejidosResorción ósea, fracturas patológicas, dolorHipercalcemia. Manifestaciones neurológicas, daño

renalProducción excesiva de Ig

Proteinuria de Bence-Jones Insuficiencia renal en 50% de los pacientes

Cadenas ligeras amiloidosisAlteración de la inmunidad humoral normal

Infecciones bacterianas recurrentes


MIELOMA MÚLTIPLE

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASEfectos de las células plasmáticas tumorales en los

tejidosResorción ósea, fracturas patológicas, dolorHipercalcemia. Manifestaciones neurológicas, daño renal

Producción excesiva de IgIg monoclonal más común IgG e IgAProteinuria de Bence-Jones Insuficiencia renal en 50% de

los pacientes Cadenas ligeras amiloidosis3gm/Dl de Ig en suero6gm/Dl de proteína de Bence Jones en orina

Alteración de la inmunidad humoral normalInfecciones bacterianas recurrentes


MIELOMA MÚLTIPLE

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASExamen de Médula óseaPobre pronósticoSobrevida de 2 a 6 años


MIELOMA SOLITARIO (PLASMOCITOMA)

3 – 5% de estas neoplasiasLesión solitaria en hueso o tejidos blandosSimilar localización a mieloma múltipleExtraóseos curación con resección

quirúrgica


MIELOMA ASINTOMÁTICO

Intermedio entre mieloma múltiple y gammapatía monoclonal de significado indeterminado.

Proteína M > 3gm/DlCélulas plasmáticas en médula ósea>30%


GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO

5% de las personas > 70años1% evolucionan a mieloma múltiple,

anualmentePacientes asintomáticosProteína M sérica < 3 gm/DlSimilares alteraciones cromosómicas que

el Mieloma múltiple


LINFOMA LINFOPLASMOCÍTICONeoplasia de LBAdultos mayores 6ª - 7ª décadaSimilar a LLCMuchas células se diferencian a células

plasmáticas secretan IgM monoclonal síndrome de hiperviscosidad Macroglobulinemia de Waldestrom (alteración visual, hemorragias en la retina, síntomas neurológicos, sangrado, crioglobulinemia)

Síntesis balanceada de cadenas pesadas y ligerasNo se observan alteraciones óseasSiempre compromete médula ósea.Al momento del diagnóstico hay compromiso de

ganglios linfáticos, hígado y bazo.


LINFOMA LINFOPLASMOCÍTICONo tiene traslocaciones en el locus de Ig

NEOPLASIAS MIELOIDES

Característica común: Origen en células progenitoras hematopoyéticas.

Afectan principalmente a la médula.Leucemia Mieloide Aguda: acumulación

de formas mieloides inmaduras. Trastorno Mieloproliferativo: proliferación

de una o más líneas celulares hematopoyéticas.

Síndrome mielodisplásico: hematopoyesis ineficaz citopenias.


Las manifestaciones de las neoplasias mieloides dependen de:La posición de la célula transformada en

la jerarquía de los progenitoresEfecto de los episodios transformadores

en la diferenciación

NEOPLASIAS MIELOIDESLEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Neoplasia de los progenitores hematopoyéticos

Mutaciones oncogénicas adquiridas que impiden la diferenciación fracaso medular

Acumulación de blastos mieloides inmaduros en médula.

Adultos > 50 años.Entidad heterogénea.


LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA



Diagnóstico:20% de blastos mieloides en la médula

ósea: mieloblastos, linfoblastos, diferencación hacia megacarioricitos y eritrocitos.

Blastos en sangre periférica 100.000 – 10.000 mm3



Acute myeloid leukemia without maturation (FAB M1 subtype)



Acute promyelocytic leukemia with the t(15;17) (FAB M3 subtype)

Acute myeloid leukemia with monocytic differentiation (FAB M5b

subtype).



CitogenéticaAberraciones cariotípicas entre el 50 –

90% de los casosLMA de novo: t (8;21)Asociada a síndromes mielodisplásicos o de la

exposición a agentes que dañan el DNA: deleciones o monosomías que afectan cromosomas 5 y 7. Carecen de traslocaciones cromosómicas.

Asociada a tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II: Traslocaciones que implican al gen MLL en 11q23.



Patogenia molecularAlteración de genes que codifican

factores de transcripción necesarios para la diferenciación mieloide normal.

Tirocina cinasas mutadas colaboran con las mutaciones del factor de transcripción.



Pronóstico60% de los pacientes remiten con quimioterapia.

15 – 30% presentan sobrevida libre de enfermedad por 5 años.

LMA con t(15;17), t(8;21) o inv (16) tienen buen pronóstico.

Mal pronóstico para leucemias que aparecen después de un síndrome mielodisplásico, tratamiento genotóxico o vejez



Características clínicasAnemia, neutropenia y trombocitopenia.

Infecciones oportunistas, infecciones por hongos, seudomonas y comensales.

Los tumores con diferenciación monocítica infiltran la piel y encías.

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