Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica ...
Transcript of Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica ...
Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica clínica habitual
Anna Gaya i VallsServei d’Hematologia
Hospital Clínic de Barcelona
1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR2 de Març de 2017
Camitta, B. M. et al. Blood 1975
Diagnòstic i classificació
>2 citopènies (Hb <100 g/L, N <1500/mm3, Plaquetes <50000/mm3) i cel·lularitat de la MO <25%, un cop excloses altres causes que ho justifiquin.
• AM greu: cel·lularitat medul·lar <25% i >2 criteris:–PMN <500/mm3
–Plaquetes <20000/mm3
–Reticulòcits absoluts <20000/mm3
• AM molt greu:– PMN <200/mm3
• AM no greu o moderada: no acompleix criteris de greu o molt greuàEl pronòstic de l’AM moderada amb requeriments transfusionals és
similar al de l’AM greu
Criteris de resposta
RC RP NR
Hemoglobina > 120 g/L > 8 g/L < 8 g/L
Plaquetes > 150000/mm3 > 20000/mm3 < 20000/mm3
Neutròfils > 1500/mm3 > 500/mm3 < 500/mm3
RC BRP PRP
> 120 g/L > 100 g/L > 80 g/L
> 150000/mm3 > 50000/mm3 > 20000/mm3
> 1500/mm3 > 1000/mm3 > 500/mm3
Criteris de resposta clàssics
Criteris de resposta matisats
L’edat importa en el trasplantament?
Armand, P. et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2007Sureda, A. et al. Bone Marrow Transplant. 2015
• EBMT: Resultats similars en pacients entre 30-40 i 40-50
anys à valorar comorbiditats en >35 anys
Supervivència global als 5 anys segons edat< 20 anys 88 %20 – 50 anys 72%> 50 anys 43 %
Trasplantament DE HLA-idèntic
Ø Dirigit a assegurar un empelt adequat i durador
Ø No malignitat: no es requereixen altes dosis de QT ni un efecte de
l’empelt contra la malaltia
• Condicionament:• <30 anys1:
CFM 50 mg/Kg/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-5 a -2)• >30 anys2:
CFM 30 mg/Kg/d (-5 a -2) + Flu 30 mg/m2/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-3 a -1)
• No ICT• Progenitors: 2-4 x106 CD34/Kg de MO
• Immunosupressió: CsA + MTX1.Lee JH. et al BMT. 20052.Bacigalupo A. et al BMT. 2008
DE HLA-idèntic: factors pronòstics
Devillier, R. et al. Haematologica 2016.
• Edat• Interval diagnòstic-TPH (>2 a.)• <nº transfusions i infeccions preTPH• Absència TIS previ
• Major grau de compatibilitat HLA• Identitat sexe donant-receptor • Condicionament sense altes dosis ICT• Quantitat CD34 infoses
Tractament immunosupressor (TIS)
* > 70 a. matisar dosis: ATG 2,5 mg/Kg/d i CsA 125-175
Timoglobulina de cavall 40 mg/Kg/d x4d (dies +1 a +4)
Timoglobulina de conill3,75 mg/Kg/d x 5d (dies +1 a +5)
Ciclosporina1,5 mg/Kg/12h, dia +1 (nivells 150-250)
Metilprednisolona5mg/Kg/dia +1, 2 mg/Kg/dia +2, 1 mg/Kg/d dies +3 a +5
Prednisona 0,5 mg/Kg/48h, dies +7 a +25
hATG vs. rATG en primera líniaN
(hATG vs. rATG)
RespostahATG6 m.
RespostarATG6 m.
P
Zheng Y. et al.Exp Hematol 2006
ProspectiuRandomitzat
62(30 vs. 32)
73% 53% 0,039
Atta EH. et al.Ann Hematol 2010
RetrospectiuConsecutiu
71(42 vs. 29)
59,5% 34,5% 0,05
Afable M. et al. Blood 2010
RetrospectiuConsecutiu
89(67 vs. 22)
58% 45% ns
Scheinberg P. et al. NEJM 2011
ProspectiuRandomitzat
120(60 vs. 60)
68% 37% < 0,001
Marsh JC. et al.Blood 2012
Prospectiu 140(105 vs. 35)
67% 60%
Yoshimi A. et al.Blood 2013
Retrospectiu 95(46 vs. 49)
74% 53% 0,04
Vallejo C. et al. Ann. Hematol. 2015
RetrospectiuConsecutiu
231(62 vs. 169)
66% 63% ns
Resposta hATG rATG P3 mesos 62% 33% 0,0026 mesos 68% 37% < 0,001Supervivència global 3 anys 96% 76% 0,04
hATG vs. rATG en primera línia
• Edat (Tichelli, A. et al. Blood 2011)
Predictors de resposta al TIS
• Reticulòcits >25 x109/L i limfòcits >1 x109/L (Scheinberg. P. et al. Br. J. Haematol 2009)
• Gravetat de la malaltia (Tichelli, A. et al. Blood 2011)
• Trisomia 8 (dependència a CsA) o del(13q) (Maciejewski, JP. et al. Blood 2002, Holbro, A. et al. Haematologica 2013)
• Clon PNH• Longitud dels telòmers (Scheinberg, P. et al. JAMA 2010)
• Mediana de resposta: +120 dia
• Percentatge de resposta: 40-80% (50% RC + 50% RP)
• > incidència de recaigudes respecte TPH: 25-35%
• Major incidència d’evolució clonal (SMD, LAM, HPN): 10-
15% a llarg termini
Resposta al TIS
• Suport transfusional à hemoderivats irradiats
– Mantenir plaquetes >20000/mm3 durant ATG
• Profilaxi antiinfecciosa:
– Aciclovir: fins dia +28
– Quinolones mentre PMN< 200-500/mm3
– Antifúngic mentre PMN< 200-500/mm3
– No es recomana monitorització CMV
• G-CSF: no recomanat
Mesures complementàries al TIS
Tichelli, A. et al. Blood 2011.
DnE HLA-idèntic (10/10 o 8/8)Indicacions:
• Primera línia en nens sense DE
• No resposta a TIS x1-2 en <60-65 a.
Condicionament:
• <20 a.: CFM 50 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1)
• Alternativa: ICT 200 cGy dosi única enlloc de Fludarabina
• >20 a.: CFM 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1) +/- ICT 2 Gy dia -1
MO > SP
Immunosupressió: CsA + MTX
rATG en pacients refractaris/recaigutshATG + CsA: • 2/3 responen à 1/3 recauen als 5 anys• 1/3 refractaris
Sheinberg, P. et al. Br. J. Haematol. 2006
RefractarisN= 22
RecaigutsN= 20
Temps entre cicles, dies 205 (57-2024) 770 (414-3968)Resposta global als 3 mesos 5/19 (26%) 11/20 (55%)Resposta global als 6 mesos 5/15 (33%) 13/19 (68%)
Refractaris Recaiguts
70% 83%
Alemtuzumab
Scheinberg, P. et al. Blood. 2012
Refractaris(N= 54)
Recaiguts (N= 25)
Primera línia (N= 16)
rATG Alemtuzumab P Alemtuzumab Alemtuzumab
Resposta 3m 19% (3-34) 19% (3-34) 1,00 48% (27-69) 19% (0-40)
Resposta 6m 33% (14-52) 37% (18-57) ,78 56% (35-77) 19% (0-40)
Recaiguda 3a 19% (0-36) 9% (0-21) ,76 23% (0-41)
Evolució clonal 3a 16% (0-32) 5% (0-14) ,11 11% (0-25)
SG: Refractaris Recaiguts Primera línia
Dosi: 10 mg/d x 10d, iv. No CsA
Agonistes del Rc de la trombopoetina
Eltrombopag• N= 43 pacients refractaris a TIS
• Resposta 17 (40%) pacients
à 9 segons criteris estàndards
• Temps de resposta 12 (8-14) setmanes
AMG refractària a TIS o pacients multitractats no elegibles per a TPH
Assaigs clínics:• TIS + eltrombopag primera línia: Estudi d’evolució clonal (Townsley, D. et
al. Abs. 727. ASH 2016)
• Romiplostin en pacients amb AM refractària a TIS. Estudi fase 2 (Lee,
JW. et al. Abs 3910. ASH 2016)
Cordó umbilical à Peffault de Latour, R. et al. Abs 2671, ASH 2016
• Condicionament: Flu 30 mg/m2 (dies -6 a -3) + CFM 30 mg/Kg (dies -6 a -3) + ATG 2,5 mg/Kg + ICT 2 Gy (dia -2) + Rituximab 150 mg/m2 (dia +5)
• Profilaxi MECR: CsA
Haploidèntic
N= 26 (2011-2015)Edat al TPH 16 (8-23) anysTemps Dx-TPH 12 (8,7-17,8) mesosTIS (1/2 tandes) 18 / 8CD34+ 1,4 x105/KgEmpelt 23 pacientsMECR aguda 2-4 40%MECR crònica / greu 27% / 9%SLPT 0%SG 1 a. / 2 a. 88% / 81%
Trasplantament de donant alternatiu
Tractament de l’aplàsia no greu
Marsh, J. et al. Br. J. Haematol. 2009
hATG + CsA vs. CsA74% VS. 46%
Edat avançada (> 60 a.)
• Tractament d’el·lecció: ATG + CsA• ATG: major risc d’infecció hemorràgia, insuficiència
cardíaca i arrítmies• Alternatives:
• Ciclosporina A: control nefrotoxicitat i HTA• Oximetolona / Danazol: si intolerància o no resposta a
CsA• Eltrombopag: AMG refractària a TIS o politractats no
candidats a TPH• Alemtuzumab: monoteràpia en pacients recaiguts o
refractaris• Trasplantament singènic
Marsh, JC. et al. Bone Marrow Transplant. 2012
Tractament de suport en AMG i AMMGTransfusions• Hematies: segons necessitats (símptomes, edat, comorbiditats,…)
• Al·loimmunització, hemosiderosi• Plaquetes
• Pacients estables, tractament actiu Plaquetes <10 x109/L• Pacients inestables, tractament actiu Plaquetes >20 x109/L
• Components irradiats à MECR transfusional• Trasplant• ATG (mentre rebin CsA)• Alemtuzumab
Quelació• Deferasirox: control de la funció renal si CsA
Profilaxi infeccions• Antibiòtic: quinolona• Antifúngic: itraconazol / posaconazol• Antivíric: durant ATG i fins dia +28
AM i embaràsDebut durant l’embaràsRecaigudes en pacients prèviament tractades amb TIS • N= 36 embarassades à 34 recent nascuts vius• Recaiguda en 7 (19%) pacients
• 3 respostes espontànies després del part• 3 respostes al TIS• 1 mort
) )
Tichelli, A. et al. Ann Intern Med. 2002.
Tractament• Suport transfusional à plaquetes > 20 x109/L• CsA en casos amb requeriment transfusional
Resum: indicacions del trasplantament
Donant emparentat (DE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG < 50 anys • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS
Donant no emparentat (DnE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG <20 anys sense DE HLA-idèntic • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS (< 65 anys)
Cordó umbilical / haploidèntic / DnE 9/10: • 3ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS x2 i no disposen
de donant HLA-idèntic
Resum: tractament immunosupressor• hATG com a primera opció
• Indicacions en primera línia:
• AMM amb requeriment transfusional, hemorràgia o infeccions
• AMG/AMMG sense donant emparentat HLA-idèntic en < 50 a.
• AMG/AMMG en > 50 a. (“sense límit d’edat”)
• Valoració de les comorbiditats en >60 a. (major mortalitat)
Tichelli, A. et al. Blood 2011
Resum: altres opcions i situacions
• Alemtuzumab com a tractament de rescat en pacients
refractaris (37%) o recaiguts (56%)
• Eltrombopag en pacients refractaris (20-40%)
• Importància del tractament de suport: transfusions,
profilaxi antiinfecciosa i quelació
• Risc elevat de recaigudes durant l’embaràs (20%) i
complicacions de l’embaràs
Tipus ATGs
Vials Preu vial Preu tractament (70 Kg)ATGAMÒ 250 mg 468 € 21060 €ThymoglobulineÒ 25 mg 106 € 5600 €
hATGUS: ATGAMÒ Pfizer 40 mg/Kg/d x 4 d.
Europa: LimfoglobulinaÒ Genzyme 15 mg/Kg/d x 5 d.
rATG
US: ThymoglobulinÒGB: ThymoglobulineÒ
Genzyme2,5-3,75 mg/Kg/d x 5 d.
ATG-FreseniusÒ