Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica ... · 1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR....

Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica clínica habitual

Anna Gaya i VallsServei d’Hematologia

Hospital Clínic de Barcelona

1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR2 de Març de 2017

Camitta, B. M. et al. Blood 1975

Diagnòstic i classificació

>2 citopènies (Hb <100 g/L, N <1500/mm3, Plaquetes <50000/mm3) i cel·lularitat de la MO <25%, un cop excloses altres causes que ho justifiquin.

• AM greu: cel·lularitat medul·lar <25% i >2 criteris:–PMN <500/mm3

–Plaquetes <20000/mm3

–Reticulòcits absoluts <20000/mm3

• AM molt greu:– PMN <200/mm3

• AM no greu o moderada: no acompleix criteris de greu o molt greuàEl pronòstic de l’AM moderada amb requeriments transfusionals és

similar al de l’AM greu

Criteris de resposta

RC RP NR

Hemoglobina > 120 g/L > 8 g/L < 8 g/L

Plaquetes > 150000/mm3 > 20000/mm3 < 20000/mm3

Neutròfils > 1500/mm3 > 500/mm3 < 500/mm3

RC BRP PRP

> 120 g/L > 100 g/L > 80 g/L

> 150000/mm3 > 50000/mm3 > 20000/mm3

> 1500/mm3 > 1000/mm3 > 500/mm3

Criteris de resposta clàssics

Criteris de resposta matisats

Killick, S. B. et al. Br. J. Haematol. 2016

Tractament aplàsia greu: primera línia

L’edat importa en el trasplantament?

Armand, P. et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2007Sureda, A. et al. Bone Marrow Transplant. 2015

• EBMT: Resultats similars en pacients entre 30-40 i 40-50

anys à valorar comorbiditats en >35 anys

Supervivència global als 5 anys segons edat< 20 anys 88 %20 – 50 anys 72%> 50 anys 43 %

Trasplantament DE HLA-idèntic

Ø Dirigit a assegurar un empelt adequat i durador

Ø No malignitat: no es requereixen altes dosis de QT ni un efecte de

l’empelt contra la malaltia

• Condicionament:• <30 anys1:

CFM 50 mg/Kg/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-5 a -2)• >30 anys2:

CFM 30 mg/Kg/d (-5 a -2) + Flu 30 mg/m2/d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d (-3 a -1)

• No ICT• Progenitors: 2-4 x106 CD34/Kg de MO

• Immunosupressió: CsA + MTX1.Lee JH. et al BMT. 20052.Bacigalupo A. et al BMT. 2008

DE HLA-idèntic: factors pronòstics

Devillier, R. et al. Haematologica 2016.

• Edat• Interval diagnòstic-TPH (>2 a.)• <nº transfusions i infeccions preTPH• Absència TIS previ

• Major grau de compatibilitat HLA• Identitat sexe donant-receptor • Condicionament sense altes dosis ICT• Quantitat CD34 infoses

Killick, S. B. et al. Br. J. Haematol. 2016.


Tractament immunosupressor (TIS)

* > 70 a. matisar dosis: ATG 2,5 mg/Kg/d i CsA 125-175

Timoglobulina de cavall 40 mg/Kg/d x4d (dies +1 a +4)

Timoglobulina de conill3,75 mg/Kg/d x 5d (dies +1 a +5)

Ciclosporina1,5 mg/Kg/12h, dia +1 (nivells 150-250)

Metilprednisolona5mg/Kg/dia +1, 2 mg/Kg/dia +2, 1 mg/Kg/d dies +3 a +5

Prednisona 0,5 mg/Kg/48h, dies +7 a +25

hATG vs. rATG en primera líniaN

(hATG vs. rATG)

RespostahATG6 m.

RespostarATG6 m.

P

Zheng Y. et al.Exp Hematol 2006

ProspectiuRandomitzat

62(30 vs. 32)

73% 53% 0,039

Atta EH. et al.Ann Hematol 2010

RetrospectiuConsecutiu

71(42 vs. 29)

59,5% 34,5% 0,05

Afable M. et al. Blood 2010


89(67 vs. 22)

58% 45% ns

Scheinberg P. et al. NEJM 2011

ProspectiuRandomitzat

120(60 vs. 60)

68% 37% < 0,001

Marsh JC. et al.Blood 2012

Prospectiu 140(105 vs. 35)

67% 60%

Yoshimi A. et al.Blood 2013

Retrospectiu 95(46 vs. 49)

74% 53% 0,04

Vallejo C. et al. Ann. Hematol. 2015


231(62 vs. 169)

66% 63% ns

hATG vs. rATG en primera línia

Sheinberg, P. et al. NEJM. 2011

Resposta hATG rATG P3 mesos 62% 33% 0,0026 mesos 68% 37% < 0,001Supervivència global 3 anys 96% 76% 0,04

hATG vs. rATG en primera línia

• Edat (Tichelli, A. et al. Blood 2011)

Predictors de resposta al TIS

• Reticulòcits >25 x109/L i limfòcits >1 x109/L (Scheinberg. P. et al. Br. J. Haematol 2009)

• Gravetat de la malaltia (Tichelli, A. et al. Blood 2011)

• Trisomia 8 (dependència a CsA) o del(13q) (Maciejewski, JP. et al. Blood 2002, Holbro, A. et al. Haematologica 2013)

• Clon PNH• Longitud dels telòmers (Scheinberg, P. et al. JAMA 2010)

• Mediana de resposta: +120 dia

• Percentatge de resposta: 40-80% (50% RC + 50% RP)

• > incidència de recaigudes respecte TPH: 25-35%

• Major incidència d’evolució clonal (SMD, LAM, HPN): 10-

15% a llarg termini

Resposta al TIS

• Suport transfusional à hemoderivats irradiats

– Mantenir plaquetes >20000/mm3 durant ATG

• Profilaxi antiinfecciosa:

– Aciclovir: fins dia +28

– Quinolones mentre PMN< 200-500/mm3

– Antifúngic mentre PMN< 200-500/mm3

– No es recomana monitorització CMV

• G-CSF: no recomanat

Mesures complementàries al TIS

Tichelli, A. et al. Blood 2011.

DnE HLA-idèntic (10/10 o 8/8)Indicacions:

• Primera línia en nens sense DE

• No resposta a TIS x1-2 en <60-65 a.

Condicionament:

• <20 a.: CFM 50 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1)

• Alternativa: ICT 200 cGy dosi única enlloc de Fludarabina

• >20 a.: CFM 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + Flu 30 mg/Kg/d x 4d (-5 a -2) + ATG 2,5 mg/Kg/d x 3d (-3 a -1) +/- ICT 2 Gy dia -1

MO > SP

Immunosupressió: CsA + MTX

DE vs. DnE 10/10

Bacigalupo, A. et al. Haematologica 2015.

Aplàsia refractària


rATG en pacients refractaris/recaigutshATG + CsA: • 2/3 responen à 1/3 recauen als 5 anys• 1/3 refractaris

Sheinberg, P. et al. Br. J. Haematol. 2006

RefractarisN= 22

RecaigutsN= 20

Temps entre cicles, dies 205 (57-2024) 770 (414-3968)Resposta global als 3 mesos 5/19 (26%) 11/20 (55%)Resposta global als 6 mesos 5/15 (33%) 13/19 (68%)

Refractaris Recaiguts

70% 83%

Alemtuzumab

Scheinberg, P. et al. Blood. 2012

Refractaris(N= 54)

Recaiguts (N= 25)

Primera línia (N= 16)

rATG Alemtuzumab P Alemtuzumab Alemtuzumab

Resposta 3m 19% (3-34) 19% (3-34) 1,00 48% (27-69) 19% (0-40)

Resposta 6m 33% (14-52) 37% (18-57) ,78 56% (35-77) 19% (0-40)

Recaiguda 3a 19% (0-36) 9% (0-21) ,76 23% (0-41)

Evolució clonal 3a 16% (0-32) 5% (0-14) ,11 11% (0-25)

SG: Refractaris Recaiguts Primera línia

Dosi: 10 mg/d x 10d, iv. No CsA

Agonistes del Rc de la trombopoetina

Eltrombopag• N= 43 pacients refractaris a TIS

• Resposta 17 (40%) pacients

à 9 segons criteris estàndards

• Temps de resposta 12 (8-14) setmanes

AMG refractària a TIS o pacients multitractats no elegibles per a TPH

Assaigs clínics:• TIS + eltrombopag primera línia: Estudi d’evolució clonal (Townsley, D. et

al. Abs. 727. ASH 2016)

• Romiplostin en pacients amb AM refractària a TIS. Estudi fase 2 (Lee,

JW. et al. Abs 3910. ASH 2016)

Cordó umbilical à Peffault de Latour, R. et al. Abs 2671, ASH 2016

• Condicionament: Flu 30 mg/m2 (dies -6 a -3) + CFM 30 mg/Kg (dies -6 a -3) + ATG 2,5 mg/Kg + ICT 2 Gy (dia -2) + Rituximab 150 mg/m2 (dia +5)

• Profilaxi MECR: CsA

Haploidèntic

N= 26 (2011-2015)Edat al TPH 16 (8-23) anysTemps Dx-TPH 12 (8,7-17,8) mesosTIS (1/2 tandes) 18 / 8CD34+ 1,4 x105/KgEmpelt 23 pacientsMECR aguda 2-4 40%MECR crònica / greu 27% / 9%SLPT 0%SG 1 a. / 2 a. 88% / 81%

Trasplantament de donant alternatiu

Tractament de l’aplàsia no greu

Marsh, J. et al. Br. J. Haematol. 2009

hATG + CsA vs. CsA74% VS. 46%

Edat avançada (> 60 a.)

• Tractament d’el·lecció: ATG + CsA• ATG: major risc d’infecció hemorràgia, insuficiència

cardíaca i arrítmies• Alternatives:

• Ciclosporina A: control nefrotoxicitat i HTA• Oximetolona / Danazol: si intolerància o no resposta a

CsA• Eltrombopag: AMG refractària a TIS o politractats no

candidats a TPH• Alemtuzumab: monoteràpia en pacients recaiguts o

refractaris• Trasplantament singènic

Marsh, JC. et al. Bone Marrow Transplant. 2012

Tractament de suport en AMG i AMMGTransfusions• Hematies: segons necessitats (símptomes, edat, comorbiditats,…)

• Al·loimmunització, hemosiderosi• Plaquetes

• Pacients estables, tractament actiu Plaquetes <10 x109/L• Pacients inestables, tractament actiu Plaquetes >20 x109/L

• Components irradiats à MECR transfusional• Trasplant• ATG (mentre rebin CsA)• Alemtuzumab

Quelació• Deferasirox: control de la funció renal si CsA

Profilaxi infeccions• Antibiòtic: quinolona• Antifúngic: itraconazol / posaconazol• Antivíric: durant ATG i fins dia +28

AM i embaràsDebut durant l’embaràsRecaigudes en pacients prèviament tractades amb TIS • N= 36 embarassades à 34 recent nascuts vius• Recaiguda en 7 (19%) pacients

• 3 respostes espontànies després del part• 3 respostes al TIS• 1 mort

) )

Tichelli, A. et al. Ann Intern Med. 2002.

Tractament• Suport transfusional à plaquetes > 20 x109/L• CsA en casos amb requeriment transfusional

Resum: indicacions del trasplantament

Donant emparentat (DE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG < 50 anys • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS

Donant no emparentat (DnE) HLA-idèntic:• 1ª línia AMG/AMMG <20 anys sense DE HLA-idèntic • 2ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS (< 65 anys)

Cordó umbilical / haploidèntic / DnE 9/10: • 3ª línia AMG/AMMG que no respon a TIS x2 i no disposen

de donant HLA-idèntic

Resum: tractament immunosupressor• hATG com a primera opció

• Indicacions en primera línia:

• AMM amb requeriment transfusional, hemorràgia o infeccions

• AMG/AMMG sense donant emparentat HLA-idèntic en < 50 a.

• AMG/AMMG en > 50 a. (“sense límit d’edat”)

• Valoració de les comorbiditats en >60 a. (major mortalitat)

Tichelli, A. et al. Blood 2011

Resum: altres opcions i situacions

• Alemtuzumab com a tractament de rescat en pacients

refractaris (37%) o recaiguts (56%)

• Eltrombopag en pacients refractaris (20-40%)

• Importància del tractament de suport: transfusions,

profilaxi antiinfecciosa i quelació

• Risc elevat de recaigudes durant l’embaràs (20%) i

complicacions de l’embaràs

Moltes gràcies

Tractament• Iniciar precoçment (< 3 setmanes)

Tipus ATGs

Vials Preu vial Preu tractament (70 Kg)ATGAMÒ 250 mg 468 € 21060 €ThymoglobulineÒ 25 mg 106 € 5600 €

hATGUS: ATGAMÒ Pfizer 40 mg/Kg/d x 4 d.

Europa: LimfoglobulinaÒ Genzyme 15 mg/Kg/d x 5 d.

rATG

US: ThymoglobulinÒGB: ThymoglobulineÒ

Genzyme2,5-3,75 mg/Kg/d x 5 d.

ATG-FreseniusÒ

Efectes adversos I

Efectes adversos II

Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica ... · 1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR....

Documents

Transcript of Tractament de l’aplàsia medul·lar (AM) en la pràctica ... · 1r CURS D’APLÀSIA MEDUL·LAR....