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TRABAJO DE INVESTIGACIÓN: “SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER”

Fecha de entrega: 06/Febrero/2015

Silvia Juliana Leal Sotelo Código: 2101761

Angie Paola Tamayo Carreño Código: 2101772

INTRODUCCIÓN

Durante más de cien años, la síntesis y funcionalización de indoles ha sido una importante área de enfoque para

los químicos orgánicos sintéticos, y numerosos métodos para la preparación de indoles se han desarrollado.

Debido a la gran diversidad estructural de indoles biológicamente activos, no es sorprendente que el sistema de

anillo de indol se ha convertido en un componente estructural importante en muchos agentes farmacéuticos.

La reacción de Fischer se ha mantenido como una metodología importante en la síntesis de indoles sustituidos.

Las tendencias actuales, se encuentran encaminadas a la búsqueda de nuevas condiciones menos severas y

ambientalmente más amigables; en este trabajo de investigación se busca llegar a un análisis más profundo

acerca del mecanismo por el cual transcurre la síntesis de índoles de Fischer utilizando N15

como un elemento

indicador para determinar el curso de la reacción (FISCHER & JOURDAN, Ueber die Hydrazine der

Brenztraubensäure, 1883).

BIOGRAFÍA DE HERMANN EMIL FISCHER

Hermann Emil Fischer nació el 9 de octubre de 1852, en Euskirchen, Prusia.

Después de tres años con un profesor particular, Emil fue a la escuela local y

luego pasó dos años en la escuela en Wetzlar, y dos más en Bonn, donde pasó su

examen final en 1869 con gran distinción. En 1871 entró a la Universidad de

Bonn para estudiar química. Allí asistió a las conferencias de Kekulé, Engelbach

y Zincke, y también los de August Kundt en la física, y de Paul Groth en

mineralogía.

En 1872, sin embargo, Emil, que todavía deseaba estudiar la física, fue

persuadido por su primo Otto Fischer, a ir con él a la recién creada Universidad

de Estrasburgo, donde el profesor Rose estaba trabajando en el método de análisis

de Bunsen. Aquí Fischer se reunió con Adolf von Baeyer, bajo cuya influencia él

finalmente decidió dedicar su vida a la química. Fischer trabajó en los tintes

ftaleína que Rose había descubierto y en 1874 él tomó su Ph.D. en Estrasburgo

con una tesis sobre la fluoresceína y Orcin-ftaleína.

En el mismo año fue nombrado instructor asistente en la Universidad de Estrasburgo y aquí descubrió la primera

base de hidrazina, fenilhidrazina y demostró su relación con hidrazobenceno y un ácido sulfónico descrito por

Strecker y Römer. El descubrimiento de fenilhidrazina, tuvo fama de haber sido accidental, se relacionó con gran

parte de la obra posterior de Fischer.

En 1875 se le pidió a von Baeyer tener éxito en Liebig en la Universidad de Munich y Fischer fue allí con él para

convertirse en un asistente en la química orgánica. En 1888 se le pidió convertirse profesor de química en la

Universidad de Würzburg y aquí permaneció hasta 1892, cuando se le pidió ir AW Hofmann en la Cátedra de

Química en la Universidad de Berlín. Aquí permaneció hasta su muerte en 1919.

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Ya se ha mencionado el temprano descubrimiento de Fischer de fenilhidrazina y su influencia en su obra

posterior. Mientras estaba en Münich, Fisher continuó trabajando en las hidrazinas, trabajando allí con su primo

Otto Fischer, que le había seguido a Münich, y Otto elaboró una nueva teoría de la constitución de los colorantes

derivados de trifenilmetano.

En Erlangen Fischer estudió los principios activos del té, el café y el cacao, a saber, la cafeína y la teobromina, y

estableció la constitución de una serie de compuestos en este campo, con el tiempo sintetizarlos.

La obra, sin embargo, en que dio fama a Fischer principalmente, fueron sus estudios de las purinas y los

azúcares. Este trabajo, llevado a cabo entre 1882 y 1906 mostró que diversas sustancias, poco conocidas en ese

momento, como la adenina, la xantina, en sustancias vegetales, la cafeína y, en excretas animales, el ácido úrico

y la guanina, todo pertenecía a una familia homogénea y podrían ser derivadas una de otra y que correspondían a

diferentes hidroxilo y amino derivados del mismo sistema fundamental formado por una estructura nitrogenada

bicíclico en el que el grupo urea era el característico. Esta sustancia madre, que al principio él consideraba ser

hipotética, la llamó purina en 1884, y se sintetizó en 1898. Numerosos derivados artificiales, más o menos

análogos a las sustancias de origen natural, vino de su laboratorio entre 1882 y 1896.

En 1884 Fischer comenzó su gran obra sobre los azúcares, que transformaron el conocimiento de estos

compuestos. Incluso antes de 1880 se había indicado la fórmula aldehído de glucosa, pero Fischer establecido

por una serie de transformaciones tales como la oxidación en ácido aldónico y la acción de fenilhidrazina que

había descubierto y que hizo posible la formación de los y las fenilhidrazonas osazonas. Por el paso a un osazona

común, que establece la relación entre la glucosa, fructosa y manosa, que descubrió en 1888.

En 1890, por epimerización entre glucónico y ácidos manónico, estableció la naturaleza estereoquímica e

isomería de los azúcares, y entre 1891 y 1894 se estableció la configuración estereoquímica de todos los

azúcares conocidos y predijo con exactitud los posibles isómeros, por una ingeniosa aplicación de la teoría del

átomo de carbono asimétrico de Van't Hoff y Le Bel, publicado en 1874. Síntesis recíprocas entre diferentes

hexosas por isomerización y después entre pentosas, hexosas y heptosas, por reacción de la degradación y la

síntesis demostrada del valor sistemático que había establecido. Su mayor éxito fue su síntesis de glucosa,

fructosa y manosa en 1890, a partir de glicerol. Esta obra monumental sobre los azúcares, llevado a cabo entre

1884 y 1894, se prorrogó por otros trabajos, los más importantes son sus estudios sobre los glucósidos.

Además de su gran trabajo en los campos ya mencionados, Fischer estudió también las enzimas y las sustancias

químicas en los líquenes que encontró durante sus vacaciones frecuentes en el Bosque Negro, así como las

sustancias utilizadas en el curtido y, durante los últimos años de su vida, las grasas. Fue galardonado con la

Orden del Mérito de Prusia y la Orden Maximiliano de Artes y Ciencias. En 1902 fue galardonado con el Premio

Nobel de Química por su trabajo sobre el azúcar y purina síntesis (The Nobel Foundation, 2015).

ANTECEDENTES

Fischer investigó la preparación y propiedades de varias fenilhidrazinas y aunque reconoció la capacidad de los

aldehídos para combinarse con hidracinas, él no apreció el enorme valor de la reacción como una ruta a la

caracterización de compuestos carbonílicos hasta 1883. En ese año él preparó la fenilhidrazona y la

metilfenilhidrazona de ácido pirúvico. Estas preparaciones ocurrieron con facilidad y con la producción de

productos cristalinos que Fischer fue alentado a examinar más de cerca. Al calentar la hidrazina con ácido

clorhídrico acuoso diluido, Fischer declaró que la hidrazona original había desaparecido y apareció como un

producto nuevo de ácido carboxílico de constitución indeterminada. Se analizó la sustancia y reconoció que la

ecuación que se presenta a continuación podría contar para su fórmula molecular:

C10H12N2O2 C10H9NO2 + NH3

Esquema 1. Fórmula molecular de la reacción al calentar la hidrazina.

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Fischer admitió que él no podía ni identificar el producto y tampoco su formación, diciendo “el antecedente de la

reacción es tan notable que mientras tanto no nos aventuraremos a dar una explicación para ello. En cualquier

caso, el nuevo ácido es representativo de una notable clase de sustancias, por lo que las analogías hasta ahora son

ausentes”. La publicación de estos resultados sucedió por medio de un artículo al año siguiente por Fischer y

Hess, en la que identificaron la reacción como la producción de un derivado de indol de acuerdo con el siguiente

esquema de reacción:

N N CH3

O OH

CH3

N

CH3

O

OH

+ NH3

ácido 1-metilindol-2-carboxílico

Esquema 2. Reacción de la síntesis de un derivado del indol, el ácido 1-metilindol-2-carboxílico.

El rendimiento del ácido 1-metilindol-2-carboxílico preparado de esta manera fue solo de un 5%, un rendimiento

tan bajo que un experimentador menos capaz podría haber perdido totalmente. Fischer apreció la reacción como

una ruta conveniente para derivados del indol de muchos tipos (FISCHER & HESS, Synthese von

Indolderivaten, 1884).

El mecanismo de la síntesis de los indoles de Fischer ha sido el sujeto de mucha especulación. La representación

de Robinson ha sido generalmente aceptada como la más probable. Esto implica un tipo de reordenamiento de la

o-bencidina antes del cierre del anillo.

El método de eliminación del amoníaco no se había explicado por cualquiera de los mecanismos propuestos,

pero ha sido generalmente aceptado que el átomo de nitrógeno más alejado del anillo aromático es aquel que se

elimina. Esta conclusión se basa en la observación de que los N-alquilindoles se producen cuando la N-

alquilfenilhidrazonas se somete a la reacción de Fischer.

El 2-fenilindol se utilizó, preparando pasos de benzamida N15

. El N15

se introdujo en benzamida mediante el

tratamiento con cloruro de benzoilo hidróxido de amonio que contiene N15

. La benzamida se degradó a la anilina

N15

por el método de Hofmann; el N15

está así unido al anillo en la anilina. La conversión de este a la hidrazina

por el procedimiento habitual da una molécula en la que el N15

está en la posición alfa (α), adyacente al anillo,

pero el nitrógeno ordinario, introducido por el ácido nitroso, se encuentra en la posición beta (β). A

continuación, la fenilhidrazona acetofenona se preparó, y se utiliza en la síntesis de Fischer, dando 2-fenilindol;

este último aún debe contener la N15

, y el análisis mostró que tal era, de hecho, el caso. Así, el N15

se ha

mantenido unido al anillo de Ar a través de todas las reacciones. Por el contrario, el nitrógeno común ha sido

eliminado; pero el nitrógeno ordinario que es el más alejado del anillo. Su eliminación confirma, pues, las

conclusiones extraídas de la utilización de cómo alquilfenilhidrazonas (CAMPOS, S., LEE, & A, 2004).

Nuestra vista del mecanismo es el mismo que en cuanto a la eliminación de amoníaco, que representan ya sea

como una eliminación como tal desde ambos extremos de una cadena que están muy juntos en el espacio (A), o

por los Robinson una hidrólisis previa de hidroxilo y la pérdida de agua. Sin embargo, nos parece que el

mecanismo habitual adición-eliminación es preferible. La imida B es una forma tautomérica de A; el grupo -NH2

de B entra en una reacción de adición con el 1,2 C=N- para formar C, de la que el amoníaco se eliminó a la

vez (WILSON, 1943).

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NH N R1

R

NH NH R1

R

NH2

R1

NH2

R

NH

R

R1

A

Esquema 3. Formación del indol a partir de la eliminación del nitrógeno más alejado al anillo aromático de la

amina A como amoníaco.

La existencia de cualquiera de la imina B o amina insaturada A es enteramente posible en la síntesis Fischer,

para, aunque cetiminas y aminas insaturados se caracterizan por la facilidad de hidrólisis, se conocen ejemplos

que son relativamente estables en medio ácido. Si se prefiere considerar al grupo imino como ser hidrolizado a

un grupo carbonilo como en D, entonces el producto 1-2-adición es de ser representado por E. Esta hidrólisis de

imino al mecanismo grupo ceto (BD), antes de la adición, parecen ser favorecidos por el informe de Jenisch, que

el fenilhidrazona metilo de metil fenil isopropílico dio 2-hidroxi-1,3,3-trimetil-2-fenilindol la síntesis de Fischer.

Este mecanismo es igualmente aplicable a la formación de oxindoles de hidrazidas de ácido, y para la síntesis de

Piloty de pirroles de queratinas (WILSON, 1943).

NH2

R1

NH

R

NH2

R1

O

R

NH

R1

OH

R

NH

R1

NH2

R

NH

R

R1

B C

D E

Esquema 4. Formación del indol a partir de la imina B o al ser hidrolizado con un grupo carbonilo D.

El único problema encontrado en las diversas etapas de la síntesis de 2-fenilindol (N15

) estaba en la degradación

de Hofmann. Dado que no se encontraron datos, se utilizó el siguiente procedimiento. A una solución fría de 85

g. de bromo en un exceso de hidróxido de sodio se añadió 62 g. de benzamida (N15

). La mezcla se calentó

durante una hora en el baño de vapor, y luego a su punto de ebullición durante dos horas. A continuación, se

sometió a una destilación al vapor. La anilina se separó, la capa acuosa se extrajo una vez con éter. A

continuación, la amina total se convierte en clorhidrato de fenilhidrazina por los procedimientos habituales: el

rendimiento global fue 12%.

El clorhidrato de fenilhidrazina y 2-fenilindol se analizaron para N15

por David W. Stewart, de estos laboratorios,

utilizando un espectrómetro de masas del tipo Nier. Por El centavo. N15 del nitrógeno total que se encuentra en

el hidrocloruro de fenilhidrazina era 3,92 = 0,03%, y en el 2- fenilindol, 7,06 = 0,06%, El amoniaco original

utilizado en la preparación contenía 7,28%, N15. Es decir, todo él. Nitrógeno en el indol es esencialmente que en

el amoniaco, mientras que sólo la mitad que en la hidrazina se corresponde con el material de partida. Esto

concuerda con el hecho de química el segundo nitrógeno de la hidrazina se introdujo por nitrito de sodio

ordinario.

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DETERMINACIÓN DEL MECANISMO DE REACCIÓN DE LA SÍNTESIS DE INDOLES DE

FISCHER

Para determinar el mecanismo de la reacción de la síntesis del indol de Fischer, se utilizó uno de los cinco

criterios fundamentales, el empleo de isotopos, el cual consiste en intercambiar un átomo en una molécula por

uno de sus isotopos, ya que se trata de isotopos de un mismo elemento, ambos enlaces tienen la misma

naturaleza química, pero sus frecuencias de vibración, y en consecuencia sus energías de disociación, serán

ligeramente diferentes ya que están formados por distinta masa; el empleo de isotopos como determinación de un

mecanismo de reacción es utilizado para saber si un enlace en particular se ha roto o no en la etapa determinante

de la velocidad de la reacción (ROBINSON, 1962).

Los recientes avances en el uso de los isotopos han permitido a los químicos modernos examinar esta propuesta;

Allen y Wilson investigaron la síntesis del indol de Fischer usando fenilhidrazonas que llevan un marcaje con

N15

en el grupo hidrazona (átomo de nitrógeno más alejado del anillo aromático), obteniendo como resultado de

sus estudios, que el nitrógeno más distante del grupo fenilo se pierde en forma de amoníaco. Por lo tanto se

confirmó la postulación de Fischer.

La ciclación de Fischer convierte fenilhidrazonas de aldehídos o cetonas en indoles por un proceso que conlleva

una transposición sigmatrópica. La transposición da lugar a una imina de una cetona o-aminobencílica que cicla

y se aromatiza por pérdida de amoníaco.

La ciclación de Fischer se lleva a cabo normalmente con un ácido prótico o de Lewis que facilita la formación de

en-hidrazinas por tautomerización y también asiste a la rotura del enlace N-N. Los dos átomos básicos de

nitrógeno probablemente se protonan en el medio fuertemente ácido para formar un sistema activado que

experimenta la reacción diaza análoga de la transposición de Cope, que afecta a uno de los enlaces π aromáticos

y al doble enlace de la enamina. La desprotonación posterior da una bencenamida (anilina) que puede

seguidamente efectuar un ataque nucleófilo intramolecular sobre el grupo imino que lleva unido. Esta ciclación

está seguida por pérdida de amoníaco y un protón para dar el núcleo aromático del indol (FISCHER & HESS,

Synthese von Indolderivaten, 1884).

Las transposiciones sigmatrópicas se clasifican normalmente como procesos concertados con estados de

transición relativamente apolares. Sin embargo, la ciclación de Fischer implica la transposición de intermediarios

cargados por lo que los sustituyentes del anillo tienen un efecto significativo en el resultado de la transposición:

la velocidad de la ciclación global se acelera mediante sustituyentes activantes en el anillo bencénico.

Se han empleado numerosos ácidos próticos y ácidos de Lewis para llevar a cabo la ciclación de Fischer. Con

frecuencia son usados el ácido clorhídrico o el sulfúrico en agua, alcohol o disoluciones de ácido acético. La

indolización de Fischer puede llevarse a cabo en caliente sin catalizador y usando disolventes como el

etilenglicol, dietilenglicol, sulfolanos o piridinas (con la hidrazona al estado del clorhidrato) (ROBINSON,

1962).

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R

O

R1

O CH3

O

H

ácido acético R

O+

H

R1

NHNH2

15..

Fenilhidrazina

Cetona

C R

OH

NH

N+15 H

H

R1

O-

CH3

O

:..

..

C R

OH

NH

N15

H

R1

:

OCH3

O

H..

:

C R

O+

H

NH

N15

H

H

R1

:

..

H2O

C

C

R

NH

N+15

H

R1H

H

O-

CH3

O

:..

..

C

C

R

NH

N15

H

R1

H

..

..

..

......

OCH3

O

H

C

C

R

N+

N15

H

R1

H

H H

::

N+

H H

C

R

N15

H

R1

HH

O-

CH3

O

:..

..

:N

H H

C

R

N15

H

R1 H

O CH3

O

H

N

H H

CC

R

N+15

H

R1

H

H

..

..

N+

H H

C

R

NH2

15

R1H

..

O-

CH3

O

:..

..

NH

C

R

NH2

15

R1H

..

O CH3

O

H

NH

C

R

N+15

R1

H H

H

H

..

..

N+

R1H

H

RO

-CH3

O

:..

..NH3

15-

N

R1

H

R

Un Indol

Transposición "Diaza-Cope"

Esquema 5. “Mecanismo de reacción de la síntesis de indoles de Fischer a partir de la fenilhidrazina en medio

ácido”.

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APLICACIONES

La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo. El índigo se puede convertir

en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol

usando zinc en polvo. En 1869, Baeyer propuso la siguiente fórmula para el indol

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, se

intensificó el interés por el indol ya que el núcleo de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides

importantes, así como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales) (RODRIGUEZ,

2010).

NH

NH2

OO

Triptofano Aminoácido esencial

NH

NH2

OH

Serotonina (5-Hidroxitriptamina)

Figura 1. Principales derivados del Indol importantes en colorantes.

La serotonina (5‐hidroxitrpptamina) se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como

vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Actúa como neurotransmisor

NH

NH2

Triptamina

NH

OCH3

O

NHCH3

Melatonina

NH

O

OH

Ácido 3-indolacético

Figura 2. Derivados del Indol importantes neurotransmisores en mamíferos.

La triptamina se encuentra como traza en el sistema nervioso de mamíferos y se cree que juega algún papel

como neuromodulador o neurotransmisor. La melatonina es sintetizada a partir del aminoácido esencial

triptófano. Se produce, principalmente, en la glándula pineal, y participa en una gran variedad de procesos

celulares, neuroendocrinos y neurofisiológicos (UGARTE, 2009).

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CONCLUSIONES

Gracias a este trabajo de investigación se comprobó la importancia del manejo de los criterios

fundamentales para la determinación de un mecanismo de reacción, debido a que se considera como la

clave principal para estudiar aquellos procesos que pueden afectar o dar lugar al desarrollo paso a paso

de una reacción química.

Desde hace muchos años múltiples investigaciones y estudios se han realizado para conocer el

mecanismo por el cual transcurre la reacción de síntesis de indoles de Fischer y gracias a los avances en

técnicas analíticas en cromatografía en fase vapor, y resonancia magnética nuclear ha sido posible

descubrir que enlaces se rompen y se forman realizando una marcación isotópica como criterio

fundamental para la reacción en la obtención del indol; se evidenció el proceso en el cual ocurre una

transposición por perdida de amoníaco, la cual se da después de un arreglo sigmatrópico de la hidrazona.

Aunque otros investigadores se han centrado en realizar muchos estudios por mejorar las condiciones del

catalizador usado en la síntesis de indoles y mejorar así su rendimiento, pero aún se usa el mecanismo de

Fischer para obtener indoles a partir de fenilhidrazinas.

BIBLIOGRAFÍA

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ethers and enol lactones . Organic Letters, 79-82.

FISCHER, E., & HESS, O. (1884). Synthese von Indolderivaten. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 559-568.

FISCHER, E., & JOURDAN, F. (1883). Ueber die Hydrazine der Brenztraubensäure. Ber. Dtsch. Chem. Ges,

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GUY, R., & JEFFREY, T. (2006). Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles. Chemical Reviews,

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RODRIGUEZ, K. (Septiembre de 2010). Butirofenonas de conformación restringida. Santiago de Compostela,

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The Nobel Foundation. (4 de Febrero de 2015). Nobel Media AB. Obtenido de Nobelprize.org:

<http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1902/fischer-bio.html>

UGARTE, C. D. (Abril de 2009). Síntesis y modelación molecular de 3-3[-(4-aril-1-piperazinil)-propil]-1H-

indoles. . Una búsqueda optimizada de agentes antidepresivos en el receptor 5-HT. Santiago, Chile:

Publicaciones Universidad de Chile.

WILSON, C. F. (1943). The Use of N15 as a Tracer Element in Chemical Reactions. The Mechanism of the.

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