trabajo fin de master FINAL
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TERAPIA FOTODINÁMICA EN EL TRATAMIENTO DEL ACNÉ Dra. Caroline Macharete Correa Tesis para la obtención del título de: Máster en medicina estética, cosmética y del envejecimiento fisiológico
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TERAPIA FOTODINÁMICA EN EL TRATAMIENTO
DEL ACNÉ
Dra. Caroline Macharete Correa
Tesis para la obtención del título de:
Máster en medicina estética, cosmética y del
envejecimiento fisiológico
Universitat de Barcelona IL3 Instituto de Formación
Continua
Uso de la Toxina Botulínica en el tratamiento de la parálisis facial
Sustentado por:
Dra. Daniela Iliana Espinosa Tavera
Asesores: Dr. Jaume Alijotas I Reig
Dr. Víctor García Giménez
Tesis presentada para obtener el título de Máster en Medicina Estética, Cosmética y del Envejecimiento
Fisiológico
Barcelona, España. Julio 2019
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Índice
1. Resumen ………………………………..…………………………………………….. 4
2. Abstract ………………………………………………………………………….…….. 5
3. Introducción
3.1. Terapia fotodinámica ………………………….……………………….………… 6
3.1.1. Mecanismo de acción ………………………………………………….….. 7
3.1.2 Agentes fotosensibilizantes ….………………………………………… 8-10
3.1.3 Fuentes luminosas …………………………………………………….. 11-13
3.1.4 Indicaciones de la TFD ……………………………………………….. 14-16
3.2. Acné vulgar
3.2.1. Epidemiología ……………………………………………………………. 17
3.2.2. Fisiopatología del acné vulgar …………………………………..…… 18-22
3.2.3. Clínica del acné y tipos ……………………………………..………… 23-25
3.2.4. Tratamiento del acné vulgar ………………………………………….. 26-27
3.2.5. Terapias de luz y láser en el acné ……………………….………….. 28-29
3.3. Terapia fotodinámica en el acné …………………………………………… 30-35
4. Objetivos ……………………………………………………………………………..… 36
5. Materiales y métodos …………………………………………………………………. 37
6. Resultados …………………………………………………………………………. 38-59
7. Discusión …………………………………………………………………..………. 60-77
8. Conclusiones …………………………………………………….……………………. 78
9. Posibles futuras líneas de trabajo …………………………………………………… 79
10. Referencias bibliográficas ………………..………..…………………………… 80-88
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Glosario
-5-ALA: 5-aminolevulinato
-5-FU: 5-fluorouracilo
-ECA: ensayo clínico aleatorizado
-IGA: “investigator global assesment” —> evaluación global del investigador
-IPL: ”Intense pulsed light" —> luz pulsada intensa
-IR: infrarroja.
-LED: "Light emiting diodes" —> Diodos emisores de luz
-MAL: Metiloaminolevulinato
-PpIX: protoporfirina IX
-QA: queratosis actínicas
-ROS: especies reactivas de oxígeno
-RUV: radiación ultravioleta
-TFD: Terapia fotodinámica
-UVA - radiación ultravioleta A
-UVB - radiación ultravioleta B
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1. Resumen
Introducción: El acné es una enfermedad cutánea altamente prevalente en
adolescentes y que puede persistir o aparecer en la edad adulta. La terapia
fotodinámica (TFD) es una técnica terapéutica que combina un agente
fotosensibilizante y una fuente de luz para inducir daño tisular a través de la
generación de un singlete de Oxígeno.
Objetivo: Valorar la eficacia y seguridad de la terapia fotodinámica en el tratamiento
del acné. De forma secundaria, se revisaron los efectos secundarias de dicho
tratamiento.
Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática en PUBMED que incluía todos los
ensayos clínicos aleatorizados publicados en los últimos 10 años y que tenían como
objetivo valorar la eficacia de la terapia fotodinámica en el tratamiento del acné.
Resultados: Se encontraron 190 artículos en la base de datos, de los cuales
finalmente 17 cumplían los criterios de inclusión.
Conclusiones: La TFD se ha mostrado como una terapia eficaz en el tratamiento
del acné, con efectos secundarios generalmente leves.
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2. Abstract
Introduction: Acne is a highly prevalent skin disease in adolescents that can persist
or appear in adulthood. Photodynamic therapy (PDT) is a therapeutic technique that
combines a photosensitizing agent and a light source to induce tissue damage
through the generation of an Oxygen single.
Aims: To assess the efficacy and safety of photodynamic therapy in the treatment of
acne. Secondarily, the side effects of said treatment were reviewed.
Methods: A systematic search was carried out in PUBMED and included all the
randomized clinical trials published in the last 10 years, which the aimed was to
assess the efficacy of photodynamic therapy in the treatment of acne.
Results: 190 articles were found in the database, and 17 finally met the inclusion
criteria.
Conclusions: PDT has been shown to be an effective therapy in the treatment of
acne, with generally mild side effects.
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3. Introducción
3.1. Terapia fotodinámica
La terapia fotodinámica (TFD) es una técnica no invasiva basada en la interacción
entre un agente fotosensibilizante y una fuente luminosa con una longitud de onda
adecuada, para generar una reacción fototóxica terapéutica.
La indicación fundamental de la TFD son las queratosis actínicas y el cáncer
cutáneo no melanoma, y han sido el objeto de estudio inicial y fundamental de los
ensayos clínicos y donde se han estudiado sus mecanismos de acción
fundamentales y efectos secundarios, pero posteriormente se han propuesto otras
patologías en la que la TFD puede aportar efectos beneficiosos, como el
fotoenvejecimiento, el acné, la rosácea, hiperplásia sebácea, verrugas, etc (1-3).
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3.3.1. Mecanismo de acción
El agente fotosensibilizante se acumula de forma selectiva en el tejido patológico
que queremos tratar, como consecuencia de alteraciones celulares y enzimáticas,
de un metabolismo acelerado, o un acúmulo de substancias precursoras, por
distintos mecanismos. Durante la iluminación se produce una reacción fotodinámica
en presencia de oxígeno y, como resultado, la génesis de radicales libres
responsables de alteraciones moleculares y tisulares que provocan la destrucción
de las lesiones. También se produce un efecto sobre los vasos sanguíneos y una
modulación del sistema inmunitario. Estos fenómenos en su conjunto conducen a la
destrucción de las células diana (4). Para su mecanismo de acción la TFD precisa de
una substancia fotosensibilizante, una luz que la active y una “célula o tejido diana"
con suficiente oxígeno. Se producen reacciones fotoquímicas entre estos tres
componentes que conducen a la producción de radicales libres y generación de
especies de oxígeno reactivo (ROS) citotóxico y, en consecuencia, a la destrucción
de células y tejidos. A nivel celular, la vía mitocondrial es el mecanismo más
probable por el cual la TFD induce daño oxidativo en las células diana, lo que lleva a
la inducción de apoptosis (5).
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3.1.2. Agentes fotosensibilizantes
El fotosensibilizador en que se basa el uso de la TFD en dermatología es la
protoporfirina IX (PpIX), una molécula endógena que constituye una etapa
intermedia del ciclo de síntesis del grupo hemo, y es un fotosensibilizador eficaz que
se acumula particularmente en la piel fotodañada. El espectro de absorción de la
PpIX (Fig.1) tiene varios picos en la luz visible. El pico de máxima amplitud se
registra a 410 nm (corresponde a la franja de luz azul), pero también se observan
picos de menor amplitud a 505 nm, 540 nm, 580 nm y 630 nm (luz roja) (6).
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En dermatología, el fotosensibilizador se usa en forma de precursores tópicos, los
que, tras aplicarlos en la piel, se absorben dando lugar a una mayor formación de
PpIX, responsable de la posterior reacción fototóxica.
El precursor más usado a escala mundial es el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). En
Europa y Australia se utiliza ampliamente también el metilaminolevulinato (MAL)
debido a un carácter más estable y más selectivo (3, 7, 8). Estos son las substancias
mas usadas de forma generalizada, y se han usado a distintas concentraciones
según el objetivo terapéutico buscado.
Otras substancias fotosensibilizantes han sido estudiadas, pero con un uso mucho
más restringido y limitado, no estando comercializadas para su uso en la TFD de
queratosis actínicas, pero se han empleado en varios ensayos clínicos y también
para el tratamiento del acné, como la clorofila, el ácido indol-3-acético, verde de
indocianina, y el sílice cubierto de oro (9).
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Figura 1: Espectro de absorción de la PpIX: pico de máxima amplitud se registra a 410 nm (luz azul), pero también se observan picos de menor amplitud a 505 nm, 540 nm, 580 nm y 630 nm (luz roja). Imagen adaptada de Vicentini y col. Terapia fotdoinámica (6) .
Todos estos precursores de la PpIX son sustancias lipofílicas que atraviesa la
barrera cutánea y penetran en las células diana, donde se metaboliza en PpIX a
través del ciclo de biosíntesis del grupo hemo (Fig.2). Desde el punto de vista
fisiológico, las células del organismo son capaces de condensar en las mitocondrias
una molécula de glicina y otra de ácido succínico, para obtener el ALA gracias a la
ALA sintetasa. En el citoplasma, las moléculas de ALA originan porfirinas
intermedias. El último intermediario de este ciclo es la PpIX, que incorpora un ion
ferroso para llegar a la síntesis del grupo hemo. Las células displásicas de las
queratosis actínicas tienen un déficit de ferroquelatasa que permite la incorporación
de metales, y por ello presentan una acumulación selectiva de PpIX fluorescente y
fotosensible, que las hace un objetivo terapéutico selectivo.
Cuando se aplican en la piel los fotosensibilizantes (ALA, MAL, etc) se absorben y
se convierten a través del ciclo hemo intracelular en PpIX . Como se ha comentado,
en la piel con daño actínico se absorbe más selectivamente por las células con
displasia celular. En el acné, estos fotosensibilizantes se acumulan más en los
folículos y glándulas sebáceas, y además la colonización por propionobacterium
Acnes favorece el aumento de PpIX en las glándulas sebáceas hiperfuncionantes.
En el fotoenvejecimiento la TFD incrementa el colágeno tipo I, disminuye los
infiltrados inflamatorios y la elastosis solar, así como los marcadores de daño
actínico, Ki 67 y p53 (10, 11).
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Figura 2. Esquema simplificado de la conversión de los precursores en protoporfirina IX (PpIX) en las células diana. ALA: ácido aminolevulínic; MAL: metilaminolevulinato. Imagen adaptada de Vicentini y col. Terapia fotodinámica (6).
La fotoactivación por luz a una dosis y longitud de onda adecuadas para PpIX forma
oxígeno singlete citotóxico y radicales libres, lo que provoca la destrucción de los
núcleos y las membranas celulares (12, 13).
Los agentes fotosensibilizantes pueden localizarse en lisosomas, mitocondrias,
aparatos de Golgi, retículo endoplásmico y membranas plasmáticas, por lo que los
efectos de la TFD son una consecuencia de la interacción de éstos con las células
dentro de los tejidos o tumores diana. Además, parece que el daño celular directo al
ADN de la TFD puede ocurrir a través de modificaciones del resto de guanina y de
roturas de la hebra en los sitios de uracilo y timina, mientras que la ruptura indirecta
del ADN se explica por inhibición enzimática debido a la producción de radicales
libres de oxígeno (3).
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3.1.3. Fuentes luminosas
Se han utilizado varias fuentes de luz, incluida la luz coherente e incoherente. La
longitud de onda de la fuente luminosa debe, por un lado corresponder al espectro
de absorción del fotosensibilizador y por otro lado tener una buena penetración en el
tejido diana. La penetración de la luz en el tejido depende de su longitud de onda
(Fig.3).
Como se ha comentado, la PpIX, tiene pico la excitación en la parte de luz azul con
un máximo de 410 nm, pero estas longitudes de onda logran una penetración muy
pobre en el tejido, de hasta aproximadamente 1 mm. En vista de esto, generalmente
se usa luz roja (banda de onda máxima 630-635 nm), ya que aunque el pico de
absorción de la PpIX sea algo más pequeño, estas longitudes de onda logran una
penetración mucho mayor, de hasta 6 mm (3, 4, 6).
La luz azul, que incluye la longitud de onda de 405 nm, excita eficientemente a PpIX
y se ha usado para la TFD, utilizando lámparas fluorescentes azules o dispositivos
con matrices de LED que pueden emitir en varias bandas de luz. Pero para su uso
en TFD, la luz azul, al penetrar poco en la piel, por su longitud de onda corta, se han
visto desplazados los aparatos LED de luz roja. La luz roja de 630 nm, por su mayor
penetrancia, ofrece una activación de la PpIX a niveles mas profundos (2, 3). Los
aparatos LED de luz roja son sencillos y asequibles, y se ha convertido en la fuente
más empleada para la TFD clásica, sobre todo en su aplicación fundamental en el
tratamiento de las queratosis actínicas y para el campo de cancerización, porque
permite una penetración hasta la hipodermis, aunque su uso se ha extendido a sus
otras aplicaciones terapéuticas (1).
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Figura 3. Profundidad de penetración de la luz según la longitud de onda. Imagen adaptada de Vicentini y col. Terapia fotodinámica (6) .
Además de los aparatos LED de luz azul y roja, se pueden emplear otras fuentes de
luz, para inducir la activación de la PpIX. Históricamente, se utilizaron fuentes de
xenón filtradas o proyectores de diapositivas, después una gama de fuentes
fluorescentes, de haluro metálico y de filamento de tungsteno antes del desarrollo
de más baratas. Los LED por su simplicidad y economía, son ahora las fuentes
principales utilizadas en la TFD tópica, y se están llevando a cabo interesantes
desarrollos en el uso de fuentes de LED ambulatorias portátiles.
La luz pulsada intensa (IPL) es una fuente le luz incoherente que emite un espectro
de radiación de aproximadamente 500 a 1,200 nm, y permite usar filtros de corte
que permiten la personalización de las longitudes de onda entregadas, que en el
caso de la TFD suele emplearse sobre los 585 nm (14, 15). La IPL se ha usado como
fuente alternativa de luz artificial en la TFD, con buenos resultados, aunque no
parece ofrecer mejores resultados que los ofrecidos por la luz roja generados por los
mas económicos aparatos LED (2, 3).
Los láseres proporcionan dosis precisas de radiación de luz. Al ser fuentes de luz
colimadas, los láseres emiten energía a los tejidos objetivo en longitudes de onda
específicas elegidas para imitar los picos de absorción a lo largo de la curva de
porfirina. Los láseres utilizados en la PDT incluyen el láser de colorante pulsado
(PDL) de pulso corto (510 nm) o largo (585-595 nm), láser de vapor de cobre (511
nm), láser KTP (532 nm), láser Nd-YAG de frecuencia doble (532 nm), etc. Estas
fuentes de luz pueden ser tan efectivas para la TFD como las fuentes no coherentes
de luz artificial como los LED, pero mucho mas caras, complejas de operar, y con
resultados menos estudiados en TFD (2, 3).
En los últimos años diversos estudios han evidenciado que incluso la luz natural se
puede utilizar con éxito para la TFD, denominándose TFD con luz de día (TFD-D) (1).
En esta modalidad, no se precisa incubación, dado que los pacientes se exponen
habitualmente a la luz exterior tras la aplicación de fármaco, no precisa de
aparataje, y el grado de dolor es mucho menor con la TFD convencional (3). Se ha
demostrado en distintos estudios la efectividad de la TFD-D, y se ha incorporado a
la práctica clínica habitual el uso de la como alternativa al uso de fuentes de luz
artificial en el tratamiento de las queratosis actínicas (16, 17).
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La dosis de energía para la TFD, dependerá de la irradiancia de cada aparato (W/
cm2), y depende de la propia fuente de luz, y puede variar en función de la edad de
la lámpara, las condiciones generales de operación y la distancia desde la lámpara
hasta la piel diana. La dosis absoluta de luz usada para activar al fotosensibilizador
se conoce también como fluencia y se mide en J/cm2. El tiempo de exposición en
segundos necesario para administrar la fluencia especificada puede determinarse
dividiendo la fluencia por la irradiancia (3).
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3.1.4. Indicaciones de la TFD
La TFD se emplea desde hace más de 10 años como uno de los tratamientos de
elección para las QA y campo de cancerización (tejido adyacente con daño actínico
y áreas multifocales de displasia subclínica a la QA con capacidad potencial de
desarrollar otras QA y carcinomas escamosos), con respuestas del 86% de las
lesiones a los 4 meses, recurrencias inferiores al 20%, con unos resultados
cosméticos muy buenos (18). A la TFD como tratamiento de las queratosis actínicas
se le reconoce una fuerza de recomendación 1A (5).
La incubación con fotosensibilizante incrementa la producción de protoporfirina IX
(PpIX) selectivamente por las células tumorales con displasia, y la posterior
iluminación con una luz de longitud de onda y dosis adecuada, en presencia de
oxígeno, induce la fotooxidación y muerte de estas células.
La TFD en las queratosis actínicas obtiene mejores resultados que la crioterapia, el
ácido tricloroacético al 50%, el diclofenaco y el láser de CO2, y es comparable al 5-
fluorouracilo (5-FU) y al imiquimod. El ALA y el MAL tienen cifras de eliminación de
las lesiones de QA similares. Los carcinomas basocelulares superficiales responden
bien al TFD, con curaciones del 92-97% a las 12 semanas y una cifra de recidivas
del 9% a los 12 meses. La TFD es muy útil en la enfermedad de Bowen porque
puede usarse para tratar múltiples lesiones o placas extensas, y se consiguen
curaciones del 86-93% al año y 68-71% a los 2 años (3). En la tabla 1 podemos ver
las indicaciones en ficha técnica de los fotosensibilizantes actualmente disponibles
en el mercado.
Tabla 1. Basada en la ficha técnica de los respectivos productos.
METVIX® - MAL - metiloaminolevulinato
Tratamiento de queratosis actínica fina o no hiperqueratósica y no pigmentada en la cara y en el cuero cabelludo cuando otros tratamientos se consideran menos apropiados.
Solo para el tratamiento del carcinoma basocelular superficial y/o nodular, cuando otros tratamientos disponibles sean inadecuados debido a la posible morbilidad relacionada con el tratamiento y al mal resultado estético; como puede ser en lesiones en la zona media de la cara o de las orejas, en lesiones en piel muy dañada por el sol, en lesiones extensas o en lesiones recurrentes.
Tratamiento del carcinoma de células escamosas in situ (enfermedad de Bowen) cuando la escisión quirúrgica se considera menos apropiada.
AMELUZ® - ALA - aminolevulinato
Tratamiento de la queratosis actínica de gravedad leve a moderada en la cara y en el cuero cabelludo (grados 1 y 2 de Olsen; ver sección 5.1) y del campo de cancerización en adultos. Tratamiento del carcinoma basocelular superficial y/o nodular no susceptible de tratamiento quirúrgico debido a una posible morbilidad relacionada con el tratamiento y/o a un resultado estético deficiente en adultos
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Las aplicaciones del TFD en dermatología se han ampliado más allá de su primer
uso en el tratamiento de las queratosis actínicas y cáncer de la piel no melanoma.
Su desarrollo fuera de estas indicaciones ha sido muy aleatoria y empírica, basada
en sus posibles efectos moleculares y celulares. Las sustancias usadas en el TFD
pueden fotosensibilizar tejidos neoplásicos, inflamados y vascularizados; modular
procesos inmunitarios; localizarse en la unidad pilosebácea o eliminar bacterias.
Hay menor evidencia de calidad del uso de la TFD fuera de las queratosis actínicas,
con numerosas y variadas comunicaciones y ensayos clínicos que ofrecen niveles
de evidencia variables, pero en la actualidad los fotosensibilizantes comercializados
todavía no los han incorporado como indicaciones en su ficha técnica para estas
indicaciones variadas. De esta forma se han descrito aplicaciones TFD fuera de
indicación, pero con estudios controlados que demuestran su eficacia en queratosis
actínicas de zonas diferentes a la cara y el cuero cabelludo, incluida la TFD con luz
de día. También en la prevención del carcinoma epidermoide, en el tratamiento del
acné y del fotoenvejecimiento, y en algunas infecciones como verrugas vulgares,
condilomas acuminados, leishmaniosis, o tiñas de las uñas (2, 3).
La TFD con MAP o ALA se ha usado fuera de ficha técnica para el tratamiento del
fotoenvejecimiento (2, 3). Los ensayos clínicos bien diseñados basados solo en la
TFD son escasos, y muchos la comparan con aplicación de solo luz roja, IPL o PDL (19 - 21), pero la mayoría de estudios muestra una mejoría del fotoenvejecimiento con
la TFD (22), y se le atribuye una fuerza de recomendación de nivel A, con calidad de
evidencia 1 (5). En un estudio aleatorizado a doble ciego con placebo, también se ha
objetivado una mejoría del fotoenvejecimiento facial con TFD-MAL y luz de día (23).
Se ha observado una mejora de las líneas finas, la aspereza de la piel y la
hiperpigmentación moteada, y parece aumentar el depósito de colágeno y reducir la
elastosis (24, 25).
La TFD se ha usado también en el tratamiento de infecciones cutáneas, por
mecanismos no muy claros, por destrucción directa por los ROS generados, o por
activación de reacciones inmunitarias del huésped contra los microorganismos (2) (3).
Además, el TFD puede inducir la necrosis del tejido infectado; por ejemplo, en el
tratamiento de las verrugas o los condilomas, en que se ha demostrado mejoría en
varios ensayos clínicos (3, 26) - y se le atribuye en estas infecciones víricas una
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fuerza de recomendación 2 y un nivel de evidencia 1 (5). También se ha utilizado con
éxito en la leishmaniosis cutánea y en las onicomicosis (3).
Otra nueva perspectiva terapéutica de la TFD es el tratamiento del acné. El acné es
un trastorno muy frecuente en común en adolescentes y adultos jóvenes, de
patogenia multifactorial que incluye inflamación, producción excesiva de sebo y
obstrucción de la unidad pilosebácea, y crecimiento excesivo de Propionibacterium
acnes, en el que en muchas ocasiones los tratamientos estándares (retinoides
tópicos y peróxido de benzoilo, antibacterianos tópicos y orales e isotretinoína) son
insuficientes o pueden causar irritación, resistencia a los antibióticos, o efectos
secundarios (27). La TFD se ha visto eficaz en el acné en un gran número de casos
descritos, series de pacientes, y ensayos clínicos, algunos de ellos aleatorizados y
controlados (3, 9, 28, 29). Los precursores de fotosensibilizadores utilizados (los más
frecuentes ALA y MAL) se acumulan selectivamente en las glándulas sebáceas de la
piel y luego se incorporan a la vía de síntesis de hemo para producir cantidades
elevadas de PpIX, que se activa con la exposición a la luz adecuada (habitualmente
en la longitud de onda en la franja roja que penetra profundamente hasta las
glándula sebáceas). Se han usado dispositivo de LED de luz roja, IPL, luz de día,
PDL, etc… que emiten la energía para que en presencia de oxígeno, el
fotosensibilizador se active, genere ROS, y se teoriza que esto puede producir una
fototoxicidad selectiva en la glándula sebácea con disminución de su tamaño y la
función, y también efectos antiinflamatorios y de regulación de la respuesta inmune.
El uso de TFD con ALA y MAL en el tratamiento del acné, está todavía fuera de ficha
técnica pero los estudios indican una fuerza de recomendación B, con un nivel de
evidencia 1 (3).
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3.2. Acné vulgar
3.2.1. Epidemiología
El acné vulgar es un trastorno multifactorial originado en la unidad pilosebácea. El
cuadro clínico puede variar mucho, desde cuadros leves de acné comedoniano o
papuloso, cuadros moderados o inflamatorios graves. Es un proceso con una alta
incidencia, y solo en Estados Unidos calculan que cada año pueden afectarse 40–
50 millones de personas. Afecta más durante la época de la adolescencia, con una
incidencia de aproximadamente el 85% de los jóvenes entre 12 y 24 años de edad,
pero el acné puede persistir hasta la edad adulta, exacerbándose en ocasiones en
la tercera y cuarta década, especialmente en mujeres (30, 31).
Estudios muestran que el 35% de las mujeres y el 20% de los hombres informaron
tener acné en sus 30 años, y a los 40 años seguían afectados un 26% y 12%
respectivamente (32, 33). Algunos grupos de pacientes, mas frecuentemente varones
caucásicos que tienden a tener una enfermedad noduloquística más grave que otros
grupos. Pacientes con trastornos endocrinos como el síndrome de ovario
poliquístico, hiperandrogenismo, hipercortisolismo y pubertad precoz, tienden a
tener un acné más severo que responde menos a la terapia estándar (31).
El papel preciso de la predisposición genética no es del todo conocido, pero se sabe
que el número, el tamaño y la actividad de las glándulas sebáceas se heredan, y la
prevalencia y gravedad del acné entre gemelos idénticos es muy alta. Hay una
incidencia familiar en el acné, especialmente en el noduloquístico, pero debido a la
prevalencia extremadamente alta del acné, es difícil atribuir su presencia
exclusivamente a factores genéticos (31, 34). El papel de la dieta es controvertido,
pero se ha relacionado más riesgo de acné con dietas hiperglicémicas (31).
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3.2.2. Fisiopatología del acné vulgar
La etiología del acné vulgar es compleja. La fisiopatología depende en cierta medida
de las manifestaciones clínicas, pero en general se asocia con cuatro factores:
1. Hiperplasia de la glándula sebácea con aumento de la producción de sebo,
influenciada por factores hormonales
2. Alteración del crecimiento y diferenciación de los folículos sebáceos e
hiperqueratinización folicular
3. Colonización del folículo por propionibacterium acnés.
4. Inflamación y respuesta inmune (Fig. 5) (35, 36). Además se ve influenciada por una
serie de factores (genéticos, hormonales, y de suseptibilidad individual)
Producción de sebo
La glándula sebácea se controla principalmente mediante estimulación hormonal.
Después de los 6 primeros meses de vida (cuando la producción de sebo es
relativamente alta), la tasa disminuye durante la infancia, y aumenta de nuevo en la
adrenarquia considerablemente. Aunque la composición general del sebo es la
misma en personas con o sin acné, las personas con acné tienen seborrea variable.
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Figura 4. Fases de la formación de las lesiones del acné. a. Comedón inicial: Hiperqueratosis y aumento de cohesividad de los comedocitos en la parte superior de la glándula sebácea. Estimulación de la producción de sebo mediada por andrógenos. b. Comedón tardío: Acumulación de queratina y sebo, pudiendo quedarse cerrado o abierto. c. Pápulo-pústulas inflamatorias: proliferación de P. Acnes desencadenando una respuesta inmune innata vía TLRs, provocando una inflamación moderada. d. Nódulo-quistes: marcada inflamación mediada por células T, puede conducir a lesiones por rascado. Imagen adaptada de Zaenglein y Thiboutot, Acné (cap 36) En: Dermatology. Bologna 2018. (31)
Formación de comedones
Se cree que el microcomedon es el precursor de todas las lesiones de acné
clínicamente aparentes. Se forma en la porción superior del folículo dentro de la
porción inferior del infundíbulo, el infrainfundículo. Los corneocitos, que
normalmente se vierten en la luz del folículo y se extruyen, se acumulan debido al
aumento de la proliferación de queratinocitos foliculares y a un aumento en la
cohesión de los corneocitos, lo que lleva al desarrollo de un tapón hiperqueratótico y
un fenómeno de cuello de botella, con formación del microcomedón. El evento
incitante para la formación del microcomedon es desconocido, pero los datos
apoyan un papel supuesto para la interleucina-1α (IL-1α) (31, 37).
A medida que el comedón se expande, el lóbulo sebáceo sufre una regresión.
Debido a la apertura muy estrecha a la superficie de la piel, inicialmente hay una
acumulación de queratinocitos y sebo desprendidos sueltos. Con la expansión del
comedón, el contenido se empaqueta, creando concreciones laminares en espiral. A
medida que aumentan las fuerzas, se produce la ruptura de la pared del comedón
con la extrusión de la queratina inmunogénica y el sebo, y ello conlleva una
inflamación resultante (31).
Respuesta inflamatoria
Cuando un folículo involucrado con el acné se rompe, exuda queratina, sebo, P.
acnes y restos celulares a la dermis circundante, lo que provoca más inflamación.
Pero la inflamación no solo la provoca la ruptura del comedón, ya que también se ve
en fases más iniciales. En zonas propensas al acné, se ha demostrado que el
número de células T CD4 + y los niveles de interleucina-1 (IL-1) aumentan
perifolicularmente antes de la hiperqueratinización (37). El tipo de respuesta
inflamatoria determina la lesión clínica observada. Si predominan los neutrófilos
(típico de las lesiones tempranas), se forma una pústula supurativa. Los neutrófilos
también promueven la respuesta inflamatoria al liberar enzimas lisosomales y
generar ROS, y sus niveles en piel y plasma, pueden influir en la severidad del acné (38). La afluencia de linfocitos (predominantemente células T-helper [Th]) y células
gigantes de tipo cuerpo extraño, además de neutrófilos, produce pápulas, nódulos y
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quistes inflamados. El tipo de respuesta inflamatoria interviene en el desarrollo de
cicatrices, de forma que una respuesta inflamatoria específica tardía produce más
cicatrices (31).
Propionibacterium acnes y el sistema inmune innato
Propionibacterium acnes es un bacilo gram-positivo que se encuentra dentro del
folículo sebáceo (a veces junto P. granulosum). En adultos, P. acnes es el
organismo predominante en el microbioma de la cara y otras pieles sebáceas. Son
bacilos anaeróbicos y microaerófilos y producen naturalmente porfirinas
(principalmente coproporfirina III) que se observa fluorescente si iluminamos con
una lámpara de Wood. En su mayor parte, se considera que P. acnes es un
organismo comensal de la piel y no siempre un patógeno per se (39). Aunque los
estudios han documentado un aumento en los niveles de P. acnes en la piel facial
de pacientes con acné, la densidad de P. acnes no se correlaciona con la gravedad
clínica, y se ha atribuido a diferencias en la patogenicidad de cepas particulares de
P. acnes y respuestas variables del huésped a P. acnés (31).
La patogenicidad de P. acnes proviene de la liberación directa de lipasas, factores
quimiotácticos y enzimas que contribuyen a la ruptura del comedón, así como la
estimulación de células inflamatorias y queratinocitos para producir mediadores
proinflamatorios y especies reactivas de oxígeno (37). Las interacciones entre el
sistema inmune innato de la piel y P. acnes juegan un papel importante en la
patogénesis del acné. Un mecanismo es a través de los receptores Toll-like (TLR),
una clase de receptores transmembrana que media el reconocimiento de los
patógenos microbianos por las células inmunes (monocitos, macrófagos y
neutrófilos), así como por los queratinocitos (40, 41).
P. acnes produce porfirinas (principalmente coproporfirina III) que fluorescen con la
iluminación de la lámpara de Wood. En su mayor parte, se considera que P. acnes
es un organismo comensal de la piel en lugar de un patógeno per se. Aunque los
estudios han documentado un aumento en los niveles de P. acnes en la piel facial
de pacientes con acné, la densidad de P. acnes no se correlaciona con la gravedad
clínica. Debido a que P. acnes es casi omnipresente, pero no todos tienen acné, se
!20
han postulado diferencias en la patogenicidad de cepas particulares de P. acnes y
respuestas variables del huésped a P. acnes (39). La patogenicidad de P. acnes
incluye la liberación directa de lipasas, factores quimiotácticos y enzimas que
contribuyen a la ruptura del comedón, así como la estimulación de células
inflamatorias y queratinocitos para producir mediadores proinflamatorios y especies
reactivas de oxígeno. Las interacciones entre el sistema inmune innato de la piel y
P. acnes juegan un papel importante en la patogénesis del acné. Un mecanismo es
a través de los receptores Toll-like (TLR), una clase de receptores transmembrana
que media el reconocimiento de los patógenos microbianos por las células inmunes
(monocitos, macrófagos y neutrófilos), así como por los queratinocitos (41). TLR2
(que reconoce lipoproteínas y peptidoglucanos) se encuentra en la superficie de los
macrófagos que rodean los folículos del acné, y se ha descubierto que P. acnes
aumenta la expresión de TLR2 y TLR4 en los queratinocitos (40). Se ha demostrado
que P. acnes estimula la liberación de mediadores proinflamatorios (IL-1α, IL-8,
IL-12, factor de necrosis tumoral α [TNF-α] y metaloproteinasas de la matriz) a
través de la vía TLR2 (42, 43). La IL-8 induce reclutamiento de neutrófilos, la liberación
de enzimas lisosomales y la ruptura del epitelio folicular, mientras que la IL-12
promueve las respuestas Th1. También se ha demostrado que P. acnes activa la
proteína 3 receptora de tipo NOD de inflamasomas en el citoplasma de neutrófilos y
monocitos, lo que resulta en la liberación de IL-1β29 proinflamatorio. Además,
estudios recientes han demostrado que P. acnes estimula las respuestas Th17 en
las lesiones de acné (44). Por último, P. acnes puede inducir a los monocitos a
diferenciarse en dos subconjuntos distintos de células inmunes innatas: (1)
macrófagos CD209 +, que fagocitan y matan más eficazmente a P. acnes y cuyo
desarrollo es promovido por la tretinoína; y (2) células dendríticas CD1b + que
activan las células T y liberan citocinas proinflamatorias (45).
Influencias hormonales
Los efectos hormonales sobre la secreción de sebo son clave para la patogénesis
del acné. Los andrógenos se producen tanto fuera de la unidad sebácea,
principalmente de las gónadas y las glándulas suprarrenales, como localmente
dentro de la glándula a través de la acción de enzimas metabolizadoras de
!21
andrógenos como la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) y 5α-reductasa.
Las células de la capa basal de la glándula sebácea y raíz del folículo piloso, tienen
receptores de andrógenosresponden a la testosterona y la 5α-dihidrotestosterona
(DHT), los andrógenos más potentes. La DHT tiene una afinidad de 5 a 10 veces
mayor que la testosterona por el receptor de andrógenos y se cree que es la
principal producción de sebo mediadora de andrógenos. Con el inicio de la
adrenarquia los niveles circulantes de DHEAS comienzan a aumentar debido a la
producción suprarrenal. Esta hormona puede servir como precursor para la síntesis
de andrógenos más potentes dentro de la glándula sebácea, induciendo un
aumento en la producción de sebo y el desarrollo inicial del acné comedonal (31).
!22
3.2.3. Clínica del acné y tipos
El acné aparece en las zonas con glándulas sebáceas bien desarrolladas, sobre
todo cara y tronco superior. Las lesiones de acné se dividen clásicamente en no
inflamatorias e inflamatorias según su apariencia clínica (31).
El acné no inflamatorio se caracteriza por comedones abiertos y cerrados. Los
comedones cerrados (puntos blancos) generalmente son pápulas pequeñas (~ 1
mm), del color de la piel, sin apertura folicular aparente o eritema asociado. Estas
lesiones pueden ser sutiles y apreciarse mejor con la palpación, estiramiento o
iluminación lateral de la piel. En contraste, los comedones abiertos (puntos negros)
tienen una abertura folicular dilatada conspicua que se llena con un núcleo de
queratina desprendida. La deposición de melanina y la oxidación de lípidos dentro
de los desechos pueden ser responsables del color negro. El acné inflamatorio se
caracteriza por pápulas, pústulas y nódulos de intensidad variable. Las pápulas
eritematosas suelen medir entre 1 a 5 mm. Las pústulas suelen ser del mismo
tamaño, y están llenas de material purulento blanco y flora normal, incluido P. acnes.
A medida que progresa la gravedad de las lesiones, se forman nódulos que se
inflaman, se endurecen y se vuelven sensibles. Los pseudoquistes del acné son
más profundos y están llenos de una combinación de pus y fluido
serosanguinolento. En pacientes con acné noduloquístico severo, estas lesiones
con frecuencia confluyen dando lugar a placas inflamadas que pueden incluir tractos
fistulosos.
Hay distintas clasificaciones del acné, pero habitualmente para ver los resultados
clínicos tiende a clasificarse como: 1) Acné leve: predominan comedones abiertos
y/o cerrados dispersos, con pocas lesiones inflamatorias; 2) Acné moderado:
predomminan las lesiones inflamatorias superficiales (pápulo-pústulas o
polimórficas) con algunos comedones; 3) Acné severo: numerosas pápulas y / o
pústulas grandes y / o nódulos múltiples (noduloquísticos) y lesiones profundas
(quistes), evidencia de cicatrización y / o afectación de áreas extensas (31).
Para evaluar la eficacia de los tratamientos en el acné, se han descrito más de 25
métodos diferentes, pero no hay consenso en cuanto a cuál debe usarse, y por tanto
a veces los ensayos clínicos son difíciles de comparar entre ellos (46 - 48). Durante
muchos años la escala más usada ha sido la de Leeds, que incluía una técnica de
!23
calificación que asignaba a los pacientes un grado de 0 a 10, y una técnica de
contaje de lesiones no inflamatorias e inflamatorias (49) y que después fue
modificada por O’brien en 1998 (50). La escala de cotización de las lesiones de acné
(ECLA) o 'Escala de puntuación de lesiones de acné' propuesta por Dreno y col. ha
demostrado una buena fiabilidad, pero no se correlacionan con las puntuaciones de
calidad de vida (51). Las escalas de evaluación global se basan en una escala
numérica para valorar la totalidad de la presentación clínica en una sola categoría y
son muy útiles para la práctica clínica, pero en los ensayos clínicos deben
combinarse con recuentos de lesiones como criterio más objetivo, contabilizando
lesiones inflamatorias y no inflamatorias (27). La FDA de EE. UU. propuso una IGA
(evaluación global del investigador) que representaba una evaluación cuantitativa
estática de la gravedad general del acné (52). Las guías europeas proponen una
clasificación clínica sencilla y útil en 4 grupos:
- Acné comedoniano
- Acné papulopustuloso leve – moderado
- Acné papulopustuloso severo / acné nodular moderado
- Acné nodular severo / acné conglobata
Otras medidas de la gravedad de acné se han basado en su impacto en el paciente (27). El acné tiene un impacto psicosocial innegable, y las personas afectadas tienen
una mayor probabilidad de autoconciencia, aislamiento social, depresión e incluso
ideación suicida. El impacto del acné en la calidad de vida puede medirse utilizando
índices de calidad de vida generales, específicos de dermatología o específicos de
acné, y hay grupos que desarrollan escalas específicas (53).
En la tabla 2 vemos varias de las distintas clasificaciones de acné que se han
empleado, lo que nos muestra la dificultad en la interpretación de resultados y
comparación entre los distintos ensayos clínicos.
!24
Tabla 2. Clasificaciones del acné (Tabla adaptada de Nast y col, 2012 (27)).
PUBLICACIÓN Acné ComedonianoAcné leve–moderado
papulopustuloso
Acné severo papulopustular , acné moderado
nodular
Acné severo nodular, acné conglobata
Pillsbury 1956 (54) – 1–4 2–4 2–4
Michaelsson 1977 (55) – 0–30 20–30 20 to >30
Cook 1979 (56) 0–1 2–4 6 8
Wilson 1980 (57) 0 2–4 6–8 8
Allen 1982 (58) 0–2 2–6 6 8
Burke (Leeds) 1984 (49) 0.5 0.75–2 2–3 3–8
Pochi 1991 (59) Leve Leve / moderado Moderado Severo
O’Brien (Leeds) 1988 (cara) (50) 1–3 4–7 8–10 11–12, nódulo-
quístico
Dreno 1999 (51) F1R1–5 F1Is1–4 F1Is4–5, F1Ip 1–4 F1Ip 4–5
Lehmann 2002 (46) Leve Leve / moderado Severo Severo
Gollnick 2003 (60) Leve comedonianoLeve papular–
pustular, moderado papular–pustular
Moderado nodular Severo nodular/ conglobata
Layton 2010 (53) – Leve Moderado Severo
Tan 2007 (61) – Leve: 0–5 pápulas–pústulas
Moderado: 6–20 pápulas–pústulas
Severo: 21–50 pápulas–pústulas, muy severo: >50
FDA’s IGA for acne vulgaris (52)
1- Casi blanqueado, eacasas NIL, no más
de 1 pápula
2- Leve: algunas NIL, pero no mas que algunas papulas o
pústulas.
3- Moderado: muchas NIL, algunas IL , no
mas de 1 nódulo
–4- Severe: up to many
noninflammatory and inflammatory lesions, but no more than a few nodular lesions
Nast (2012) Guías Europeas (27) Acné Comedoniano Acné leve–moderado
papulopustuloso
Acné severo papulopustular , acné
moderado nodular
Acné severo nodular, acné
conglobata
IL = Lesiones inflamatorias; NIL = lesiones no inflamatorias.
!25
3.2.4. Tratamiento del acné vulgar
El tratamiento temprano del acné es esencial para la prevención eritema y la
hiperpigmentación postinflamatoria, y de cicatrices. El tratamiento específico del
acné dependerá del grado de severidad del mismo y el grado de afectación que la
enfermedad produzca en la vida del paciente, y deberá ser individualizado. Como
norma general, en los acnés comedonianos y papulopustulosos será suficiente con
el tratamiento tópico, mientras que en el acné pustulonodular y noduloquístico se
suelen emplear también tratamientos sistémicos (27, 31).
Los tratamientos tópicos más frecuentemente utilizados en el acné son el peróxido
de benzoilo, los retinoides tópicos, antibióticos tópicos, combinaciones variadas, y
una miscelánea larga de productos como el ácido azelaico, la nicotinamida, el ácido
salicílico, alfahidroxiácidos, etc (31). El peróxido de benzoilo tiene actividad
queratolítica y antibacteriana, se encuentra en forma de limpiadores, geles y
lociones a varia concentraciones y su principal inconveniente es que puede provocar
irritación. Los retinoides son derivados de la vitamina A y su principal mecanismo de
acción es la normalización de la queratinización folicular, si bien también poseen
capacidad antiinflamatoria, siendo su principal efecto secundario la irritación y
descamación, especialmente al inicio del tratamiento. Los antibióticos tópicos
pretenden destruir al P. acnés, y los más usados son la clindamicina al 1-2% y la
eritromicina al 2-4% en diversos vehículos, siendo su principal inconveniente la
aparición de resistencias bacterianas en su utilización en monoterapia (62). Suelen
usarse también combinaciones de antibiótico tópico con retinoide tópico o con
peróxido de benzoilo, lo que reduce el riesgo de desarrollar cepas resistentes de P
acnes (63). Los tratamientos tópicos con retinoides sobre todo en el acné leve y
comedoniano se asocian con una reducción del 38% al 71% en los recuentos de
lesiones inflamatorias y no inflamatorias, y una reducción del 50% al 70% en el
recuento total de lesiones cuando se combinan de retinoides tópicos, antibióticos y
peróxido de benzoilo (35). Solo o en combinación, los retinoides tópicos se
consideran una terapia de primera línea para el acné vulgar inflamatorio comedonal
y leve a moderado, minimizando el uso de antibióticos para el acné vulgar (36). El
uso de agentes tópicos está limitado principalmente por irritación de la piel,
particularmente en pacientes que requieren múltiples agentes tópicos.
!26
Los tratamientos sistémicos empleados en el acné incluyen antibióticos, terapia
hormonal, y la isotretinoína. Los antibióticos más empleados en el acné son las
tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina y minociclina) y los macrólidos (eritromicina,
josamicina y azitromicina) (64). Están indicados para el acné inflamatorio moderado a
severo y para pacientes con acné vulgar inflamatorio que no han respondido o no
pueden tolerar combinaciones tópicas (35, 36). Los efectos secundarios de los
antibióticos orales incluyen malestar gastrointestinal (tetraciclinas, eritromicina);
fototoxicidad (doxiciclina); hiperpigmentación (minociclina); y erupciones alérgicas.
Otro problema importante que presentan los antibióticos, es el desarrollo de
resistencias bacterianas, por lo que se recomienda evitar tratamientos prolongados.
En mujeres con acné, especialmente afectas de ovario poliquístico, o que necesita
anticoncepción oral, puede ser útil la terapia hormonal, fundamentada en los
antiandrógenos (como el acetato de ciproterona en combinación con etinilestradiol y
la espironolactona). Actúan inhibiendo competitivamente la unión de los andrógenos
a los receptores para estos en la glándula sebácea, y son útiles en mujeres con
seborrea severa, alopecia androgénica, acné tardío, hipergonadismo o síndrome de
seborrea-acné vulgar-hirsutismo-alopecia (36). Entre los efectos secundarios incluyen
tromboembolismo (anticonceptivos orales con estrógenos) e irregularidades
menstruales o sensibilidad en los senos (espironolactona) (35).
La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) es un derivado de la vitamina A con potente
acción antiacneica gracias a diversidad de efectos. Normaliza la diferenciación
epidérmica, inhibe la secreción sebácea en un 70%, es antiinflamatoria, e incluso
reduce el número de P. acnes. La isotretinoína está indicada en el acné inflamatorio
moderado a severo y el acné noduloquístico. Un curso de isotretinoína parece estar
asociado con aproximadamente un 40% de aclaramiento a largo plazo (32). Entre sus
efectos secundarios, están la xerosis generalizada de piel y mucosas,
fotosensibilidad, alteración de la función hepática e hipertrigliceridemia, y el factor
limitante en mujeres de su teratogenicidad (35).
!27
3.2.5. Terapias de luz y láser en el acné
Dado que muchos pacientes no responden a las terapias clásicas de acné, o
presentan efectos secundarios de los medicamentos tópicos y orales, o para
minimizar la resistencia bacteriana a los antibióticos, se han desarrollado múltiples
investigaciones para valorar los conocidos beneficios de la luz sobre las lesiones del
acné vulgar.
En uno de los primeros estudios (65) se evaluaron número de comedones, pápulas,
pústulas e infiltrados por índices de gravedad antes y después de la serie de
tratamientos con luz visible de "espectro completo", luz verde y luz violeta tres veces
por semana durante 7 semanas, en 30 pacientes con acné vulgar leve a moderado.
Las mejoras fueron del 14%, 22% y 30% para las fuentes de luz de espectro
completo, verde y violeta, respectivamente, y no se informaron efectos secundarios,
siendo mayor la mejoría en pústulas inflamatorias e infiltrados que en comedones no
inflamatorios. Estas observaciones llevaron a los autores a sospechar que el efecto
terapéutico de la luz fue causado por la erradicación de P. acnes por la destrucción
fotodinámica de las porfirinas en las células bacterianas. Mas tarde, Papageorgiou
y col. (66) compararon, en 107 pacientes, el uso en 4 grupos de a) luz azul de 415
nm; b) luz azul y roja mixta; c) luz blanca fría, y d) crema de peróxido de benzoilo al
5%, diariamente durante 4 semanas, y observaron que a las 12 semanas, las
lesiones inflamatorias de los pacientes tratados con luz azul y roja mixta mejoraron
un 76%, y las comedonianas en un 58%, con diferencias significativas con tratados
con luz azul, luz blanca o peróxido de benzoilo solo, lo que atribuyeron a los efectos
antibacterianos de la luz azul y los efectos antiinflamatorios de la luz roja. A partir de
aquí surgieron muchos estudios para valorar las fuentes de luz en el tratamiento del
acné (67), con ensayos clínicos con luz roja, azul, dispositivos láser, e IPL. Distintos
trabajos mostraron mejorías del acné inflamatorio con luz azul de 420. El
mecanismo de acción de la luz de banda estrecha de 420 nm pudiera ser la
destrucción eficaz de las células P. acnés (68 - 70). Algunos estudios han mostrado
que la fototerapia con luz roja mejora las lesiones del acné vulgar, disminuye la
producción de sebo (71) ,y demuestra mayores propiedades antiinflamatorias al
afectar la secreción de citocinas de los macrófagos, como el factor de crecimiento
de fibroblastos (72).
!28
Algunos estudios han mostrado que una combinación de fototerapia con luz azul y
roja es efectiva en el tratamiento del acné vulgar, mostrando una reducción en el
recuento de lesiones en alrededor del 80% a las 8 semanas después de 8 sesiones (73, 74). Sin embargo estos trabajos no han podido ser validados en revisiones
sistemáticas Cochrane posteriores (75).
Los láseres de 1320 y 1450 nm han demostrado eficacia para el tratamiento del
acné inflamatorio y disminución de las secuelas cicatriciales del acné al reducir o
destruir las glándulas sebáceas, que son uno de los factores patogénicos del acné. (76, 77). La eficacia del PDL de 585 nm utilizada sola es controvertida, con resultados
favorables variables (78, 79), y se ha descrito que la combinación de PDL con calor
podría reducir tanto las lesiones inflamatorias como las no inflamatorias (12).
También ha descrito la eficacia del láser KTP en el tratamiento del acné vulgar (80).
Vemos que se han probado muchas terapias basadas en la luz para el acné vulgar,
pero su efectividad y seguridad no están claras, ya que las revisiones con
metodología Cochrane realizadas, no se encuentran evidencias de calidad sobre el
uso de terapias de luz para el acné (75, 81), excepto en el caso de su uso combinado
con fotosensibilizadores para TFD, que pasaremos a revisar.
!29
3.3 TERAPIA FOTODINÁMICA EN EL ACNÉ
La TFD implica la combinación de un agente fotosensibilizante y una fuente de luz
activa en presencia de oxígeno, para iniciar reacciones químicas que ocasionan
daño celular o tisular. Los fotosensibilizadores más usados en dermatología como
ya se ha comentado son el ALA y el MAL, que se absorben preferentemente por las
células en proliferación o en zonas de inflamación, y son metabolizadas en porfirinas
endógenas fotoactivas incluida la PpIX, que en presencia de la fuente de luz
adecuada, se fotoactivan a un estado energético mayor produciendo ROS en forma
de singletes de oxígeno o radicales libres, provocando daño tisular y celular
induciendo necrosis o apoptosis, e indirectamente estimulando mediadores
celulares inflamatorios (67, 82).
La base teórica para el uso de ALA-PDT en el tratamiento del acné vulgar la
investigaron, entre otros, Divaris y col. (83) que, tras inyectar ALA por vía
intraperitoneal en ratones albinos, demostraron la fluorescencia roja característica
de PpIX presente en las glándulas sebáceas, y tras exponerlos a la activación de la
luz, comprobaron histológicamente una destrucción de las glándulas sebáceas.
El mecanismo de acción de la TFD en el acné no es del todo conocido, ya que no se
ha identificado un único cromóforo, pero el aumento de sebo, la proliferación de
bacterias, y la hipervascularización de la zona inflamada, se postulan que conllevan
una acción específica sobre las lesiones de acné y/o destrucción del folículo
pilosebáceo. Destacan dos mecanismos que soportan el uso de la TFD en el acné.
P. acnés como parte de su metabolismo genera protoporfirinas endógenas,
fundamentalmente protoporfirina III. Se sabe que la luz visible puede, incluso en
ausencia de un fotosensibilizador añadido, activar la porfirina natural producida por
el P. acnés, generando ROS y destruyendo las bacterias (84). Además el P. acnés, en
presencia de un agente fotosensibilizante usado para TFD, produce protoporfirinas
adicionales, especialmente pPIX, haciendo que la combinación más efectiva que la
luz sola (84). Otro mecanismo se daría por el acúmulo selectivo de los
fotosensibilizantes dentro de la glándula sebácea, que se incorporarían a la síntesis
de hemo para producir pPIX en cantidades elevadas dentro de dichas glándulas, y
que por la activación de la luz adecuada, iniciarían las reacciones ROS que
conllevarían su atrofia, disminución o destrucción (85). Además la TFD parece
!30
implicar cambios inmunológicos, modulando los receptores Toll-like (TLR)
transmembrana que median en el reconocimiento de los patógenos microbianos por
las células inmunes, y modulando las citocinas inflamatorias liberadas en el acné
(IL-1α, IL-8, IL-12, TNF-α, metaloproteinasas) (42, 43). Parece que la TFD realizaría
esta función inhibiendo la expresión de TLR-2 y TLR-4 por los queratinocitos y
macrófagos que rodean a las glándulas sebáceas, dismiuyendo la respuesta
inflamatoira provocada por el P. acnes y por la ruptura del comedón que tiene lugar
en en acné inflamatorio (40, 41).
El primer ensayo clínico informado que utiliza ALA-PDT más luz roja (550-700 nm)
en el tratamiento del acné vulgar fue informado por Hongcharu y col. (85), con un
ensayo clínico en el que evidencian por primera vez una mejora significativa en el
acné de la espalda entre 22 pacientes tratados con ALA al 20% y luz roja. Los
investigadores trataron a cada paciente en cuatro sitios. Un sitio fue tratado con ALA
(20%) y luz roja (550–700 nm); otro sitio con luz roja sola; un tercero con ALA solo; y
un cuarto sitio no fue tratado. Once sujetos recibieron un solo tratamiento y los 11
restantes fueron tratados cuatro veces. Se valoró la mejoría clínica, la síntesis de
protoporfirina, la tasa de excreción de sebo, la autofluorescencia de las bacterias
foliculares y los cambios histológicos antes y después del tratamiento. Las lesiones
de acné inflamatorio mejoraron durante 10 semanas después de 1 sesión de TFD, y
20 semanas después de 4 sesiones. Este estudio no solo demuestra una mejoría
clínica, sino también una reducción postratamiento de las tasas de excreción de
sebo, supresión de la fluorescencia bacteriana de la porfirina asociada con la
colonización de P. acnes en los folículos sebáceos y demostró una reducción y daño
causado a las glándulas sebáceas. Estos tres efectos, todos ellos postulados como
factores patogénicos del acné vulgar, se observaron solo en los sitios tratados con
ALA-PDT, más duraderos después de 4 sesiones que de 1 sesión.
Estos datos son controvertidos, ya que otros investigadores no han tenido iguales
resultados. Pollock et al. (84) realizan un estudio para demostrar la eficacia de la TFD
con ALA en el tratamiento del acné e identificar el modo de acción, observando
mejorías clínicas en el recuento de lesiones de acné, pero sin encontrar reducciones
en el número de P. acnes ni en la excreción de sebo, por lo que postulan que el
mecanismo de acción de la TFD sobre el acné, ha de ser distinto al daño celular
directo sobre las glándulas sebáceas o eliminando P. Acnes, como proponían otros
!31
estudios. De manera similar Hörfelt y col. (86) realizaron un estudio para determinar
la dosis de luz óptima para el tratamiento eficaz del acné con PDT e investigar si la
PDT reduce la excreción de sebo y la cantidad de P. acnes, pero no encontraron
reducciones significativas de P. acnes de excreción de sebo después de la PDT.
Pero con independencia del mecanismo teórico de acción, a partir de este momento
se realizan muchas publicaciones y ensayos para valorar la efectividad de la TFD en
el acné, usando distintas fuentes de luz, distintas substancias fotosensibilizanes, a
distintas concentraciones y pautas, por lo que se hace a veces difícil su
comparación o la valoración de sus resultados.
En 2005 se convocó una conferencia de consenso para revisar el uso de la TFD en
distintas enfermedades cutáneas (87), la mayor parte de cuyos participantes fueron
de USA, por lo que estuvo basada en experiencia con ALA, el agente
fotosensibilizador usado más ampliamente en ese país. En ese momento, el panel
de expertos, basados en su experiencia, propusieron que la TFD con ALA obtiene
sus mejores resultados cuando se usa para tratar el acné inflamatorio y quístico,
pero mejorías más modestas en el acné comedoniano (quizás algo mejores con
PDL como fuente de luz). También se comentaron pautas de optimización, como
incubar ALA en tiempos de 30 a 60 min, y pretratar antes con microdermoabrasión o
similar para mejorar resultados.
En una revisión bibliográfica de Riddle y col en 2009 (88), encuentran 21 ensayos
clínicos y series de casos, 8 de los cuales eran estudios randomizados (28, 84-86, 89-91).
Dados los resultados dispares hasta entonces, esta revisión encuentra que en la
mayoría de estos estudios se muestra una mejoría de las lesiones inflamatorias de
acné y del acné en general con el uso de la TFD, siendo superior la TFD al uso
exclusivo de luz, y sin relación con el tipo de luz empleada, pero tienen en cuenta
que en estos estudios no hay un consenso en el fotosensibilizante óptimo, el tiempo
de incubación, la fuente de luz, o la pauta de tratamiento, por lo cual hay que valorar
estos resultados de una forma cauta (88).
En una revisión basada en la evidencia sobre la TFD y acné que realizan Zheng y
col.(29) sobre un período de enero de 2000 a octubre de 2011, sobre 234 artículos
relevantes, extraen 14 ECR con niveles de evidencia. De los 14 ECA, 8 habían
usado ALA, 6 MAL y 1 ácido indol-3-acético (IAA). Las fuentes de luz incluyeron luz
!32
roja (7), PDL(1), IPL(3), LPDL (1) y luz verde (1). Los protocolos de TFD que
incluían los estudios eran ALA + luz roja, ALA + PDL, ALA + IPL, MAL + luz roja y
MAL + LPDL. En todos ellos se mostraron buenos niveles de eficacia en las lesiones
inflamatorias de acné. ALA +luz roja también mostró efectos sobre las lesiones no
inflamatorias y la secreción de sebo, y ALA + IPL y IAA + luz verde disminuyeron la
secreción de sebo. Los protocolos de tratamiento triple mostraron una gran mejoría
en las lesiones inflamatorias y no inflamatorias. Se puede observar mayor eficacia
cuando se aumentan la concentración de ALA, el tiempo de incubación, se
aumentan las sesiones de PDT, la dosis en la fuente de luz, se ocluye el
fotosensibilizador, o se combinan otros tratamientos con la TFD, aunque pueden
aumentar los efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes de la TFD
fueron tolerables y transitorios en todos los trabajos. La revisión concluye que la
TFD muestra un grado de eficacia buena en el tratamiento del acné, con efectos
secundarios aceptables, y de esos estudios parecía desprenderse que ALA + luz
roja era la opción óptima (29).
Keyal y col. (92) realizan una revisión sistemática en 2015 sobre la TFD en el
tratamiento del acné. Los autores seleccionan un total de 36 ensayos clínicos entre
los cuales se realizaron 24 ensayos para ver el efecto de la TFD en el acné y 12
ensayos fueron estudios comparativos que compararon el efecto de la TFD con la
terapia con luz o láser solo. Entre los 24 ensayos que usaron PDT solamente, 1 era
un estudio retrospectivo, 14 ensayos clínicos sin control, 3 eran ensayos clínicos
con control, y 6 eran ensayos clínicos aleatorizados (ECA). De los 6 ECA, solo 1
estudiaba la eficacia clínica y el mecanismo de acción de la TFD (84). En este
estudio, a 10 pacientes con acné leve a moderado en la espalda, se les marcó
cuatro áreas con la misma superficie y gravedad, tratando aleatoriamente con TFD-
ALA, solo con luz, ALA solo o zona control no tratada. Se demostró una reducción
significativa en los recuentos de lesiones de acné inflamatorio después del segundo
tratamiento exclusivamente en la zona TFD-ALA. No se demostraron reducciones
significativas en el número de P. acnes o la excreción de sebo en ninguno de los
sitios, ni tampoco en la zona tratada con TFD-ALA, por lo que estos autores
sugirieron que el mecanismo de acción de la TFD no era el daño directo a las
glándulas sebáceas ni la muerte fotodinámica del P. acnes. Se identificaron otros 5
ECA (72) (89) (93) (94) (95) que investigaban la eficacia y seguridad de la TFD en el
!33
tratamiento de las lesiones de acné facial. Estos estudios usaron ALA o MAL tópicos
como fotosensibilizante, y varias fuentes de luz (luz roja, PDL o IPL). Los estudios
realizaban la TFD durante 2 a 4 sesiones a intervalos de 1 a 2 semanas. Los
resultados demostraron una mayor eficacia en el grupo de tratamiento con TFD, en
comparación con el control, así una mayor incidencia de efectos adversos, pero
éstos fueron transitorios, leves y se redujeron con el tratamiento repetido en la
mayoría de estos estudios. Sólo en uno de ellos se reportó que en 7 de 21 pacientes
en el grupo de tratamiento no recibieron una segunda sesión de TFD debido a los
efectos adversos (89). Los autores de la revisión concluyen que la TFD es una
modalidad de tratamiento efectiva para las lesiones de acné, pero las pautas,
concentraciones y tiempo de incubación del fotosensibilizante, y parámetros y tipos
de las fuentes de luz son muy variables y precisan mas estudios controlados (92).
Boen y col. (9) realizan en 2016 una revisión de ensayos basados en la evidencia
sobre TFD y acné. Los autores identificaron 69 ensayos clínicos, dos estudios
retrospectivos y cuatro informes de casos. De ellos, 7 de los ensayos clínicos eran
de alta calidad. Los fotosensibilizadores más utilizados y con mayor nivel de
evidencia fueron ALA y MAL, y ambos mostraron una respuesta similar. La luz roja
fue la fuente de luz más utilizada, seguida de lPL, mostrando resultados
comparables. Se describe una repuesta de las lesiones inflamatorias y no
inflamatorias a la TFD, siendo las lesiones inflamatorias las que muestran una
mayor mejoría en la mayoría de los estudios. Los eventos adversos asociados con
la TFD para el acné fueron leves e incluyeron dolor en la iluminación y eritema y
edema post-tratamiento. La TFD se ha demostrado segura fototipos cutáneos (III-
IV), aunque con un mayor riesgo de hiperpigmentación transitoria. Los autores
concluyen que la revisión apoya la TFD como un tratamiento eficaz para el acné,
como tratamiento complementario o alternativo en pacientes que no responden a los
tratamientos clásicos.
Barbaric y col. (75, 81) en 2016 realizan una revisión Cochrane de ensayos
controlados aleatorizados que evaluaron los efectos de las intervenciones basadas
en la luz para el acné vulgar, e incluyeron 71 ECA, con un total de 4211
participantes. La calidad general de la evidencia fue muy baja Se aplicaron la
metodología Cochrane, con extracción, análisis y síntesis de datos, así como la
evaluación del riesgo de sesgo y la calidad de evidencia utilizando el enfoque
!34
GRADE, pero los estudios eran muy dispares, con metodologías distintas, y se
revisaban una variedad de intervenciones (diferentes fotosensibilizadores, diferentes
longitudes de onda, fluidez, dosis de luz, número de sesiones, frecuencia de
aplicación), pacientes y grupos de comparación, lo que dificultaba su valoración.
Aunque la evidencia no fue concluyente y no se pudo combinar cuantitativamente,
con los estudios con un mayor número de participantes y de alto riesgo de sesgo, no
se encontraron evidencias de calidad sobre el uso de las distintas terapias de luz
para el acné (luz roja, luz azul, luz amarilla, PDL) solas frente a placebo u otros
comparadores control, excepto cuando la luz se combina con fotosensibilizadores
en forma de TFD.
Se identificó el mayor cuerpo de evidencia de calidad moderada al comparar TFD-
MAL y luz roja solamente, que no respalda el uso de TFD-MAL como terapia
estándar para el acné moderado a severo. Tampoco se respalda (evidencia de baja
y muy baja calidad) el uso de TFD-ALA al 20% activado por luz azul como terapia
estándar para personas con acné moderado a severo, ya que no se encontraron
diferencias con la luz azul sola. Sin embargo, sí hay la evidencia sobre el beneficio
del uso de dosis más bajas de ALA (15% y 10%), junto con modalidades de luz
distintas a la luz azul (luz roja, IPL, PDL). Esto se debe a que varios estudios
encontraron que el 20% de ALA tenía más efectos adversos (incluyendo ampollas),
mientras que los estudios individuales también encontraron que, por ejemplo, el
20% de ALA activado por la luz roja no era más efectivo que el 15% de ALA activado
por la luz roja, y el 10% de ALA activado por IPL fue más efectivo que IPL solo. Por
lo tanto solo se encuentran evidencias de calidad en el uso de la luz en el
tratamiento del acné, en el uso de TFD con distintas fuentes de luz, pero es una
evidencia limitada. Es por ello que estos autores comentan que, teniendo en cuenta
el costo de los tratamientos basados en la luz, y la falta de resultados a largo plazo,
no se pueden sacar conclusiones firmes de los resultados de esta revisión para
tomar decisiones en la práctica clínica, y hacen falta estudios más robustos, bien
planificados y con mayor número de pacientes, y con resultados a largo plazo.
!35
4. OBJETIVOS
El objetivo principal de este trabajo es: - Valorar la eficacia de la terapia fotodinámica, en cualquiera de sus modalidades,
como tratamiento del acné.
Como objetivo secundario: - Valorar los efectos adversos tras la aplicación de la terapia fotodinámica y
seguridad de dicho de tratamiento.
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5. MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda sistemática en Pubmed, aplicando filtros de palabras
clave, idioma, y año de publicación.
Palabras claves que se usaron fueron: “photodynamic therapy” OR
“photochemoteraphy” OR “pdt" AND “acne” OR “acne vulgaris”.
Criterios de inclusión - Manuscritos publicados en los últimos (entre abril de 2010 y abril de 2020). - Trabajos que evaluaron como objetivo principal o secundario la eficacia de la TFD
en el tratamiento del acné. - Ensayos clínicos aleatorizados. - Estudios en pacientes vivos, mayores de 18 años. - Publicaciones en Inglés, Castellano o Portugués.
Criterios de exclusión - Estudios que no abordaran de forma específica la eficacia de la TFD sobre el
acné. fueran ensayos clínicos aleatorizados. - Publicaciones que no tuviesen “Abstract”. - Trabajos ex-vitro, o modelos in-vitro que no evaluaran efecto directo sobre los
individuos. - Artículos que no evaluaran la TFD como tratamiento del acné
Inicialmente se encontraron 190 artículos en el período seleccionado y con la
estrategia de búsqueda anteriormente descrita, de los cuales:
- Se descartaron 14 por no tener Abstract.
- Se descartaron 120 trabajos que no eran ensayos clínicos aleatorizados.
- Se descartaron 39 por carecer de interés para el trabajo que se presenta.
En total se incluyeron 17 trabajos en la revisión sistemática, sobre los cuales
analizamos los resultados.
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6. RESULTADOS
Autores Descripción del estudioSeveridad
acné Cromóforo LuzN de la muestra Duración Resultados Efectos secundarios
Bissonnette et al. 2010 (96)
El objetivo era evaluar la seguridad y la eficacia de la TFD en pacientes con acné facial, empleando MAL tópica con o sin oclusión seguida de exposición a la luz roja. Se aleatorizan 44 pacientes para tratar media cara con MAL 80 mg/g en oclusión, otra media sin oclusión, y exposición a luz roja un grupo a dosis de 25 J/cm2 y otro a 37 J/cm2. Se realizaron 4 sesiones, una cada 2 semanas, y valoraciones a las 2, 4, 6, 10 y 18 sem. Objetivo primario, comparación lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos).
Variable 160 mg/g MAL
Luz roja N=44 (88 medias caras: 22 MAL sin oclusion+25 J/cm2, 22 MAL con oclusion+25 J/cm2, 22 MAL sin oclusion + 25 J/cm2, 22 MAL con oclusion + 25 J/cm2)
4 sesiones, una cada 2 semanas
A las 18 sem. de la 1a sesión de TFD-MAL, el % de lesiones inflamatorias se redujo en una media de 31.7, 59.4, 58.1 y 55.8 % para los grupos 25 J/cm2 sin oclusión, 25 J/cm2 con oclusión, 37 J/cm2 sin oclusión y 37 J/cm2 con oclusión. Disminución significativa de lesiones inflamatorias en todos los grupos excepto en el 25 J/cm2 sin oclusión. Sin diferencias significativas en las disminuciones de lesiones inflamatorias entre grupos oclusión o no oclusión. Disminución significativa respecto a basal de lesiones inflamatorias en grupos 37 J/cm2, con o sin oclusión.
Eritema y dolor post-irradiacion, leve y bien tolerado, y solo dos pacientes interrumpieron su participación debido a eventos adversos (erupción pustulosa y dolor).
Yin et al. 2010 (97)
El objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de ALA-TFD en el tratamiento del acné moderado a severo en pacientes chinos e identificar la concentración adecuada de ALA tópico. Los 180 sujetos severo se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos, que fueron tratados con concentraciones distintas de ALA (5%, 10%, 15% y 20%) en el lado derecho y placebo en el lado izquierdo. La eficacia se evalúa por la reduocción en el número de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias, desde inicio a las 2, 4, 12 y 24 semanas tras última sesión. Los efectos adversos se registraron en cada visita de seguimiento.
Moderado / Severo
ALA al 5, 10, 15 y 20%
Luz roja N= 180 (360 medias caras) (180 medias caras tratamiento, 180 placebo)
4 sesiones TFD, 1 cada 10 dias
Reducción significativa en la puntuación del acné en todas las visitas de control en todos los grupos todos los grupos (p< 0.01). Diferencias significativas entre los cuatro grupos con diferente concentración de ALA, con una clara correlación positiva entre las puntuaciones de mejora global y la concentración de ALA (P <0,05), excepto entre los grupos del 15% y el 20% de ALA, a partir de las 12 semanas o más (P> 0,05). A la semana 24, las lesiones inflamatorias mostraron más mejoría que las lesiones no inflamatorias para las concentraciones de ALA al 10%, 15% y 20% (P <0,01), pero no en el grupo 5% de ALA (P = 0,132), ni tampoco mejoría de las lesiones no inflamatorias en el grupo de 5% de ALA en comparación el control.
Sensación de ardor pasajero, frecuente en ½ cara de ALA-TFD. 30/45 pacientes del grupo TFD-ALA-20% presentan quemazón severa en los primeros 4 min del 1er tratamiento, sin empeorar en posteriores. Eritema y edema leve frecuente en la ½ cara TFD-ALA, resuelve en 4 a 5 dias. Un caso de TFD-ALA-20% dolor, edema y ampollas. Hiperpigmentación, más frecuente a mayores concentraciones de ALA (resuelve: 2-3 sem. en grupos ALA 5% y 10%, < 3 mes en grupo de ALA 15%, y >3-6 mes en grupo ALA 20%)
Sadick et al. 2010 (98)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con ALA 20% utilizando láser KPT 532 nm en el tratamiento del acné facial moderado-severo. Se aleatorizan medias caras de 8 pacientes para tratamiento con 5-ALA al 20% , y medias con vehículo control, y se irradia con laser KPT, 3 sesiones cada 3-4 sem, con controles a 3, 6 y 12 sem tras último tratamiento. Se valora la mejoría en el grado de acné con escala IGA de 0 a 4.
Moderado / Severo
20C% ALA Láser KPT 532 nm
N= 8 (16 medias caras, 8 con TDF-ALA con KPT) (8 medias caras solo KPT)
3 sesiones TFD , 1 cada 3 a 4 semanas.
El grado de acné basal de los pacientes es de 3,20 y mejora en global con tratamiento a 2,12 a las 12 sem (34% de mejoría). El uso de ALA con KPT mejora el acné en un 52% en comparación a un 32% que solo recibe KPT. En el apartado resultados se dice que a las 12 sem, la escala de acné mejora en un 39% en el lado ALA-KPT, y un 34% en lado solo KPT, no siendo significativos.
No se reportaron efectos adversos.
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Orringer et al. 2010 (94)
El objetivo era demostrar la eficacia de la TDF con 20% ALA empleando terapia con láser de colorante pulsado en el tratamiento del acné. Comparan: grupo medias caras con TFD-ALA+LCP con grupo control medias caras sin tratamiento. Se realizaron recuentos de lesiones de acné (pápulas, pústulas, quistes, comedones abiertos, comedones cerrados y máculas eritematosas) y una escala global de gravedad del acné (EGA) (escala 1 a 12), cada 2 semanas hasta la semana 16.
Variable 20% ALA LCP - laser colorante pulsado
N=44 (88 medias caras) (44 medias caras con TFD con LCP; 44 control sin tto.)
3 sesiones TFD, 1 cada 2 sem
A las 16 sem, las EGA mejoraron bilateralmente, siendo esta mejoría significativamente mayor en la piel tratada que en la piel no tratada. En cuanto al recuento de subtipos de lesiones de acné, disminuyeron en ambos grupos, pero sin diferencias significativas entre hemicaras tratadas y no tratadas, excepto en las máculas eritematosas. En subanálisis agrupando las lesiones, y clasificando pacientes como respondedores a la TFD, estiman un 30% de respondedores con respecto a la mejora en sus recuentos de lesiones inflamatorias, y solo 7% de repondedores en cuanto al las lesiones no inflamatorias.
No se reportan EA graves, el tratamiento fue bien tolerado, con EA leves y transitorios en zonas tratadas: 2 descamación leve, 2 hiperpigmentación postinflamatoria transitoria, 1 desarrolló una pequeña ampolla el día después del tratamiento. Todos resolvieron sin secuelas permanentes.
Mei et al. 2013 (95)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con 5-ALA con ILP (Luz Pulsada Intensa). La eficacia se evalúa mediante la reducción en el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en relación a estado basal (Mejoria clinica, significativa >75%, moderada 50-75%, leve 25-50%, sin mejora 025%). Los pacientes se evaluaron a a las semana 4,6, 8 y 12 del tratamiento. Se reportaron los efectos secundarios en cada tratamiento y visitas de control
Moderado / Severo
10% ALA IPL 420-950 nm
N= 41 (21 TDF con IPL) (20 control solo IPL)
4 sesiones TFD , 1 por semana.
A las 12 sem, reducciones significativas de recuentos de lesiones inflamatorias (83.6%) y no inflamatorias (57.5%) en el grupo ALA-IPL-PDT (69,8% y 33,4% en el grupo IPL-sola). Estas disminuciones fueron mayores en grupo ALA-TFD-IPL frente IPL-sola, para las lesiones inflamatorias, partir del 3er tratamiento, y en los controles a las 4 y 12 sem (p<0,05); y para las no inflamatorias, a partir de las 4 y 12 sem (p<0,05). Las reducciones medias del recuento global de lesiones del grupo ALA-TFD-IPL y del grupo IPL-sola fueron del 75,2% y 51,0%, respectivamente. Disminución en la reducción de lesiones globales entre grupo ALA-TFD-IPL frente IPL-sola partir del 3er tratamiento, y en controles a las 4 y 12 sem (p<0,05).
No se observaron eventos adversos graves. ALA-TFD-IPL e IPL-sola fueron bien tolerados. Dolor y eritema tras la irradiación IPL en ambos grupos, leve, con resolución espontánea.
Hong et al. 2013 (99)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con MAL comparando luz roja e ILP (Luz Pulsada Intensa). Tras 3 h de MAL en toda la cara se irradió media cara con luz roja, y la otra media con IPL. Recuento del número de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias por 2 dermatólogos cegados, antes y tras 4 sem del último tratamiento. EL grado de acné se evaluó con la clasificación de acné de Cunliffe. Registro de EA cada visita. Evaluación de dolor, eritema e hiperpigmentación con VSA de 0 a 10. Evaluación subjetiva por los pacientes con VSA de 10 a 0 (10 sin cambios, 0 sin acné).
Variable 160 mg/g MAL
Media cara Luz roja / Media cara IPL 530-750 nm
N=22 (44 medias caras) (22 medias caras TFD-MAL con luz roja, 12 medias caras TFD-MAL con IPL)
3 sesiones TFD , 1 cada 2 semanas.
Tras 1er tratamiento, reducción de lesiones inflamatorias en lado de luz roja >l lado IPL (-26% vs -17%, P = 0,008), tras la 4ª semana del 3er tratamiento, mayor reducción de las lesiones inflamatorias del acné en ambos lados (p<0.05), pero sin diferenciasentre lados (P = 0,545). A las 4 sem. la reducción media de las lesiones no inflamatorias del acné en ambos lados, sin diferencias entre ellos. En la semana 2 el grado de acné del lado rojo < lado IPL (P = 0.046), pero estas diferencias desaparecen a partir de la 4a sem. VSA de mejoría subjetiva mostró mejorías para ambos tipos de luz, sin diferencias entre ellas.
Después del 2o tratamiento, la puntuación de dolor para el lado de IPL fue más alta que la del lado de luz roja, pero esta diferencia desaparece a partir del 3er tratamiento. Un paciente en lado luz roja mostró eritema e inflamación considerables que duraron 2-3 dias. Resto sin efectos secundarios significativos, salvo eritema leve, sin diferencias entre los tratamientos.
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Song et al. 2014 (72)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TDF con clorofila-a y luz LED combinada azul-roja, el tratamiento del acné vulgar. La eficacia se evalúa mediante 1) escala de graduación de acné de Cunlife; 2) recuento de lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y quistes) y no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados); 3) excreción de sebo medida por sebómetro. De forma aleatorizada, se aplica clorofila-a en un grupo de medias caras, aplicando luz azul-roja solo en media cara Evaluaciones a la semana 2,4, y 6 semanas.
Variable Clorofila-a Luz LED combinada roja-azul
N=24 (48 medias caras) (24 medias caras Clorofila-a+TFD, 24 medias caras solo luz azul-roja)
1 sesión cada 3-4 dias, en 4 sem (total 8 sesiones)
Mejoras en escala severidad de acné en ambas hemicaras, significativamente mayor lado TFD-clorofila-a que en lado solo LED, a sem 4 (P=0.027) y 6 (P=0.022). Mejorías en ambas hemicaras en recuentos de comedones cerrados y abiertos, mayores en el lado TFD-clorofila-a que en el de solo LED (a las 4 y 6 sem, P=0.033 y P=0.014 para comedones cerrados y P=0.046 y P=0.011 para comedones abiertos) Mejorías en recuento de pápulas mayores en el grupo TFD-clorofila-a que en el de solo LED (P=0.047 y P=0.030 a sem 4 y 6). Mejorías a partir de la 2ª semana en recuento de pústulas, mayores en el grupo TFD-clorofila que solo LED (P=0.024, P=0.013, P=0.001 y P<.001 a sem 2, 3, 4 y 6) Sin diferencias estadísticamente significativas en los recuentos de nódulos y quistes entre las 2 modalidades. Disminución de sebo mas prominente en grupo TFD-clorofila-a frente a solo LED, a las sem 4 (P <.001) y 6 (P <.001)
Sin efectos secundarios remarcables, no dolor, no agravación de acné, ni hiperpigmentación residual.
Liu et al. 2014 (100)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de a) TFD-ALA al 5% con luz roja, b) IPL c) luz LED rojo-azul combinada en el tratamiento del acné moderado severo. Los 150 pacientes se asignaron aleatoriamente en 3 grupos para recibir en cada ½ cara los tratamientos a, b y c, y en la otra media control sin tratamiento. Valoración de resultados con recuento del número de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias, hasta 3 meses del último tratamiento (tasa de mejoría, “curación” ≥ 90% de mejoría de las lesiones; “excelente” =60-89% de mejoría; “escasa” = 20-59%, “no efecto” <20%). Los pacientes de cada grupo se trataron con sesiones semanales hasta conseguir un aclaramiento de mas del 90% de lesiones.
Moderado / Severo
5% ALA en grupo A)
A)TFD luz roja 633 nm, B) IPL 420 nm, C) LED azul-roja 415 y 633 nm
N=150 (300 medias caras) (50 medias caras TFD-5ALA-luz roja, 50 medias caras IPL, 50 medias caras LED azul-roja, 150 medias caras control sin tratamiento)
1sesión semanal, hasta conseguir un aclaramiento > 90% lesiones
A 1 mes del inicio del tratamiento, el número de lesiones inflamatorias en las áreas tratadas fue menor que en las áreas de control no tratadas (P <0.05) en todos los pacientes, con mejorías completas o moderadas mayores en el grupo TFD-ALA (92%) que en los grupos IPL (58%) y LED (44%) (P < 0,01). Se requirieron 3 ± 1.52 sesiones de tratamiento TFD-ALA para un aclaramiento ≥ 90%, el doble para IPL (6 ± 2.15 sesiones, P <0.05) y el triple para el grupo de LED (9 ± 3.34 sesiones, P <0.01).
92% de pacientes (46/50) informaron dolor leve a moderado, eritema y edema después de cada tratamiento con TFD, mas intensas los primeros 2 a 3 días después del tratamiento, resolvieendo en 5 a 7 días. Dos (4%) pacientes, hiperpigmentación que resolvió en 1 mes. En los grupos de IPL y LED, 28/50 y 3/50 pacientes, eritema mínimo.
Chen et al. 2015 (101)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TDF con 5% ALA con luz roja en el acné moderado a severo. Comparan: grupo TFD-ALA+luz roja con grupo solo luz roja. Evalúan la tasa de reducción de las lesiones a las semanas 0, 2, 4 y 6 (“curación” ≥ 90% de mejoría de las lesiones; “excelente” =60-89% de mejoría; “escasa” = 30-59%, “no efecto” =0-29%) La tasa total de eficacia (TTE) fue el criterio de valoración principal del estudio = proporción de pacientes cuya evaluación de la efectividad por la tasa de reducción de lesiones fue de “curación” o “excelente”. Los EA se registraron durante todo el estudio.
Moderado / Severo
5% ALA Luz roja N=50 (25 TFD, 25 control luz roja sin ALA)
3 sesiones TFD, 1 cada sem
En el grupo de TFD, las TTE a las 2, 4 y 6 sem fueron de 54.2, 75.0 y 83.3%, mientras que en grupo control fueron 26.1, 43.5 y 56.5%, respectivamente. Al comparar grupo TFD vs control, diferencias significativas de mejor TTE para el grupo de TFD a partir de las 4 (P=0.050) y 6 sem (p=0.045).
En grupo TFD, 7 pacientes tuvieron ardor, dolor, eritema que mejoró en 1-3 días, 3 pacientes presentaron hiperpigmentación transitoria, 2 pacientes presentaron lesiones acneiformes agudas que se resolvieron. En grupo control 2 pacientes eritema y sequedad leves.
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Pariser et al. 2016 (102)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TDF empeando MAL en el acné facial severo. Evaluación a las 12 sem: 1) recuentos de lesiones estandarizados (inflamatorias: pápulas, pústulas y nódulos; y no inflamatorias: comedones abiertos y cerrados), antes y las 12 sem del primer tratamiento. 2) mediante escala IGA - el éxito del tratamiento se definió como una mejoría desde el inicio en IGA en ≥ 2 grados. Las evaluaciones de seguridad fueron para el dolor (escala analógica visual de 0 a 10 inmediatamente después de la iluminación), eritema (escala de calificación de cuatro puntos) y reporte de EA.
Severo 80 mg/g MAL
Luz roja 153 (100 TFD-MAL, 53 control con vehiculo+luz roja)
4 sesiones TFD , 1 cada 2 sem.
A las 12 semanas, la TFD-MAL tuvo una disminución significativamente mayor en el recuento de lesiones inflamatorias que los controles (-15.6 vs. -7.8, p =0.06) (porcentual -37.03% vs.- 16.2%, P=0.03); sin diferencia significativa en las lesiones no inflamatorias (-11.8 vs. -10.7, P=0.85)(porcentual -28.6% vs. -24.9%) . Las tasas de éxito del tratamiento fueron mayores en grupo TFD-MAL que en control (44% vs. 26%, P = 0.013)
Dolor en TFD-MAL > control, de baja intensidad, tolerable y manejable. Eritema moderado en 46/100 (46%) en grupo TFD-MAL (3/100 eritema severo) vs. 8/50 (15%) en el grupo control. La mayoría EA fueron en grupo TFD-MAL, transitorios y leves a moderados. 12/100 del grupo TFD-MAL (12%) se retiraron debido a eventos adversos locales en relación al tratamiento (6 por dolor). Hiperpigmentación transitoria en 2 pacientes.
Moftah et al. 2016 (103)
El objetivo fue estudiar la eficacia y seguridad la TFD con IPL usando AML en el acné vulgar de la espalda. Comparan ½ espalda tratada con TFD-IPL con AML, vs.otra ½ con solo IPL. Valoración inicial y al mes de la última sesión, por 2 dermatólogos independientes, con iconografía con la misma cámara digital, de: 1) recuento total de lesiones, no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados) e inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y quistes) 2) Escala de clasificación de gravedad del acné de Burton - la mejora se evaluó: mejora leve= cambio de 1 grado; moderada= 2 grados, y marcada= 3 grados. 3) Satisfacción del paciente con índice de discapacidad del acné de Cardiff (0 a 15). 4) escala visual dolor (0 a 10) y registro de EA.
Variable Azul de metileno liposomado (AML)
Luz pulsada intensa -IPL (550– 1200 nm)
N=35(70 medias espaldas) (35 medias espaldas TFD con AML+IPL, 35 control medias espaldas solo IPL)
3 sesiones TFD , 1 por semana.
El grupo PDT con AML tuvo una mejoría estadísticamente significativa en el recuento de lesiones inflamatorias versus control (-56.4 vs -34.1%, p<0.005) y de las lesiones globales (-48,18% vs. -26,97%, p<0.05), pero la mejora de las lesiones no inflamatorias no fue significativa (P = 0.231) en comparación con la mejora en el lado de IPL. Utilizando la escala de severidad del acné de Burton, la mejoría fue evidente en el lado tratado con PDT vs control (p<0.05). Hay una disminución significativa en la puntuación CADI después del tratamiento lo que indica una satisfacción significativa del paciente con el resultado del tratamiento en ambos lados (P<0.005).
Más dolor en el grupo PDT con AML que en los controles con solo IPL (severidad reportada promedio 7.8±1.44 vs. 4.64 ±1.97, respectivamente, P<0.005). El fotosensibilizador causó muy frecuente tinción, y también prurito y descamación.
Kwon et al. 2016 (104)
El objetivo fue evaluar la eficacia, la seguridad y los cambios histológicos en el acné facial mediante el empleo de TFD con luz de día empleando 1.5% 3-butenyl 5-aminolevulinato hidrocloride (ALA-bu). Se compara grupo con TFD-luz de día con ALA-bu vs. control con aplicación de vehículo, por dos investigadores a doble ciego con iconografía con la misma cámara digital, en visita basal y 2, 4, 8 y 12 semanas. Valoraciones: 1) recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias; 2) escala IGA de gravedad acné (0 a 5); 3) estudio histológico con escala inflamación 0 a 4; 4) en sem 12, test autoevaluacion subjetiva (escala analógica visual -VAS = 0 a 10) puntuando tanto eficacia como molestias.
Variable 1.5% 3-butenyl ALA (bu-ALA)
Luz de dia
N= 46 (23 aplican ALA-bu, 23 control con vehículo)
Aplicación del gel bu-ALA a dias alternos, durante 12 dias (exposición a luz de dia).
Reducción de lesiones inflamatorias en el grupo ALA-bu (-27,9% a 4 sem, -42% a 12 sem), sin significancia en el grupo control (-9,4% a las 12 sem), con diferencias entre grupos a partir de la 4a sem (P<0.05). Reducción las lesiones no inflamatorias en el grupo ALA-bu a partir de las 8 sem (-25,4% a 8 sem, -34% a 12 sem), con diferencias entre ambos grupos (P <0.05). Reducción significativa un 65,7% en el recuento de lesiones globales las 12 sem. en grupo ALA-bu (no significativa del 6,2% en controles), con diferencias significativas entre ambos grupos (p <0.05). Mayor disminución en la escala IGA de gravedad en el grupo ALA-bu frente vehículo a partir de las 8 sem. de tratamiento (p <0.05). Test de evaluación subjetiva de la eficacia de los pacientes mayor en el grupo ALA-bu (P <0.05).
Los grados de incomodidad subjetiva de los pacientes al aplicar el gel fueron ligeramente superiores en el grupo ALA-bu, aunque no fueron estadísticamente significativos. Cinco pacientes (21.7%) informaron eritema leve, sequedad y dolor en el grupo ALA-bu; de carácter leve y resolución en 2 días. No se reportan EA graves.
!41
Xu et al. 2017 (105)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con 5-ala como complemento a la minociclina vs minociclina en monoterapia, en el tratamiento del acné. La eficacia se evalúa mediante 1) escala IGA <3, 2) tasa de reducción en el recuento stándar de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, y 3) mejoría en el DLQI. Evaluaciones a la sem 2,4,6 y 8 del 1er tratamiento.
Moderado / Severo
5% ALA Luz roja N=95 (48 TFD+minociclina) (47 control - solo minociclina)
4 sesiones TFD, 1 por semana.
Grupo TFD+minociclina vs. Minociclina sola (control) a 8 semanas: 1) mayor reducción porcentual en el recuento de lesiones, tanto para lesiones inflamatorias (−74.4% frente a −53.3%; p <.001) como no inflamatorias (−61.7% frente a −42.4% ; P <.001). 2-) Mas pacientes con IGA≤2 al final del estudio ( 30/48 vs 20/47; P <.05). 3-) DLQI significativamente más bajo (4.4 vs 6.3; p <.001).
Eventos adversos fueron leves y manejables. No se informaron eventos adversos graves en ningún grupo. Algunos pacientes con TFD+minociclina presentaron dolor y eritema leves, transitorios. Un caso de hiperpigmentación autoresolutiva.
Kim et al. 2017 (106)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de la TDF con los de día en el acné moderado a severo y comparar los resultados con los de la terapia fotodinámica con luz diurna asistida por láser. Comparan: grupo F) la combinación Laser fraccional (FXL) + TFD con MAL vs grupo D) TFD con MAL sola, en el tratamiento del acné. La eficacia se evalúa mediante 1) tasa de reducción en el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, 2) escala IGA severidad acné y 3) escala visual analógica subjetiva del paciente. Los pacientes se evaluaron a la semana 4,6, 8, y 16, los resultados se informan a la semana 8. Seguirdad: del reporte de EA y se evalúa dolor mediante escala visual analógica.
Moderado / Severo
160 mg/g MAL
Luz dia (90 min)
N=28 (14-FXL+TFD-luz dia) (14-solo TFD-luz dia)
2 sesiones TFD, semana 0 y semana 2. 2 pases de FXL-laser fraccional no ablativo de erbio.
En comparación al valor pre-tratamiento, el recuento medio de lesiones inflamatorias disminuyó significativamente en un 36.0% en el grupo D y en un 51.8% en el grupo F a las 8 semanas (P <.001), pero sin diferencias significativas entre ambos grupos. Las lesiones no inflamatorias disminuyeron un 16.5% en el grupo D y un 21.3% en el grupo F a las 8 semanas, reducciones no significativas, ni tampoco entre ambos grupos. El grado medio de severidad de acné (escala IGA) disminuyó significativamente en ambos grupos a las 4 semanas (p = 0,012), manteniéndose la mejoría hasta la semana 16, pero no diferencias significativas entre ambos grupos. La escala subjetiva de valoración no evidenció diferencias entre grupos.
No se observaron efectos adversos severos. Dos pacientes mostraron eritema mínimo después de la exposición a la luz del día. Puntuación de dolor grupo F > grupo D (p = 0,032) en primera sesión, diferencia que ya no es significativa a partir de la segunda sesión.
Zhang et al. 2017 (107)
El objetivo era evaluar la eficacia y reacciones adversas de la TFD-ALA con luz roja sobre el acné en comparación con TFD-ALA con IPL. Se aplicó crema de ALA al 5% en toda la cara (2 h.) y se irradió con LED luz roja media cara y con IPL la otra media. Se evalúa: 1) tasa de reducción en el recuento de las lesiones de acné, tanto inflamatorias como no inflamatorias a las 4 y 8 semanas. 2) Intensidad de fluorescencia de PpIX (espectroscopia) en las distintas lesiones de acné antes e inmediatamente después de cada sesión. En cuanto seguridad, se valoró después de cada sesión, el dolor mediante escala visual analógica de 0 a 10, el eritema mediante escala IGA 0 a 3, y reporte de los EA.
Moderado / Severo
5% ALA Media cara Luz roja / Media cara IPL 590-1200 nm
N=12 (24 medias caras) (12 medias caras TFD-ALA con luz roja, 12 medias caras TFD-ALA con IPL)
3 sesiones TFD , 1 cada 2 semanas.
El número total de lesiones de acné y lesiones inflamatorias del lado tratado con luz roja-PDT mostró una tasa de reducción relativamente mayor que la de IPL-PDT (P <0.05). Se observó una disminución significativa de la fluorescencia de PpIX solo para el grupo de luz roja (P <0.05). En las hemicaras del grupo ALA-TFD con IPL, las puntuaciones en escalas de dolor y eritema fueron mas bajas que en el grupo ALA-PDT con luz roja (P <0.05)
Puntuaciones de dolor en mitad tratada con TFD con luz roja > mitad con TFD con IPL (P= 0.002). Diferencias en los puntajes IGA para el eritema mayores para el lado de TFD con luz roja, a las 2, 4 y 8 semanas de valoración (P=0.005, P=0.002, P=0.014 respectivamente). En 4 pacientes, exacerbación transitoria de acné, con ambas fuentes de luz. En 2 pacientes, pigmentación transitoria leve en lado TFD-luz roja. No se reportan EA significativos.
!42
En total se han seleccionado 17 estudios, en el periodo 2010-2020, que cumplían
las características reseñadas. Hay que tener en cuenta que la TFD es una técnica
relativamente reciente, especialmente para su uso en acné, y que las pautas de uso,
tipo de substancia fotosensibilizante y concentración del producto empleado, tiempo
de incubación, tipo de luz, comparación con placebo u otros tratamientos, entre
otros muchos factores, pueden ser fuente de una gran variabilidad, como se
muestra en los estudios seleccionados. La forma de valoración de los resultados
también difiere entre los estudios, si bien la mayor parte utilizan la mejoría o
reducción en el recuento de lesiones inflamatorias, no inflamatorias y totales, y las
mejorías en una escala de evaluación por el investigador (IGA).
Todos ellos valoran los beneficios de la TFD en el acné, 9 de 17 en acné moderado
a severo, 2 de 17 en acné severo, y 6 de 17 en grados variables de acné.
La mayor parte valora los resultados en el acné facial, solo 1 estudio (103) lo hace en
acné de tronco.
Nicklas et al. 2019 (108)
El objetivo era demostrar la eficacia y tolerabilidad de ALA-TFD versus gel de adapaleno más doxiciclina oral en pacientes con acné facial moderadamente severo. Objetivo primario: reducción desde el estado basal en el recuento de las lesiones de acne, tanto inflamatorias como no inflamatorias a las 6 semanas, valorado por 2 investigadores. Objetivo secundario: misma evaluación a las 12 semanas, junto con la mejora en la escala global de severidad de acné, escala de valoración subjetiva del paciente, y reducción del área facial afecta de cicatrices o hiperpigmentación. Seguridad: reportan los EA según momento de aparición y resolución (puntuaciones 0 a 3), y el dolor con escala visual analógica de (0 a 10).
Moderado / Severo
20% ALA Luz roja N=46 (23 -TFD) (23- gel adapaleno + doxiciclina oral)
2 sesiones TFD , separadas por 2 semanas.
Reducción porcentual media en el recuento de lesiones no inflamatorias (P = 0.013) y las lesiones totales (P = 0.038) a las 6 semanas fue significativamente mayor en el grupo que recibió PDT. A las 12 semanas hubo una mayor reducción de las lesiones inflamatorias en el grupo PDT con 84% vs. 74% para el grupo doxiciclina más adapaleno (P = 0.020), así como en la reducción de las lesiones totales con 79% vs. 67% respectivamente (P = 0.026). Puntuaciones de la escala Global de mejoria, de la valoración subjetiva de los pacientes, y de mejoria de cicatrices basales fueron mayor en el grupo de TFD, pero sin resultados significativos.
No se observaron EAs graves para ninguna de las terapias. Tras la primera sesión de TFD se presentó eritema frecuente autoinvolutivo en pocos dias (intenso en 35%), edema facial (35%), erupción micropustulosa leve (78%). El grupo de doxiciclina + adapaleno reportaron casos de dolor abdominal, nauseas y vómitos, que obligaron a suspensión tratamiento oral en 1 paciente a la semana 4.
Zhang et al. 2020 (109)
El objetivo era demostrar la eficacia y seguridad de TFD con 5% ALA versus 10% ALA en el acne severo. El objetivo primario era la reducción, desde el estado basal, en el recuento de las lesiones de acne, tanto inflamatorias como no inflamatorias a las 12 semanas, y a las 4 semanas como objetivo secundario. En cuanto seguridad, se reportaron los EA, el dolor mediante escala visual analógicade 0 a 10, y el eritema e hiperpigmentación mediante escalas 0 a 4 (0, ausente, 1 leve, 2 moderado, 3 severo).
Severo 5% ALA y 10% ALA (medias caras)
Luz roja N=23 (46 medias caras) (23 medias caras TFD-ALA al 5%, 23 mediaas caras TFD-ALA al 10%)
4 sesiones TFD , separadas cada 10 dias
La disminución de las lesiones inflamatorias en el grupo de ALA al 10% fue mayor que en el grupo de ALA al 5% tanto en la semana 4 (79.2% vs 62.5%, P = 0.009) como a la semana 12 (88.5% vs 78.3%, P = 0.018). La disminución en el recuento de lesiones no inflamatorias entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa. La tasa efectiva en el grupo de ALA al 10% fue significativamente mayor que en el grupo de ALA al 5% (95.7% vs 69.6%, P = 0.02). Concluyen que la TFD con ALA al 10% fue más efectiva para el acné severo que la TFD con ALA al 5%.
No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de dolor entre los dos grupos, excepto en la primera sesión de tratamiento, en que 10% ALA era algo mas dolorosa. Eritema y otros efectos adversos fueron leves y bien tolerados.
!43
La mayor parte de los estudios emplea ALA como substancia fotosensibilizante para
la TFD (11 estudios, con 480 pacientes). 4 estudios (120 pacientes) utilizan ALA al
20%; 1 estudio (45 pacientes) ALA al 15%; 3 (89 pacientes) ALA al 10%, 6 estudios
(203 pacientes) utilizan ALA al 5%, y un estudio usa una fórmula modificada de ALA
(ALA-bu) con 23 pacientes. El MAL es estudiado en 4 estudios (194 pacientes, 144
de ellos con MAL 160 mg/gr, y 50 pacientes con MAL 80 mg/gr). En 2 estudios
clínicos se emplean substancias fotosensibilizantes menos comunes (Clorofila-a, 24
pacientes; y Azul de metileno liposomal, 35 pacientes).
EL tipo de luz empleada para la TFD también es variado, y algunos estudios
comparan 2 fuentes de luz. La mayor parte de los estudios utilizan fuentes LED,
sobre todo de luz roja (9 estudios, con 477 pacientes) o combinada roja-azul (1
estudio, 24 pacientes).
En segundo lugar se emplea fuentes de luz pulsada intensa (IPL) (4 estudios con 90
pacientes). 2 estudios (51 pacientes) valoran el uso de TFD con luz de día, y otros 2
otras fuentes (láser colorante pulsado – LCP - 1 estudio con 44 pacientes; laser
KPT, 1 estudio con 8 pacientes).
Se suelen emplear entre 2 a 4 sesiones de TFD, separadas entre 1 y 2 semanas,
aunque hay mucha variabilidad en los protocolos, y en el tiempo de incubación de
los productos.
Detallamos los resultados de los estudios clínicos aleatorizados que hemos
seleccionado:
En un estudio de Bissonnette y col. (96) evalúan la la seguridad y la eficacia de la
TFD en pacientes con acné facial, empleando MAL tópica con o sin oclusión
seguida de exposición a la luz roja. Se aleatorizan 44 pacientes en grupos iguales
para tratar media cara con MAL 80 mg/g en oclusión, otra media sin oclusión, y
exposición a luz roja un grupo a dosis de 25 J/cm2 y otro a 37 J/cm2. Se realizaron
4 sesiones, una cada 2 semanas, y valoraciones a las 2, 4, 6, 10 y 18 sem. El
objetivo primario era la comparación de las lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas
y nódulos). A las 18 semanas después del primer tratamiento con TFD-MAL, el
porcentaje de lesiones inflamatorias se redujo en una mediana de 31.7%, 59.4%,
58.1% y 55.8% para los grupos 25 J/cm2 sin oclusión, 25 J/cm2 con oclusión, 37 J/
cm2 sin oclusión y 37 J/cm2 con oclusión respectivamente. El número de lesiones
!44
inflamatorias disminuyó significativamente en todos los grupos excepto en el 25 J/
cm2 sin oclusión. No hubo diferencias significativas en las disminuciones de
lesiones inflamatorias entre grupos oclusión o no oclusión si no se tenían en cuenta
la energía. La media de lesiones inflamatorias disminuyó significativamente respecto
a nivel basal en los pacientes que recibieron 37 J/cm2, con o sin oclusión. Como
efectos adversos se reportan eritema y dolor post-irradiacion, leves y bien tolerados,
y solo dos pacientes interrumpieron su participación debido a eventos adversos
(erupción pustulosa y dolor). Los autores concluyen que la TFD con MAL a 80 mg/g
sin oclusión es también efectiva, como lo es en oclusión, siempre que se usen
energías de 37 J/cm2, reduciendo el número de lesiones inflamatorias en pacientes
con acné vulgar facial, y presentando una buena tolerancia.
Yin y col. en 2010 (97) realizan un estudio para investigar la eficacia y seguridad de
TFD empleando ALA en el tratamiento del acné moderado a severo en pacientes
chinos e identificar la concentración adecuada de ALA tópico en esta población.
Toman una muestra de 180 pacientes con acné facial moderado a severo, que
fueron divididos aleatoriamente en cuatro grupos, cada uno de los cuales fue tratado
con una concentración diferente (5%, 10%, 15% y 20%) de ALA, en las lesiones
faciales de acné en el lado derecho y el agente placebo en el lado izquierdo como
control. Cada paciente fue tratado una vez cada 10 días durante cuatro sesiones. El
número de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias se contaron al inicio y
en las semanas 2, 4, 12 y 24 después del último tratamiento. Los efectos adversos
se registraron en cada visita de seguimiento.
Después de 24 semanas, cada lado tratado con ALA-PDT con las diferentes
concentraciones de ALA mostró una mejoría clínica significativa en comparación con
el lado de control tratado solo con luz roja (P <0 ,01). Estos autores encuentran
diferencias significativas entre los cuatro grupos con diferentes concentraciones de
ALA de forma que el número de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias se
redujo significativamente en las cuatro visitas de seguimiento, con una clara
correlación positiva entre la eficacia (puntuaciones de mejora global) y la
concentración de ALA (P <0,05). Estadísticamente, se evidenció una clara
correlación positiva entre las puntuaciones de mejora global y la concentración de
ALA (P <0,05), de forma que más pacientes tratados con 20% de ALA que con 15%
o 10% de ALA lograron un aclaramiento completo.
!45
A la semana 24, las lesiones inflamatorias mostraron más mejoría que las lesiones
no inflamatorias para las concentraciones de ALA al 10%, 15% y 20% (P <0,01),
pero no en el grupo 5% de ALA (P = 0,132), ni tampoco mejoría de las lesiones no
inflamatorias en el grupo de 5% de ALA en comparación el control.
Aunque una mayoría de pacientes presentaron eritema y ardor o quemazón
inmediatamente después de las sesiones, la mayoría de los pacientes mostraron
buena tolerancia a la terapia TFD con ALA, siendo más intensos los síntomas al
aumentar las concentraciones de ALA. La hiperpigmentación, que se informó como
un efecto secundario común, más frecuente y persistente a mayor concentración de
ALA, en su mayoría se desvaneció gradualmente durante semanas o meses, siendo
más prolongada entre 3 y 6 meses en el grupo de ALA al 20%.
En base a estos resultados, estos autores concluyen que el aumento de la
concentración de ALA parece ser beneficioso para mejorar los resultados, pero
teniendo en cuenta la efectividad y la seguridad, se sugiere TFD-ALA con 10% o
15% de ALA como tratamiento ideal para el acné moderado a severo en pacientes
chinos (en su mayor parte con fototipos cutáneos III-IV de Fitzpatrick) para un
equilibrio entre grado de eficacia y efectos adversos.
Sadick y col. en 2010 (98) realizan un estudio cuyo objetivo era demostrar la eficacia y
seguridad de la TFD con ALA 20% utilizando láser KPT 532 nm en el tratamiento del
acné facial moderado-severo. Sobre 8 pacientes se aleatoriza el tratamiento a
medias caras con 5-ALA al 20% , y media con vehículo control, y se irradia con laser
KPT, 3 sesiones cada 3 a 4 semanas, con controles a 3, 6 y 12 semanas tras último
tratamiento. Se valora la mejoría en el grado de acné con escala IGA (evaluación
global del investigador) de 0 a 4. Se reportan los EA.
El grado de acné basal de los pacientes es de 3,20 y mejora en global con
tratamiento a 2,12 a las 12 sem (34% de mejoría). El uso de ALA con KPT mejora el
acné en un 52% en comparación a un 32% que solo recibe KPT. En el apartado
resultados se dice que a las 12 semanas la escala de acné mejora en un 39% en el
lado ALA-KPT, y un 34% en lado solo KPT, no siendo significativos.
Orringer y col (94) llevan a cabo un estudio demostrar la eficacia de la TDF con 20%
ALA empleando terapia con láser de colorante pulsado (LCP) en el tratamiento del
!46
acné. Es un estudio aleatorizado realizado en la universidad de Michigan, en
pacientes de razas variadas, con acné. Sobre una muestra de 44 individuos, se
hace un estudio comparando medias caras aleatorizadas, a 44 mitades les aplicaron
TFD-ALA con LCP, mientras que en el grupo control de 44 medias caras no
recibieron tratamiento. Se realizaron recuentos de lesiones de acné (pápulas,
pústulas, quistes, comedones abiertos, comedones cerrados y máculas
eritematosas) y una escala global de gravedad del acné (EGA= 1 a 12), cada 2 sem.
hasta la semana 16. Se registraron los efectos adversos.
A las 16 semanas, las calificaciones globales de severidad del acné mejoraron
bilateralmente, siendo esta mejoría significativamente mayor en la piel tratada con
TFD-LCP que en la piel no tratada. En cuanto al recuento de subtipos de lesiones
de acné, disminuyeron en ambos grupos, pero no o hubo otras diferencias
significativas entre hemicaras tratadas y no tratadas, excepto en las máculas
eritematosas. Las lesiones inflamatorias disminuyeron mas en las hemicaras
tratadas en las primeras semanas, pero este efecto no se mantuvo a la semana 16
en visita final. Agrupando las lesiones, y clasificando pacientes como respondedores
a la TFD, estiman un 30% de pacientes respondedores con respecto a la mejora en
sus recuentos de lesiones inflamatorias, y solo 7% de los pacientes en cuanto al
recuento de lesiones no inflamatorias. No se reportan EA graves, el tratamiento fue
bien tolerado, con EA leves y transitorios en zonas tratadas: reportaron 2 casos de
descamación leve, 2 casos de hiperpigmentación postinflamatoria transitoria, y 1
caso desarrolló una pequeña ampolla el día después del tratamiento. Todos
resolvieron sin secuelas permanentes.
Mei y col. en 2013 (95), realizan un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia y
seguridad de la TFD con luz pulsada intensa (IPL) de 420–950 nm en pacientes
chinos con acné moderado a severo. Incluyen 41 pacientes, que se asignan
aleatoriamente a un grupo de ALA-TFD-IPL y otro grupo de IPL-sola (control).
Utilizan una crema de ALA al 10%, y después de 1 hora de oclusión, y
posteriormente todos los pacientes fueron iluminados con IPL, realizando 4
sesiones, 1 por semana, y controles a las 4, 8 y 12 semanas después de las
sesiones. Se realizó el recuento de lesiones de acné inflamatorias, no inflamatorias
y globales, y se reportaron los eventos adversos.
!47
En este estudio documentan que la TFD con ALA10% y uso de IPL como fuente de
luz, tiene efectos más potentes sobre el acné vulgar que el tratamiento con solo IPL
(grupo control). Después de 4 tratamientos y un seguimiento de 12 semanas, la
media de reducción de los recuentos globales de lesiones de acné en ALA-TFD-IPL
el grupo fue del 75.2%, y solo 1 de 21 pacientes no tuvo mejoría en el acné. A las
12 semanas, las reducciones significativas de los recuentos de lesiones
inflamatorias y no inflamatorias en el grupo ALA-IPL-PDT fueron (83.6±4.1)% y
(57.5±6.8)% respectivamente, y de (69,8±4,6) y (33,4±6,8) en el grupo IPL-sola.
Estas disminuciones para las lesiones inflamatorias no fueron significativamente
mayores en grupo ALA-TFD-IPL frente a la IPL-sola hasta la 4ª semana y se
mantuvieron hasta los controles de la semana 12 (p<0,05). Las reducciones en las
lesiones no inflamatorias tampoco fueron significativamente mayores en grupo ALA-
TFD-IPL frente a la IPL-sola hasta el 3er tratamiento, y se mantuvo en los controles
a las 4 y 12 sem (p<0,05). No fue sino hasta tres sesiones de tratamiento que la
mejora de las lesiones globales en el grupo de IPL mas ALA fue significativamente
mayor que en el grupo de solo IPLy se mantuvo hasta la semana 12 (P<0.05).
Tanto el tratamiento con IPL como el tratamiento con IPL más ALA fueron bien
tolerados y ningún paciente se retiró del estudio debido a los efectos secundarios.
Todos los pacientes describieron un dolor punzante y ardiente durante la iluminación
IPL y el enrojecimiento de la piel después de la iluminación, que se puede aliviar
rociando con agua fría. En tres pacientes del grupo IPL más ALA, se observó
eritema transparente y erupciones acneiformes monomórficas el día después de
cada tratamiento, y que se resolvieron en 1-2 días espontáneamente. No se observó
vesiculación, descamación, formación de costras ni pigmentación, ni otros efectos
adversos graves.
Hong y col. en 2013 (99) realizan un ensayo clínico, aleatorizado a medias caras y
doble ciego, sobre 20 sujetos para demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con
MAL (metil aminolevulinato) comparando luz roja e ILP (Luz Pulsada Intensa). Se
aplicó crema de MAL en toda la cara, con incubación de 3 horas, y se irradió media
cara con luz roja, y la otra media con IPL (530 y 750 nm, 8-10 J/cm2, 2,5 ms), de
forma aleatorizada para el primer tratamiento. Se realizaron 3 sesiones, separadas
por 2 semanas, y se tomaron fotografías digitales estandarizadas. Dos
dermatólogos independientes, cegados a la condición del sujeto, contaron el número
!48
de lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias en ambos lados antes de cada
tratamiento y cuatro semanas después del último tratamiento. El grado de acné se
evaluó con la clasificación de acné de Cunliffe. Se registraron los efectos adversos
en cada visita. El dolor también se evaluó mediante una escala analógica visual de
0 a 10, al igual que el eritema y la hiperpigmentación. Los pacientes evaluaron su
mejoría subjetiva usando una escala analógica visual de 10 a 0 (10 sin cambios, 0
sin acné).
A pesar de que tras el primer tratamiento se redujeron las lesiones inflamatorias en
lado de luz roja, más que en el lado IPL (-26% vs 17%, p=0,008), a la 4ª semana
tras tercer tratamiento, reducción media de las lesiones inflamatorias del acné fue
más importante, pero similar en ambos lados (-69,5% luz roja, -72,0% IPL, P <0,05),
sin diferencias significativas entre los dos tratamientos (p=0,545). A las cuatro
semanas después del último tratamiento, la reducción media de las lesiones no
inflamatorias del acné fue del 43.4% en el lado tratado con luz roja y del 46.3% en el
lado tratado con IPL (p<0.05), sin diferencias entre ambos lados. En la semana 2 el
grado de acné del lado rojo fue significativamente menor que el lado IPL (P = 0.046),
pero ya no hubo diferencias a las 4 semanas en cuanto a la mejoría del grado de
acné entre ambos tratamientos. La escala analógica visual para evaluar la mejoría
subjetiva mostró mejorías para ambos tipos de luz, sin diferencias entre ellas.
Después del segundo tratamiento, la puntuación de dolor para el lado de IPL fue
más alta que la del lado de luz roja, pero esta diferencia desaparece a partir del 3er
tratamiento. Un paciente en el lado luz roja mostró eritema e inflamación
considerables que duraron 2-3 dias. El resto no mostraron efectos secundarios
significativos, salvo eritema leve, sin diferencias entre los tratamientos. Los autores
concluyen que tanto la TFD-MAL con luz roja como con IPL son modalidades
efectivas y seguras en el tratamiento del acné. La luz roja mostró un tiempo de
respuesta más rápido que IPL, pero después de múltiples sesiones, ambas fuentes
de luz demostraron resultados satisfactorios similares.
Song y col. (72) realizan un estudio aleatorizado a simple ciego, de cara dividida para
evaluar la eficacia de la TFD clorofila-a el tratamiento del acné vulgar. Con una n=
24 sujetos, se sometieron de forma aleatorizada para ser tratados de medias caras
con TFD con clorofila-a aplicada sin oclusión, e irradiación a los 30 minutos con LED
azul-roja, y compararon con medias caras tratadas solo con LED azul-roja. Hubo
!49
reducciones estadísticamente significativamente mayores en la escala de
graduación de acné y de los recuentos de lesiones después de la TFD PDT con
clorofila-a en comparación con la fototerapia LED de control, con respecto a los
recuentos de comedones y pápulas desde la semana 4, y los recuentos de pústulas
disminuyeron ya desde la semana 2. Sin embargo, no hubo diferencias
estadísticamente significativas en los recuentos de nódulos y quistes entre 2
modalidades. Hubo una disminución de sebo mas prominente en grupo TFD-
clorofila-a frente a solo LED, a partir de las 4 semanas. Los autores encuentran
efectos secundarios escasos y leves, por lo que lo proponen este tipo de TFD como
eficiente y segura para el acné.
Liu y col. (100) realizan un estudio aleatorio para valorar tres métodos de fototerapia
para el tratamiento del acné vulgar en pacientes chinos, uno de los cuales era la
TFD con ALA al 5% y luz roja. Con una muestra de 150 pacientes con acné facial
moderado a severo, se les asigna aleatoriamente en 3 grupos iguales, para que
media cara reciba a) TFD-ALA al 5% con luz roja, b) IPL c) luz LED combinada rojo-
azul, y la otra media cara no recibió tratamiento (control). Se valoraron los
resultados realizando recuentos del número de lesiones de acné inflamatorias y no
inflamatorias, a 1 mes y hasta 3 meses del último tratamiento. Se valoraron las
tasas de mejoría como: “curación” >90% de mejoría de las lesiones; “excelente” =
60-89% de mejoría; “escasa” = 20-59%, “no efecto” <20%. Los pacientes de cada
grupo se trataron con sesiones semanales hasta conseguir un aclaramiento de más
del 90% de lesiones. Se reportaron los efectos secundarios en todos los grupos.
Al primer mes del inicio del tratamiento, el número de lesiones inflamatorias en las
áreas tratadas fue menor que en las áreas de control no tratadas (p<0.05) en los 3
grupos de pacientes. Las mejorías calificadas como completas o moderadas fueron
significativamente mayores en el grupo TFD-ALA (92%) que en los grupos IPL (58%)
y LED (44%) (p<0,01). Para alcanzar un aclaramiento de más del 90% de lesiones
se requirieron 3 ± 1.52 sesiones de tratamiento TFD-ALA, necesitando
aproximadamente el doble de sesiones para IPL (6 ± 2.15 sesiones, p <0.05) y el
triple de sesiones para el grupo de LED (9 ± 3.34 sesiones, p<0.01). En cuanto a
efectos secundarios, el 92% de pacientes (46/50) informaron dolor leve a moderado,
eritema y edema después de cada tratamiento con TFD, más intensas los primeros
2 a 3 días después del tratamiento, resolviendo en 5 a 7 días. Solo 2 de 50
!50
pacientes (4%) presentaron hiperpigmentación que resolvió en 1 mes. En los grupos
de IPL y LED, 28/50 y 3/50 pacientes respectivamente presentaron un eritema
mínimo que desapareció en 2 horas. Los autores concluyen que los 3 modos de
tratamiento con luz mejoran el acné, siendo superior la TFD-ALA con luz roja, pero
con mayores efectos secundarios, aunque son de carácter leve y transitorio.
Chen y col (101) realizan un estudio para demostrar la eficacia y seguridad de la TDF
con ALA al 5% y luz roja en el acné facial moderado a severo, mediante un estudio
aleatorizado en una población de raza china. Un total de 50 pacientes se dividieron
aleatoriamente en un grupo de terapia y un grupo de control. En el grupo de terapia,
los pacientes fueron tratados con 5% de 5-ALA durante 1.5 h, seguido de 20
minutos de luz roja, una vez por semana un total de 3 semanas; mientras que el
grupo de control, tan solo con la misma pauta de luz roja. La eficacia se evaluó
mediante recuentos de lesiones de acné en las semanas 0, 2, 4 y 6. La eficacia
clínica se evaluó calculando la tasa de reducción de las lesiones para cada tipo de
lesión (“curación” ≥ 90% de mejoría de las lesiones; “excelente” = 60-89% de
mejoría; “escasa” = 30-59%, “no efecto” =0-29%). La tasa total de eficacia (TTE) fue
el criterio de valoración principal del estudio y se definió como la proporción de
pacientes cuya evaluación de la efectividad por la tasa de reducción de lesiones fue
de “curación” o “excelente”. Los efectos adversos se registraron durante todo el
estudio.
En el grupo de TFD, las tasas totales de eficacia TTE a las 2, 4 y 6 sem fueron de
54.2%, 75.0% y 83.3%, mientras que en grupo control fueron 26.1%, 43.5% y
56.5%, respectivamente. Al comparar grupo TFD vs control, diferencias significativas
de mejor TTE para el grupo de TFD a partir de las 4 (p=0.050) y 6 sem (p=0.045).
En grupo TFD, 7 pacientes tuvieron ardor, dolor, eritema que mejoró en 1-3 días
aplicando compresas salinas. 3 pacientes presentaron hiperpigmentación transitoria,
2 pacientes presentaron lesiones acneiformes agudas que se resolvieron. En grupo
control 2 pacientes presentaron eritema y sequedad leves. No se reportaron efectos
adversos graves. Lo autores concluyen que la TFD con 5ALA y luz roja es efectiva y
segura en el tratamiento del acné facial moderado a severo, y recalcan la buena
tolerancia de la concentración que ellos usan del 5%, con un tiempo de incubación
relativamente corto de 90 min, con pocos efectos secundarios y mayor tolerancia y
adherencia.
!51
Pariser en 2016 (102) realiza un estudio para demostrar la eficacia y seguridad de la
TFD usando metil aminolaevulinato tópico (MAL) como fotosensibilizador en el acné
facial severo, en un estudio multicéntrico aleatorizado, a doble ciego, y con control
de vehículo sobre 153 pacientes. Se realizaron 4 tratamientos, separados cada 2
semanas, con MAL 80 mg g-1 (n = 100) en el grupo tratamiento, y aplicación del
mismo vehículo sin MAL para el grupo control (n = 53), con una incubación de 90
min bajo oclusión, y posterior iluminación con luz roja. La evaluación se realizó
mediante recuentos de lesiones estandarizados de lesiones (inflamatorias: pápulas,
pústulas y nódulos; y no inflamatorias: comedones abiertos y cerrados), que se
realizaron antes de cada tratamiento y 12 las semanas después del primer
tratamiento; y mediante el IGA (investigator global assesment), de forma que el éxito
del tratamiento se definió como una mejoría desde el inicio en IGA en ≥ 2 grados a
las 12 semanas. En las evaluaciones de seguridad se valoró el dolor (escala
analógica visual de 0 a 10 inmediatamente después de la iluminación), el grado de
eritema (escala de calificación de cuatro puntos) y se reportaron los efectos
adversos.
A las 12 semanas, la TFD-MAL tuvo una disminución significativamente mayor en el
recuento de lesiones inflamatorias que los controles (-15.6 vs. -7.8, p =0.06)
(porcentual -37.03% vs.- 16.2%, P=0.03); sin diferencia significativa en las lesiones
no inflamatorias (-11.8 vs. -10.7, P=0.85)(porcentual -28.6% vs. -24.9%) . Las tasas
de éxito del tratamiento fueron mayores en grupo TFD-MAL que en control (44% vs.
26%, P = 0.013). Se evidenció una escala de dolor mayor en TFD-MAL que en
grupo control, generalmente de baja intensidad, tolerable y manejable
interrumpiendo momentáneamente la iluminación (6/100 pacientes interrumpen
tratamiento por dolor). Eritema moderado después de la primera iluminación en 46
(46%) pacientes en el grupo TFD-MAL vs. 8 (15%) en el grupo control (3/100
pacientes TFD-MAL presentaron eritema severo). Hubo dolor o eritema similar con
los tratamientos sucesivos. La mayoría de EA fueron en grupo TFD-MAL,
transitorios y leves a moderados. 12 pacientes del grupo TFD-MAL (12%) se
retiraron debido a eventos adversos locales en relación al tratamiento (6 por dolor).
Hiperpigmentación transitoria en 2 pacientes. Los autores concluyen que la TFD con
MAL tópico 80 mg g 1 y luz roja puede ser prometedora para el acné vulgar severo.
!52
Moftah y col en 2016 en un estudio en El Cairo (103) realizan un estudio para evaluar
la eficacia y seguridad la TFD con IPL usando como substancia fotosensibilizante el
azul de metileno liposomal (AML) en el acné vulgar de la espalda. En un estudio
aleatorizado a medios cuerpos sobre 35 pacientes, comparan el tratamiento de
media espalda tratada con TFD-IPL previa aplicación de AML con incubación de 60
min, con el control de media espalda tratada solo con IPL, 1 vez por semana, 3
sesiones. La valoración la realizan 2 dermatólogos independientes y realizan
iconografía usando la misma cámara digital. Se valoran los siguientes ítems: 1)
recuento total de lesiones en ambos lados de la espalda, no inflamatorias
(comedones abiertos y cerrados) e inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y
quistes); 2) Escala de clasificación de gravedad del acné con la escala de Burton -
el grado de mejora de la gravedad del acné se evaluó: mejora leve, un cambio de 1
grado; moderada, 2 grados, y marcada, 3 grados; 3) Satisfacción del paciente con
el Índice de discapacidad del acné de Cardiff (CADI) (escala numérca de 0 a 15); 4)
escala visual dolor (escala de 0 a 10); 5) Se registraron los efectos adversos.
Todos los pacientes experimentaron una reducción estadísticamente significativa
(P<0.005) en el número de lesiones totales, inflamatorias y no inflamatorias. Sin
embargo, la comparación de ambos lados reveló que el lado TFD mostró una
mejoría tanto en las lesiones inflamatorias como en las lesiones totales (P <0.005),
lo que fue estadísticamente significativo, pero la mejora de las lesiones no
inflamatorias no fue significativa (p=0.231) en comparación con la mejora en el lado
de IPL. En cuanto a las puntuaciones iniciales con la escala de severidad del acné
de Burton, la mejoría fue evidente en el lado tratado con TFD ya que cuatro
pacientes (11.5%) mostraron una mejoría marcada y solo 3 pacientes no mostraron
cambios. Sin embargo, en el lado tratado con IPL, un paciente (2.8%) mostró una
mejoría marcada y 12 pacientes no mostraron ningún cambio (p<0.05). Hubo
también una disminución significativa en la puntuación CADI después del
tratamiento lo que indica una satisfacción significativa del paciente con el resultado
del tratamiento en ambos lados (P<0.005). Se evidenció más dolor en el grupo PDT
con AML que en los controles con solo IPL (P<0.005), pero en todo caso tolerable.
El fotosensibilizador causó muy frecuente tinción de la piel (92%), y también prurito
y descamación. Los autores concluyen que la TFD con AML e IPL, es más efectivo
que la IPL sola, para el acné de la espalda, es una técnica segura, con un dolor y
!53
efectos adversos tolerables, y por tanto una herramienta terapéutica a tener en
cuenta para pacientes con acné que no responden, no cumplen, presentan
contraindicaciones para el tratamiento convencional, o son resistentes a los
antibióticos.
Kwon y col. En 2016 (104), realizan un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado a
doble ciego, para evaluar la eficacia, la seguridad y los cambios histológicos en el
acné facial mediante el empleo de TFD con luz de día empleando 1.5% 3-butenyl 5-
aminolevulinato hidrocloride (ALA-bu). De una muestra de 46 pacientes, se compara
un grupo (23 pacientes) tratado con TFD-luz de día con ALA-bu, con otro grupo
control al que solo se le aplica vehículo, con valoración basal y a las 2, 4, 8 y 12
semanas por dos investigadores a doble ciego con iconografía utilizando la misma
cámara digital. Se valoran los siguientes ítems: 1) recuentos de lesiones
inflamatorias y no inflamatorias; 2) grado gravedad de acné valorada por el
investigador - escala IGA (0 a 5); 3) estudio histológico con escala inflamación 0 a
4; 4) en la semana 12, los pacientes contestaron unas autoevaluaciones subjetivas
(escala analógica visual -VAS = 0 a 10) puntuando tanto la eficacia como las
molestias relacionadas con la exposición al sol y las aplicaciones de gel.
Se encuentran los siguientes resultados: Reducción significativa en recuento de
lesiones inflamatorias en el grupo ALA-bu (-27,9% a las 4 semanas, -42% a las 12
semanas), sin significancia en el grupo control (-9,4% a las 12 semanas), y con
diferencias entre los grupos a partir de la 4ª semana (p<0.05). Reducción
significativa de las lesiones no inflamatorias en el grupo ALA-bu a partir de las 8
semana (-25,4% a la semana 8, -34% a semana 12), con diferencias significativas
entre ambos grupos a favor el grupo ALA-bu (p <0.05). Reducción significativa un
65,7% en el recuento de lesiones globales las 12 semanas en grupo ALA-bu (no
significativa del 6,2% en controles), con diferencias significativas entre ambos
grupos (P <0.05). Diferencias significativas en favor de la TFD con ALA-bu en la
reducción de la escala valoración IGA de gravedad, a partir de las 8ª semana de
tratamiento (P <0.05). Test de evaluación subjetiva de la eficacia de los pacientes
mayor en el grupo ALA-bu (P <0.05). Los grados de incomodidad subjetiva de los
pacientes al aplicar el gel fueron ligeramente superiores en el grupo ALA-bu, aunque
no fueron estadísticamente significativos. 5 pacientes informaron de eritema leve,
sequedad y dolor en el grupo ALA-bu; de carácter leve y resolución en 2 días. No se
!54
reportan efectos adversos graves. Los autores concluyen que esta modalidad de
TFD con luz de día empleando ALA-bu, es efectiva y además bien tolerada para el
tratamiento del acné, especialmente para las lesiones inflamatorias.
Xu y col en 2017 (105) realizan un estudio aleatorizado con para demostrar la eficacia
y seguridad de la TFD con 5-ALA como complemento a la minociclina en el
tratamiento del acné moderado-severo. Incluyen 95 pacientes con acné facial de
moderado a severo ( ≥3-4 escala IGA = Investigator Global Assessment) fueron
tratados aleatoriamente con TFD + minociclina (n = 48), o minociclina sola (n=47).
Todos los pacientes tomaron clorhidrato de minociclina 100 mg / día durante 4
semanas, mientras que los pacientes en el grupo de minociclina+TFD también
recibieron 4 sesiones de TFD con 1 semana de diferencia, realizando valoraciones
antes del tratamiento y a las 2, 4, 6 y 8 semanas después de la inscripción. Se
utilizó una solución al 5% de ALA, incubando 90 minutos. Para valorar la eficacia se
valoró la reducción del IGA al menos en 2 grados (0,1,2), la reducción en el recuento
de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias, y las mejorías en el índice de
calidad de vida dermatológica (DLQI).
El tratamiento con TFD + minociclina ofreció, a las 8 semanas, a una mayor
reducción en el recuento de lesiones versus la minociclina sola, tanto para lesiones
inflamatorias (reducción del 74.4% frente al 53.3% en grupo control; p <0.001) como
no inflamatorias (reducción del 61.7% frente a un 42.4% del grupo control; p
<0.001). Un mayor número de pacientes tratados con TFD+minociclina alcanzaron
una puntuación de IGA≤2 al final del estudio (semana 8: 30/48 vs 20/47 en grupo
control; P <0.05). Los pacientes tratados con TFD + minociclina obtuvieron DLQI
más bajo a las 8 semanas (4.4 vs 6.3 del grupo contrl; P <0.001). No se informaron
eventos adversos graves en ningún grupo. Los eventos adversos fueron leves y
manejables. Algunos pacientes con TFD + minociclina presentaron dolor y eritema
leves, transitorios, y 1 caso presento hiperpigmentación que resolvió en 6 meses.
Los autores concluyen que, en comparación con la minociclina sola, su combinación
con TFD con 5% ALA mejoró significativamente la eficacia clínica y la calidad de
vida en pacientes con acné facial moderado a severo.
Kim y col. en 2017 (106) hacen un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia y
seguridad de la TFD con luz de día (TFD-LD) en el acné moderado a severo, y
!55
comparar los resultados con la TFD-LD asistida previamente por láser. Para la TFD
utilizan una crema de MAL a 180 mg/g, con oclusión de 30 min, y exposición a la luz
de día 90 min, un total de 2 sesiones, separadas 2 semanas. Comparan en una
muestra de 28 individuos, un grupo F(n=24) = la combinación de 2 pases previos de
Laser fraccional (FXL) (Laser Erbio fraccional 1550 nm, 2 pases, densidad 50 spots/
cm2 y fluencia 20 mJ/cm2) + TFD con MAL versus un grupo que llaman D(n=24)=
TFD con MAL sola. La eficacia se evalúa mediante 1) tasa de reducción en el
recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias, 2) escala IGA severidad acné
y 3) escala visual analógica subjetiva del paciente. Los pacientes se evaluaron a la
semana 4,6, 8, y 16, los resultados se informan a la semana 8. En cuanto a la
seguridad, se reportaron los efectos adversos y se evaluó el dolor mediante escala
visual analógica.
En comparación con el valor inicial, el recuento medio de lesiones inflamatorias
disminuyó significativamente en un 36.0% en el grupo D y en un 51.8% en el grupo
F a las 8 semanas (P <0.001), pero sin diferencias significativas entre ambos
grupos. No hubo diferencias significativas en las puntuaciones de lesiones no
inflamatorias. Los grados medios de severidad del acné en ambos grupos
disminuyeron significativamente a las 4 semanas (p=0,012), y los efectos
beneficiosos duraron 16 semanas, pero tampoco se hallarlo diferencias significativas
entre ambos grupos. No se observaron efectos adversos severos. Dos pacientes
mostraron eritema mínimo después de la exposición a la luz del día. Puntuación de
dolor grupo F > grupo D (p=0,032) en primera sesión, diferencia que ya no es
significativa a partir de la segunda sesión. Los autores concluyen que la TFD con luz
de día empleando MAL muestra respuestas clínicamente buenas especialmente en
las lesiones inflamatorias y es bien tolerado en pacientes con acné moderado a
severo, pero el pre-tratamiento con laser fraccional no ablativo no aporta mas
efectividad.
Zhang y col. en el 2017 (107) realizan un estudio para evaluar la eficacia y seguridad
de TFD con ALA al 5% empleando luz roja sobre el acné moderado a severo en
comparación con TFD con ALA empleando IPL. Se incluyeron 12 pacientes en un
estudio aleatorizado, prospectivo y a caras divididas. Se aplicó crema de ALA al 5%
en toda la cara con 2 horas de incubación, y se aplicó LED de luz roja de banda
estrecha (633nm, 108 J/cm2) en un lado de la cara; y se aplicó IPL (590-1200 nm,
!56
15 -17 J/cm2) en el otro lado. Se administraron tres sesiones de tratamiento con un
intervalo de 2 semanas y se realizó un seguimiento de 8 semanas. Se valoraron: 1)
Intensidad de fluorescencia de PpIX en las lesiones de acné de comedones,
pápulas inflamatorias, pústulas y nódulos / quistes, antes e inmediatamente después
de cada sesión utilizando fluorescencia espectroscópica. 2) la tasa de reducción en
el recuento de las lesiones de acné, tanto inflamatorias como no inflamatorias a las
4 y 8 semanas. 3) En cuanto seguridad, se valoró después de cada sesión, el dolor
mediante escala visual analógica de 0 a 10, el eritema mediante escala IGA 0 a 3, y
se reportaron los efectos secundarios.
El número total de lesiones de acné y de lesiones inflamatorias del lado tratado con
TFD-luz roja mostró una tasa de reducción relativamente mayor que la de TFD-IPL
(p<0.05). Se observó una disminución significativa de la fluorescencia de PpIX solo
para el grupo de luz roja (p<0.05). Las puntuaciones de dolor fueron
significativamente mayores en los lados tratados con TFD con luz roja que en los
lados con TFD con IPL (p=0.002). Se observaron diferencias significativas en los
puntajes IGA para el eritema entre los dos lados, mayores para el lado de TFD con
luz roja, a las 2, 4 y 8 semanas de valoración (p=0.005, p=0.002, p=0.014
respectivamente) En 4 pacientes hubo una exacerbación transitoria de las lesiones
de acné, con ambas fuentes de luz, que remitieron en 2 semanas. En 2 pacientes
se observó una pigmentación transitoria leve en lado TFD-luz roja, que desapareció
en 4 semanas. No se reportan efectos adversos significativos. Con estos resultados
los autores sugirieron que tanto la luz roja como la IPL son efectivas para ALA-PDT
en el acné vulgar. La ALA-PDT con luz roja puede lograr una mejor eficacia
mediante el foto-blanqueo más efectivo de la protoporfirina IX (PpIX), con una mayor
efectividad en la reducción de lesiones inflamatorias, mientras que la IPL puede
lograr menos reacciones adversas y una mejor tolerancia.
En un estudio muy reciente, Nicklas y col. en el 2019 (108), realizan un estudio sobre
46 pacientes para demostrar la eficacia y tolerabilidad de TFD-ALA versus gel de
adapaleno más doxiciclina oral en pacientes con acné facial moderadamente
severo, utilizando un método aleatorio diseño de estudio controlado con investigador
cegado. La mitad de los pacientes recibieron dos sesiones de TFD separadas por 2
semanas (ALA 20% incubado 1.5 horas antes de la irradiación con luz roja) y 23
pacientes recibieron doxiciclina 100 mg /d más gel de adapaleno al 0.1%. Ambos
!57
grupos, a partir de la 6ª semana, siguieron con gel de adapaleno al 0.1% como
terapia de mantenimiento hasta las 12 semanas. El objetivo final primario fue la
reducción de las lesiones de acné, tanto inflamatorias como no inflamatorias, en el
seguimiento de 6 semanas, que fue evaluada por 2 investigadores cegados a la
intervención. Objetivos secundarios fueron la misma evaluación a las 12 semanas,
junto con la mejora en la escala global de severidad de acné, mejoría de la escala
de valoración subjetiva del paciente, y reducción del área facial afecta de cicatrices
o hiperpigmentación, todo ello a 12 semanas. En cuanto a la seguridad, se
reportaron los efectos adversos según su momento de aparición y resolución en
relación a cada sesión (puntuaciones 0 a 3), y el dolor con escala visual analógica
de 0 a 10.
Loa autores reportan un beneficio de la TFD con ALA en el tratamiento del acné.
Encuentran una reducción porcentual media en el recuento de lesiones no
inflamatorias (p=0.013) y las lesiones totales (p=0.038) a las 6 semanas fue
significativamente mayor en el grupo que recibió TFD. A las 12 semanas hubo una
mayor reducción (-84%) de las lesiones inflamatorias en el grupo TFD vs. 74% para
el grupo doxiciclina más adapaleno (p=0.020), así como en la reducción de las
lesiones totales con 79% vs. 67% respectivamente (p=0.026). Puntuaciones de la
escala global de mejoría IGA, de la valoración subjetiva de los pacientes, y de
mejoría de cicatrices basales fueron mayor en el grupo de TFD, pero sin resultados
significativos entre los grupos. Los autores concluyen que la TFD con ALA al 20% y
luz roja, es un prometedor tratamiento alternativo para el acné inflamatorio
moderado a severo, con una efectividad mayor que la combinación de doxiciclina y
gel de adapaleno para reducir las lesiones no inflamatorias y totales a las 6
semanas. También describen unas reducciones significativamente superiores a las
12 semanas en la combinación del grupo TFD cuando continúan con el gel de
adapaleno, tanto en lesiones totales, inflamatorias y no inflamatorias.
Zhang y colaboradores (109) en un reciente estudio aleatorizado controlado a medias
caras, comparan la eficacia y seguridad de la TFD con 5% de ALA versus 10% de
ALA en el tratamiento del acné severo. En un grupo de 23 pacientes se asignan
aleatoriamente para recibir PDT con luz roja, empleando 5% de ALA o 10% de ALA
en el lado izquierdo o derecho de la cara, realizando 4 sesiones separadas por 10
días, valorando resultados a las 4 y 12 semanas. El objetivo primario era la
!58
reducción, desde el estado basal, en el recuento de las lesiones de acné, tanto
inflamatorias como no inflamatorias a las 12 semanas, y a las 4 semanas como
objetivo secundario. Tasas de reducción de >90%, se consideran curación; entre
≥60% y ≤90 muy buenas; entre ≥20% y <60 buenas; y de <20% de reducción son
consideradas malas. La tasa de efectividad (TE) se calcula en función de tasas de
curación y buena respuesta, respecto al total. El dolor, eritema y otros efectos
secundarios se evaluaron en cada visita.
Estos autores encuentran que la disminución de las lesiones inflamatorias en el
grupo de ALA al 10% fue mayor que en el grupo de ALA al 5% tanto en la semana 4
(79.2% vs 62.5%, p = 0.009) como en las visitas de seguimiento de la semana 12
(88.5% vs 78.3%, p = 0.018), mientras que la disminución en el recuento de lesiones
no inflamatorias entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa en cada
visita de seguimiento. La tasa efectiva en el grupo de ALA al 10% fue
significativamente mayor que en el grupo de ALA al 5% (95.7% vs 69.6%, p=0.02).
No se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de dolor entre los
dos grupos, excepto en la primera sesión de tratamiento. Estos autores por lo tanto
concluyen que la terapia fotodinámica con ALA al 10% fue más efectiva para el acné
severo que la TFD con ALA al 5%. No se observaron diferencias significativas en las
puntuaciones de dolor entre los dos grupos, excepto en la primera sesión de
tratamiento, en que 10% ALA era algo más dolorosa. Eritema y otros efectos
adversos fueron leves y bien tolerados.
!59
7. DISCUSIÓN
El acné es un trastorno dermatológico muy común, que se calcula que afecta a un
9% de la población, que afecta a casi todos los adolescentes en mayor o menor
grado, y que puede prolongarse hasta la edad adulta (30, 110). El acné tiene
presentaciones clínicas pleomórficas, con lesiones no inflamatorias (comedones
abiertos y cerrados) e inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y quistes) y puede
dejar cicatrices desfigurantes que causan angustia psicológica significativa (31).
La patogénesis es multifactorial e incluye inflamación, producción excesiva de sebo
y obstrucción de la unidad pilosebácea, seguida del crecimiento excesivo de
Propionibacterium acnes (34, 37). Distintas investigaciones han demostrado que P.
acnes degrada los triglicéridos, e induce la producción de citocinas, pudiendo inducir
inflamación en la piel al activar el receptor Toll-like TLR-2 y TLR-4, que a su vez
desencadenan una mayor producción de citocinas inflamatorias como la interleucina
IL-1, IL- 8 e IL-12, inflamación y degradación de la matriz extracelular (40 - 43).
El tratamiento estándar del acné incluye el uso de retinoides tópicos y peróxido de
benzoilo, antibacterianos tópicos y antibióticos orales e isotretinoína (31).
Aunque en cada paciente hay que individualizar un tratamiento, las pautas actuales
del tratamiento del acné moderado a severo recomiendan el uso de antibióticos
orales más retinoides tópicos y / o peróxido de benzoilo para y evaluar la respuesta
a los antibióticos a las 6-8 semanas para limitar la aparición de resistencias en el
Propionibacterium acnes y otras bacterias (110, 111). También recomiendan el uso de
terapia de mantenimiento con una terapia tópica como los retinoides cuando un
paciente ha respondido al tratamiento (31).
Todos estos tratamientos pueden en ocasiones ser irritantes, y a veces la
adherencia es baja por su pauta diaria. Los antibióticos usados en el acné a veces
precisan de cursos largos, y pueden ser dar lugar a resistencias antibacterianas y
efectos indeseables. La isotretinoína, por su efecto teratogénico requiere un control
estricto en mujeres, y puede presentar efectos adversos (27). Esto ha promovido las
investigaciones en tratamientos alternativos del acné con el uso de distintos
dispositivos de luz y láser, y la aplicación de la terapia fotodinámica (28).
En el año 2000, Hongcharu y col. (85) demostraron por primera vez una mejora
significativa en el acné de la espalda de 22 pacientes tratados con TFD con ALA al
20% y una fuente de luz roja, con mejorías de las lesiones inflamatorias que
!60
persistían hasta 12 semanas después de una sesión y 20 semanas después de
múltiples tratamientos. A partir de ese momento, se han publicado numerosos
artículos, series de pacientes y ensayos clínicos sobre el uso de la TFD en el acné (88, 112, 113). La TFD se basa en el uso de un fotosensibilizador (los más empleados
son precursores de la PpIX, el ALA y el MAL), que en combinación con un láser o
una fuente de luz de banda ancha y en presencia de oxígeno, se activan y generan
ROS induciendo una fototoxicidad selectiva. Se desconoce el mecanismo exacto de
acción de la TFD para el tratamiento del acné. Se hipotetiza que la PDT disminuye
el tamaño y la función de las glándulas sebáceas, tiene efectos antiinflamatorios y
regula la respuesta inmune, incluso disminuyendo la expresión de TLR-2 y TLR-4 (83)
(84, 87, 114). La TFD también podría tener un efecto antimicrobiano sobre el P. acnes,
aunque los datos son más controvertidos.
Se han realizado distintas revisiones que demuestran la eficacia y seguridad de la
TFD en el acné. En ellos se evidencia que faltan medidas de resultado
estandarizadas, y que en muchas ocasiones los estudios no tienen el suficiente rigor
o calidad, ya que se comparan distintos fotosensibilizantes, a distintas
concentraciones, con distintos tiempos de incubación, se utilizan distintos tipos de
fuentes de luz e intensidades, y distintos protocolos de aplicación. Dada esta poca
uniformidad de los estudios y protocolos, y aunque en general la TFD se muestra en
muchos estudios como efectiva en el tratamiento del acné, se ha recomendado
realizar estudios más rigurosos, con series más amplias y un seguimiento a más
largo plazo (9, 75, 92).
Es por todo ello que consideramos interesante realizar esta revisión actualizada
sobre las publicaciones en los últimos 10 años que fueran ensayos clínicos
aleatorizados (ECA), para realizar una puesta al día sobre las evidencias sobre la
efectividad y seguridad de la TFD en el acné.
Como se ha comentado en los resultados, en el periodo febrero-2010 a
febrero-2020, seleccionamos 17 ensayos clínicos que cumplían las características
de ECA.
De manera general todos los estudios, aunque son muy heterogéneos en cuanto a
su metodología, medición de parámetros de mejoría, fuente de luz y energía
empleada, y del tipo, concentración y pauta de aplicación del fotosensibilizador
utilizados, concluyen que la TFD produce una mejoría del acné, con excepción del
!61
estudio de Orringuer con TFD con PDL que mostró unos resultados muy modestos e
inconsistentes (94).
Los fotosensibilizadores más utilizados fueron ALA y MAL, que son de los que se
dispone de mayor evidencia científica. El ALA es el fotosensibilizador que le avala
una mayor experiencia en número de ensayos, tal y como comprobamos también en
nuestra revisión de TFD y acné en los últimos 10 años (11 de 17 estudios, con 480
pacientes). Las concentraciones de ALA usadas fueron diversas (ALA 20%, 4 ECA,
n=120; ALA 15%, 1 ECA, n=45; ALA 10%, 3 ECA, n=89; ALA 5%, 6 ECA, n=203).
De manera general, parece que la efectividad, pero también los efectos secundarios
van relacionados con la concentración de ALA y su tiempo de incubación, además
de la luz empleada.
El estudio más robusto de los analizados sobre ALA al 20% de los ECA incluidos es
el de Nicklas y col. en el 2019 (108) para demostrar la eficacia y tolerabilidad de la
TFD-ALA al 20% con una incubación de 90 min y luz roja (23 pacientes) versus
controles con gel de adapaleno más doxiciclina oral (23 pacientes) en el acné facial
moderado-severo. En él se evidencian una mejoría significativamente mayor en los
pacientes tratados con TFD con ALA al 20%, con una reducción en el recuento de
lesiones no inflamatorias y las lesiones totales, a las 6 semanas, y más evidente a
las 12 semanas, lo que concuerda con otros estudios (85). Los autores refieren que
no se observaron EA graves, si bien reportan que tras la primera sesión de TFD se
presentó eritema frecuente (intenso en 35%) aunque autoinvolutivo, edema facial
(35%), erupción micropustulosa leve (78%). Estos efectos pueden ir ligados a esta
alta concentración (20% de ALA), y si bien no son graves a nuestro parecer pueden
ser muy molestos para los pacientes y un factor limitante para el uso de esta terapia
en el acné. Los otros 2 estudios incluidos con ALA al 20% de Orringer y col (94) y
Sadick y col (98) muestran datos más inconcluentes o con metodología mas
cuestionable, y además están realizados con LCP y láser KPT 532 nm.,
respectivamente.
Yin y col. en 2010 (97) llevan a cabo el mayor ensayo aleatorizado, para comparar la
eficacia y seguridad de distintas concentraciones de ALA (5%, 10%, 15% y 20%) en
acné moderado a severo en pacientes chinos, con fototipos distintos de los
caucásicos (III y IV). Parece un estudio robusto, con una muestra grande de 180
!62
pacientes, en el que además realizan un estudio a medias caras con lo que evitan la
variabilidad entre pacientes, aplicando en la otra media cara la misma crema
vehículo sin ALA lo que facilita la comparación con placebo. En la valoración de
resultados realizan un recuento por un lado de las lesiones inflamatorias
(comedones inflamatorios, pápulas, pústulas, nódulos y quistes) y de las no
inflamatorias (comedones) realizando esta la labor simultáneamente 3
dermatólogos, con una escala de mejoría de las lesiones en base a su reducción.
También recogen efectos adversos y los puntúan en escala numérica. En su
conjunto nos parece un buen estudio, con una “n” de pacientes considerable, y más
teniendo en cuenta que el control son las propias medias caras contralaterales. La
principal debilidad que vemos en el estudio, es el sesgo poblacional, compuesto por
individuos de raza china de fototipos III y IV, que limitaría la extrapolación de
resultados a otros grupos de población de piel más clara. Todas las concentraciones
mostraron reducciones estadísticamente significativas en los recuentos inflamatorios
en comparación con el nivel basal. A las 24 semanas, los grupos de 15 y 20%
tuvieron una mejoría mayor en las lesiones de acné inflamatorio que los grupos de 5
y 10% (pero sin diferencias entre los grupos del de 15 y 20%). No hubo efectos
adversos graves, pero los más molestos y persistentes (dolor, eritema,
hiperpigmentación transitoria) fueron más intensos con ALA al 20%. Por lo tanto, el
estudio demostró que aumentar la fuerza del fotosensibilizador puede aumentar la
tasa de eliminación del acné, pero a su vez puede provocar más dolor relacionado
con el tratamiento y efectos adversos. Dado que los grupos ALA de mayor
concentración mostraron una mayor mejoría que los grupos de menor concentración
(p <0,01) (excepto entre ALA 20% vs. ALA 15% ), tanto para las lesiones
inflamatorias como para las lesiones no inflamatorias, y el que las concentraciones
de ALA más elevadas al estaban asociadas a más efectos adversos, los autores
proponen concentraciones intermedias con 10% o 15% de ALA como tratamiento
ideal para la TFD para el acné moderado a severo, teniendo en cuenta el equilibrio
entre eficacia y efectos adversos, en su población de pacientes con fototipos altos.
Esto concuerda con los resultados de Mei et al. en 2013 (95), con buena respuesta a
la TFD con ALA al 10% e iluminación con IPL, que describe una mejoría significativa
de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias frente al control con solo IPL a las 4
y 12 semanas. Estos autores consideran la concentración de ALA 10% con
!63
incubación corta de 1 hora, como una pauta óptima para el acné considerando el
equilibrio entre la eficacia, los efectos secundarios y la aceptabilidad de la TFD para
los pacientes.
Otro estudio del año 2000, estudia las concentraciones óptimas de ALA en el
tratamiento del acné (109) comparando la eficacia de la TFD con 5% de ALA versus
10% de ALA con luz roja en un estudio a medias caras en 23 pacientes con acné
severo. Nos parece un estudio con un buen diseño, a doble ciego, de modo que ni
pacientes ni investigadores conocían el tratamiento empleado, y el diseño a medias
caras nos elimina sesgos entre distintos individuos. Pero hay que tener en cuenta
que su “n” no es grande (solo 23 pacientes) y que solo tratan acné severo, a
diferencia de otros estudios que incluyen también el moderado. Estos autores
encuentran mejores resultados en disminución de las lesiones inflamatorias de acné
en el grupo de ALA al 10%, sin diferencias en las no inflamatorias, y tasas efectivas
de tratamiento totales también mejores con 10% ALA que con 5%. Parece que los
efectos adversos fueron tolerables y sin diferencias entre ambos grupos, excepto
por más dolor en el grupo del 10% en la primera sesión, aunque tolerable. Otros
autores ya habían mostrado la superioridad de 10% ALA frente a 5% ALA en el
acné. Ma y col. (115) habían realizado un estudio piloto para investigar el efecto de la
TFD con diferentes concentraciones de ALA para el acné moderado a severo,
concluyendo que la TFD que usaba ALA al 10% era más efectiva para las lesiones
inflamatorias y no inflamatorias que la que usaba ALA al 5%.
La TFD con ALA al 5% para acné se evalúa por si solo en otros 4 estudios de
nuestra revisión, con 135 pacientes, en todos ellos con buenos resultados. El
estudio clínico de Liu y col. (100) para valorar tres métodos de fototerapia (150
pacientes, distribuidos en 3 grupos de TFD-ALA al 5% con luz roja, IPL y luz LED
combinada rojo-azul) para el tratamiento del acné en pacientes chinos, nos parece
interesante por su número de casos, y la comparación a medias caras con placebo.
Sin embargo, el reporte de los resultados es muy escueto, sin tablas que registren
los datos, la valoración se hace solo solo al 1 mes del inicio del tratamiento, periodo
muy corto a nuestro punto de vista. En los métodos refiere control a 3 meses, pero
no aparecen datos. Los autores concluyen que los 3 modos de tratamiento con luz
mejoran el acné, siendo superior la TFD-ALA con luz roja, pero ésta presenta
!64
mayores efectos secundarios, aunque son de carácter leve y transitorio, pero más
intensos, molestos y duraderos que el del IPL o LEDs. A pesar de su efectividad,
los autores cuestionan el uso rutinario de la TFD en una patología como el acné, ya
que el dolor, además de su mayor costo económico, podrían ser un factor limitante.
Estos autores señalan que, aunque se requirieron casi el doble de sesiones de IPL
que de TFD-ALA para lograr la una mejoría notable de las lesiones de acné, la
eficacia general fue similar y los efectos adversos fueron leves, y plantean la IPL
como una opción de tratamiento más útil para el acné por sus menores efectos
secundarios.
En 2015, Chen y col (101) demuestran en un estudio aleatorizado sobre 50 pacientes
de raza china, la eficacia y seguridad de la TDF con ALA al 5% y luz roja en el acné
facial moderado a severo, comparando con un grupo control que son tratados con
solo luz roja. Como crítica del estudio, señalar que al no ser un tratamiento a medias
caras, pueden haber sesgos de distinta respuesta individual a la terapia, y que se
centra en población china de fototipos altos. Tampoco se especifica en el estudio si
las valoraciones clínicas las hizo el mismo investigador, o si este o éstos estaban o
no cegados respecto a saber qué tratamiento había realizado cada paciente, lo que
podría influir en los resultados. Los autores concluyen que la TFD con ALA al 5% y
luz roja es efectiva en el tratamiento del acné facial moderado a severo, con
reducción significativa en los recuentos de lesiones, y si bien los efectos
secundarios de eritema y dolor son mayores que el grupo control de luz roja, estos
fueron leves y transitorios, y recalcan la buena tolerancia de la concentración de
ALA al 5% con un tiempo de incubación corto de 90 min, ya que se mostró bien
tolerado y ello podría llevar a una mayor adherencia al tratamiento. En un estudio
con 12 pacientes de Zhang y col. en el 2017 (107) también comprueban la eficacia de
la TFD con ALA al 5% en el acné moderado, tanto empleando IPL como luz roja,
siendo más efectiva cuando se usaba luz roja. Yang y col. (116) realizan un estudio
clínico con 75 pacientes chinos con acné severo tipo conglobata, para ver la eficacia
de la TFD con 5%ALA y luz roja, y un grupo de control (n = 40) para recibir una
máscara de medicina herbal china más luz roja. Los pacientes en ambos grupos
recibieron tratamiento oral con doxiciclina y gluconato de zinc y metronidazol tópico.
La eficacia se evaluó con respecto a la disminución en las puntuaciones de los
síntomas, la tasa de curación y la tasa de respuesta a las 2 semanas después del
!65
tratamiento final. Sus resultados muestran una mejora significativa del acné
conglobata con TFD con ALA al 5%. Pero hemos excluido este trabajo de la revisión,
ya que no aleatorizan los pacientes a tratar, sino que les dejan escoger tratamiento
a los pacientes. Además, los dos grupos de pacientes tomaron antibiótico oral y
tópico, y la valoración de resultados se hizo tan solo a las dos semanas. Comentar
aquí que este trabajo fue incluido por Boen y col. (9) en su revisión de artículos
basados en la evidencia, pero consideramos ha de ser excluido por su metodología.
Xu y col en 2017 (105) realizan un estudio aleatorizado con para demostrar la eficacia
y seguridad de la TFD con ALA al 5% y luz roja, como complemento a la minociclina
en el tratamiento del acné moderado-severo. Parece un buen estudio, con una
muestra relativamente grande de 95 pacientes que aleatorizan en dos grupos
similares, tratamiento y control. Como debilidades, queremos señalar que las
evaluaciones de resultados las realiza el mismo investigador, que además no parece
que sea cegado al tratamiento recibido por cada paciente, y que el grupo de
pacientes al que no se aplica ALA, no se le aplica un vehículo sin ALA. Hay que
señalar que el estudio valora la TFD con 5% ALA como complemento a la
minociclina, y no como terapia única. Como se detalló en apartado de resultados, el
tratamiento con minociclina + TFD, respecto al grupo control que solo tomó
minociclina, produjo una mayor reducción porcentual los recuentos de lesiones de
acné a las 8 semanas, tanto en lesiones inflamatorias (p<0.001) y como no
inflamatorias (P <0.001). La reducción significativa de las lesiones inflamatorias se
observó incluso de una forma temprana, a partir de la semana 2 y persistió hasta el
final del estudio. Estos hallazgos, sobre todo en cuanto a mejoría de lesiones
inflamatorias con la TFD son consistentes con otros estudios que muestran datos
similares (113, 115), no así la reducción de lesiones no inflamatorias que se reporta
como significativa en menos estudios (91, 117). Los efectos adversos como dolor y
eritema fueron leves y manejables. Estos autores concluyen que, para la población
china estudiada con acné moderado-severo, la TFD con 5% ALA añadida a la
minociclina, es más efectiva que el uso de solo minociclina.
El MAL fue el segundo fotosensibilizador más ampliamente usado en los artículos
seleccionados de nuestra revisión (4 estudios con 194 pacientes, 144 de ellos con
MAL a 80 mg/gr, y 50 pacientes con MAL a 180 mg/gr). MAL es un éster del ALA que
presenta una mayor lipofilia, por lo que se espera que penetre mejor y más
!66
profundamente en el objetivo diana, al aumularse más selectivamente en las
glándulas sebáceas debido a esta solubilidad en lípidos. MAL se convierte en
protoporfirina IX (PpIX) (99). Todos los picos de absorción de PpIX están dentro del
espectro visual de la luz del día, y ésta puede alcanzar múltiples cromóforos a
diferentes profundidades (104), y se postula una correlación entre la mejor respuesta
en las lesiones inflamatorias de acné, por su mayor fluorescencia de porfirina, lo que
sugiere una mayor absorción de MAL en lesiones inflamatorias (89).
Hay pocos estudios comparativos entre ALA y MAL en acné (112) (113). Un ensayo
aleatorizado a medias caras, comparó ALA con MAL con TFD con luz roja,
observándose una mejoría del 59% en las lesiones de acné inflamatorio a las 12
semanas tras el tratamiento en los 2 grupos, pero TFD-ALA se asoció a efectos
adversos más graves que TFD-MAL, quizás por el acúmulo menos selectivo del ALA
en la piel normal (89). En el seguimiento a largo plazo, las fuentes de luz roja no
coherentes han mostrado buenos resultados al usar MAL para el tratamiento del
acné (86, 89, 90).
Hong y col. en 2013 (99) realizan un ensayo clínico, aleatorizado a medias caras y
doble ciego para demostrar la eficacia y seguridad de la TFD con MAL a 160 mg/gr,
en 12 pacientes, usando TFD con luz roja e ILP, y encuentran una mejoría
significativa tanto las lesiones inflamatorias y no inflamatorias del acné con ambos
tipos de luz. Estos resultados son comparables otros estudios previos de TFD
convencional con MAL, como el de Hörfelt y col. (118) que con dos sesiones de MAL-
PDT usando luz roja que también reportan disminuciones en el recuento de lesiones
inflamatorias a las 4 y 12 semanas en el acné moderado a severo en comparación
con el placebo. El estudio de Bissonnette y col. (96) evalúan la TFD empleando MAL
tópica a 80 mg/g, con o sin oclusión, e irradiación con luz roja, en un estudio a
medias caras aleatorizado. Hacen 4 grupos, unas medias caras con o sin oclusión,
aplicando 2 dosis distintas de luz roja, 25 J/cm2 y otro a 37 J/cm2. Tiene la fortaleza
de ser un estudio aleatorizado a medias caras, pero el defecto de no incluir un
control sin tratamiento. Además, utiliza pacientes con distintas severidades de acné,
con lo que la variabilidad es mayor. El número de lesiones inflamatorias disminuyó
significativamente en todos los grupos excepto en el 25 J/cm2 sin oclusión, sin
diferencias significativas en las disminuciones de lesiones inflamatorias entre grupos
oclusión o no oclusión si no se tenían en cuenta la energía. La media de lesiones
!67
inflamatorias disminuyó significativamente respecto a nivel basal en los pacientes
que recibieron 37 J/cm2, con o sin oclusión. Como efectos adversos se reportan
eritema y dolor leves y bien tolerados. Por lo tanto, estos autores recomiendan la
TFD con MAL a 80 mg/g, sin oclusión, y luz roja a energías de 37 J/cm2, por ser una
pauta efectiva para el acné y presentar una buena tolerancia. Pariser y col (102)
también reportan buenos resultados con TFD con MAL tópica a 80 mg/g y luz roja.
Cabe recalcar que es un estudio multicéntrico, realizado en USA, sobre individuos
con fototipos variados I a IV, con una muestra relativamente grande aleatorizada, y
diseñada a doble ciego, y con control de vehículo, con lo que nos parece un estudio
bastante robusto. Se realiza sobre pacientes con acné severo, y tanto los
tratamientos como las evaluaciones en el recuento de lesiones inflamatorias
(pápulas, pústulas y nódulos) y no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados), y
en la escala IGA de severidad de acné, se realizaron a doble ciego, por personal
entrenado independiente, y con toma de fotografías con el mismo sistema
fotográfico estandarizado, antes y en los controles. Los mismos autores señalan las
limitaciones de su estudio para consensuar la evaluación de la gravedad del acné,
utilizando la calificación IGA recomendada por la FDA, y el recuentos de lesiones
inflamatorias y no inflamatorias. Nos parece un buen estudio, con una buena
sistemática y diseño. En este estudio demuestran disminuciones significativas de las
lesiones inflamatorias de acné en el grupo de TFD con MAL (n=100) respecto al
grupo control con vehículo (n=53), con efectos secundarios leves, tolerables y
manejables, por lo que concluyen que la TFD con MAL tópica a 80 mg/g y luz roja
puede ser una terapia prometedora para el acné, y proponen más estudios para ver
su eficacia a largo plazo. Otro estudio realizado por Kim y col. en 2017 (106) obtiene
buenos resultados con una crema de MAL a 180 mg/g, con una oclusión corta de 30
min, utilizando TFD con luz de día, con respuestas favorables de las lesiones
inflamatorias de acné facial, con una buena tolerancia.
Otros 2 estudios utilizan cromóforos distintos del ALA y MAL. El estudio de Song y
col. (72), evalúan la eficacia y seguridad de la TFD en el acné utilizando un
fotosensibilizante no habitual, la clorofila-a, e irradiando con LED rojo-azul
combinada. Es un estudio con un reducido de pacientes (24) pero con la ventaja de
ser a medias caras. No lo comparan con vehículo, sino con no aplicación de
tratamiento en la otra hemicara. Usan un fotosensibilizador no habitual, la clorofila-a
!68
sin oclusión, parece que con buenos resultados y escasos efectos secundarios.
Estudios previos que las combinaciones de luz azul y roja pueden ser efectivas en el
tratamiento del acné vulgar (73, 74). Los picos de absorción de clorofila-a son 430 nm
y 662 nm, por lo que la combinación de luz azul y roja podría maximizar la eficacia
de la clorofila-a en la TFD. Un solo estudio piloto investigó la eficacia de la PDT de
clorofila en 4 sujetos con acné, observando una disminución del número de lesiones
de acné, y satisfacción del paciente (119). EL mecanismo de acción de la clorofila-a
en la TFD no es del todo conocido, la clorofila activada por la luz podría producir
intermedios ROS con a daños directos en los tejidos, inflamación e inactivación de
varios microorganismos. Para algunos autores, la clorofila-a podría tener algunas
ventajas sobre otros fotosensibilizadores como ALA o MAL, ya que al degradarse
rápidamente con la luz de día, los pacientes pueden exponerse sin problemas tras
las sesiones, y al absorber fuertemente las bandas de ondas azules y rojas, e iniciar
reacciones fotodinámicas sin metabolismo adicional. Parece que los resultados del
estudio de Song y col. (72) sugieren que la PDT con clorofila-a podría ser una
modalidad de tratamiento eficaz y bien tolerada para las lesiones de acné, pero la
experiencia hasta ahora es escasa y se precisarán de estudios controlados con
otras terapias TFD y otras terapias anti-acné estándar para su validación.
El estudio de Moftah y col. en 2016 (103), valora el uso de un hidrogel tópico al 1% de
azul de metileno liposomal (AML) tras incubación de 60 minutos en media espalda,
sobre el acné troncal de 35 pacientes, irradiando con IPL como fuente de luz. Los
lados tratados con TFD, mostraron mejorías significativamente mayores en los
recuentos de lesiones inflamatorias y lesiones totales, en comparación del grupo
control. Este es uno de los escasos trabajos que valora la efectividad de la TFD en
la espalda. Se trata de un estudio aleatorizado, con un método e ítems de valoración
correctos, pero consideramos que tiene algunas debilidades. No especifica que los
investigadores estén cegados al tratamiento que valoran en cada lado. Incluye
varios grados de acné, con una muestra relativamente pequeña, y el estudio se lleva
a cabo en el Cairo, con una mayoría de individuos incluidos de fototipos III-IV y V, lo
que puede dar lugar a que los resultados no se puedan reproducir si usamos formas
de acné más graves, o en poblaciones de piel más clara. Además, utiliza una
substancia fotosensibilizante poco usada en general, por su efecto en teñir la piel
!69
que no suele agradar a los pacientes, por lo que no es un procedimiento de uso
frecuente.
En cuanto a las fuentes de luz empleadas en la TFD para el acné son
fundamentalmente LEDs de luz roja (9 estudios, con 477 pacientes) o combinada
roja-azul (1 estudio, 24 pacientes), seguidos de la luz pulsada intensa (IPL) (4
estudios con 90 pacientes), luz de día (2 estudios con 51 pacientes), LCP (1 estudio
con 44 pacientes) y KPT (1 estudio con 8 pacientes). Las glándulas sebáceas
faciales son parte de la unidad folicular y están ubicadas aproximadamente a 0.5 a
1.0 mm de la superficie cutánea. Debido a la ubicación profunda de las glándulas
sebáceas, la estimulación del fotosensibilizador para el tratamiento del acné
requiere fuentes de luz con longitudes de onda lo suficientemente largas y con
suficiente irradiancia para inducir los efectos fotodinámicos en ellas (113). Las
porfirinas tienen su banda de absorción máxima en el espectro de luz azul, la banda
de Soret (405-415 nm), pero la luz azul penetra poco en la dermis in vivo. En
contraste, la luz roja es una longitud de onda que penetra profundamente y puede
inducir reacciones de PDT en toda la dermis a más de 2 mm de profundidad. Las
fuentes de luz roja de onda continua de amplio espectro o no coherentes (85, 89, 118)
han mostrado mejores resultados en estudios de seguimiento a largo plazo
utilizando ALA o MAL para el tratamiento del acné.
Varios estudios utilizan solamente la luz roja para la TFD con distintas
concentraciones de ALA (89, 96, 97, 101, 102, 105, 107-109) y con MAL en acné moderado a
severo, y obtienen todos ellos buenos resultados.
La combinación de luz roja y azul también ha sido empleada en el tratamiento del
acné (73, 74). Song y col. (72) utilizan un fotosensibilizante no habitual, la clorofila-a,
que presenta picos de absorción de 430 nm y 662 nm, e irradia con LED rojo-azul
combinada, lo que podría maximizar su eficacia.
La luz pulsada intensa (IPL) es una luz incoherente que emite un espectro de entre
500 a 1,200 nm, y permite usar filtros de corte que permiten un corte de las
longitudes de onda entregadas, que en el caso de la TFD suele emplearse sobre los
585 nm (14, 15). La luz pulsada intensa (IPL) se ha utilizado como un dispositivo no
láser para el tratamiento del acné. Dos mecanismos principales pueden subyacer en
la efectividad de IPL (120). En primer lugar podría haber lo que algunos han
!70
denominado efecto fotodinámico natural, al absorber las porfirinas endógenas
producidas por P acnes la luz emitida por el IPL, y producir ROS y destrucción de
las bacterias (15). También estaría el propio efecto fototérmico, basado en una
fototermólisis selectiva que afecta las glándulas sebáceas y sus vasos sanguíneos,
disminuyendo así la producción de sebo (121).
La IPL se ha usado como fuente alternativa de luz artificial en la TFD, con buenos
resultados, aunque no parece ofrecer mejores resultados que los ofrecidos por la luz
roja, que además son aparatos más económicos (2, 3, 5, 95), documentan que la TFD-
ALA 10% con IPL de 420–950 nm, tiene efectos más potentes sobre el acné vulgar
que el tratamiento con solo IPL, después de cuatro tratamientos y un seguimiento de
12 semanas. Como ya se ha comentado, un estudio de Moftah y col. en 2016 (103),
que usa IPL en acné de espalda lo consideramos poco relevante, por su
metodología, y por el uso de AML, substancia fotosensibilizante poco valorada en
TFD, de mecanismo de acción poco conocido, y que tiñe la piel. Hong y col. en 2013 (99) comparan la TFD con luz roja versus ILP (utilizando MAL a 160 mg/gr) en
pacientes asiáticos. Se aplicó crema de MAL en toda la cara, con incubación de 3
horas, y se irradió media cara con luz roja, y la otra media con IPL (530 y 750 nm,
8-10 J/cm2, 2,5 ms) De los 22 pacientes inicialmente seleccionados, los 2 primeros
se sometieron a TFD con luz roja, a una dosis total de 37 J/cm2, dosis utilizada
otros estudios en pacientes caucásicos, pero presentaron dolor, eritema severo y
edema considerable hasta cinco días después del tratamiento, e hiperpigmentación
post-inflamatoria, por lo que estos dos pacientes fueron descartados del estudio, y
se redujo la dosis del estudio a 22 J/cm2, siendo esta tolerada por los 20 pacientes
restantes, pero nos hace dudar de la metodología descrita en el trabajo como de
doble ciego. Los autores describen como tanto las lesiones inflamatorias y no
inflamatorias del acné se redujeron significativamente en ambos lados, mejorando
más las inflamatorias que las no inflamatorias, pero sin diferencias significativas
entre ambos tratamientos. La única diferencia fue que el lado de la luz roja mostró
una mejor respuesta que el lado de IPL después del primer tratamiento, pero los
resultados se igualaron después. No se observaron efectos adversos graves
después del tratamiento, excepto eritema intenso en 1 paciente con luz roja. Estos
autores concluyen que la TFD-MAL con luz roja e IPL son modalidades efectivas y
seguras en el tratamiento del acné. La luz roja mostró un tiempo de respuesta más
!71
rápido que IPL. Después de múltiples sesiones, ambas fuentes de luz demostraron
resultados satisfactorios similares. Los autores sugieren que, dado el fototipo de los
pacientes asiáticos, es aconsejable una reducción de la dosis total de luz roja
cuando se realiza TFD-MAL en acné, en comparación con fototipos caucásicos.
Zhang y col. en el 2017 (107) realizan primer estudio prospectivo y de rostro dividido
que compara la luz roja con el IPL para TFD con ALA en el acné vulgar. Estos
autores indican que ambas fuentes de luz son seguras y efectivas para el
tratamiento del acné moderado a severo en la práctica clínica y cada uno de ellos
tiene sus propias ventajas. La luz roja puede lograr una mejor eficacia, logrando una
mayor respuesta en la mejoría de las lesiones inflamatorias que la IPL. Pero la IPL
mostró menos reacciones adversas y mejor tolerancia. Por lo tanto, proponen que la
TFD con IPL tiene el potencial de convertirse en una fuente de luz alternativa para
TFD con ALA para el tratamiento del acné vulgar en el futuro, por su buena
tolerancia, y proponen que otros estudios puedan centrarse en la indicación y los
parámetros de la técnica.
Wanitphakdeedecha y col en 2020 (122) en un estudio randomizado a medias caras
combinan lo que ellos llaman TFD con IPL con un producto tópico activo (crema que
contiene licocalcona A, L-carnitina y decanediol) aplicado posterior. Encuentran una
mejoría de las lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias tras el IPL, que fue
significativamente mayor en el grupo que recibió la crema activa posterior. Es un
estudio interesante, para optimizar unos resultados buenos que puede ofrecer la IPL
en el acné, pero no consideramos este estudio como de TFD como titulan sus
autores, ya que esta se basa en la aplicación previa (no posterior) de un agente
fotosensibilizante, que se estimula por la luz, es por ello que lo excluimos de nuestra
revisión.
La luz de día es otra de las fuentes de luz empleadas para la TFD del acné, en
nuestra revisión es empleada en 2 estudios con un total de 51 pacientes (104, 106).
Kwon y col. en 2016 (104), realizan un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado a
doble ciego, que es el primero en evaluar la eficacia terapéutica y la seguridad de un
fotosensibilizador tópico contra el acné mediante el empleo de TFD basada en luz
del día. Emplean una modificación del 5-ALA, el 3-butenyl 5-aminolevulinato
hidrocloride (ALA-bu), a una concentración baja del 1,5%. Tanto las lesiones
inflamatorias como las no inflamatorias disminuyeron progresivamente durante el
!72
período de estudio. Se observaron reducciones sustanciales y significativas del 58%
en las lesiones inflamatorias y del 34% en las lesiones no inflamatorias en la
semana 12 final. Además, no se informaron efectos secundarios graves, excepto
una sensación de calor leve y sensación de ardor en un 20% de los pacientes
incluidos, que fue transitorio y tolerable, siendo la frecuencia y el grado de efectos
secundarios menores que los de la TFD convencional. Aunque el grado general de
mejoría no superó el régimen convencional, estos autores recalcan que la
disminución de las lesiones inflamatorias fue comparable con los retinoides y
antibióticos tópicos, terapias de primera línea en el tratamiento del acné leve a
moderado, muchas veces asociados a efectos secundarios como irritaciones y
resistencia a los antibióticos. Por lo tanto, demuestran la eficacia y seguridad de la
TFD con luz de día en el acné y proponen que su régimen con este
fotosensibilizante a baja concentración (1,5% ALA-bu) podría ser una alternativa o
una opción terapéutica complementaria a los tratamientos convencionales para
pacientes con acné moderado-severo. Además con este régimen la satisfacción
subjetiva al usar este gel era alta, por lo que conseguían una mayor adherencia,
necesaria en el tratamiento. Kim y col. en 2017 (106) hacen un estudio aleatorizado
para evaluar la eficacia y seguridad de la TFD con luz de día (TFD-LD) en el acné
moderado a severo, y comparar si pueden mejorar los resultados pretratando
previamente con un láser fraccional no ablativo, para intentar realizar una ablación
superficial del estrato córneo para lograr una mayor absorción del MAL, con
períodos de incubación más cortos, utilizando una crema de MAL a 180 mg/g, con
oclusión de 30 min. Si bien estos autores no encuentran diferencias significativas
entre los dos grupos, es decir no encuentran ventajas en el pretratamiento con láser
fraccional previo a las sesiones de TFD con luz de día, si que en ambos grupos
reportan una mejoría de los grados de severidad de acné y de las lesiones
inflamatorias con la TFD con MAL y luz de día, a las 4 y 8 semanas, sin cambios
significativos en las lesiones no inflamatorias.
Otros tipos de láser se han usado de un modo mas puntual para la TFD en el acné,
como el Láser de Colorante Pulsado (LCP) y el láser KPT. Orringer (94) valoran el uso
del LCP en la TFD. Incluye todo tipo de acné (leve a severo) lo que en una muestra
no muy grande de 44 pacientes puede ser un factor limitante. Además el grupo
control no recibió tratamiento, mientras que en las hemicaras tratadas se aplicó
!73
LCP+ALA. Como el LCP “per se” puede tener efecto en el acné, en el caso de una
mejoría franca no hubiéramos podido determinar si era solo por el IPL o la
combinación. Estos autores encuentran tan solo una mejoría clínica global medida
por el investigador (IGA) mayor para la TFD-IPL que para los controles sin
tratamiento, pero sin embargo, aunque los recuentos de lesiones inflamatorias
disminuyen en los primeros controles, no hay diferencias significativas el recuento
de lesiones individuales inflamatorias y no inflamatorias de acné en los controles
finales, a pesar de la mejoría clínica, por lo que sugieren la realización de mas
estudios y usar otros parámetros. Un estudio de Sadick y col. en 2010 (98), evalúa la
eficacia y seguridad de la TFD con ALA 20% utilizando láser KPT 532 nm en el
tratamiento del acné facial moderado-severo. Aunque lo hemos incluido en la
revisión, no nos parece un artículo con un nivel de evidencia aceptable. La
evaluación del acné se hace solo con una valoración global del investigador de 0 a
4, pero no usa el recuento de lesiones como hacen la mayoría de investigaciones
sobre acné. El número de pacientes es muy bajo (solo de 8), y no muestra ninguna
tabla con los resultados de las puntuaciones, sino que solo se citan en el texto de
forma incompleta, con datos dispares entre el resumen y el apartado de resultados.
Estos autores reportan una mejoría del acné en ambos lados tratados con láser
KPT, observando resultados mejores en las medias caras tratadas con TFD-ALA-
KPT sobre las que solo se trataron con KPT, aunque estas diferencias no fueron
significativas, quizás por el tamaño de la muestra.
Estudios comparativos con otras terapias de acné. Aunque hemos visto que hay
mucha bibliografía y ensayos clínicos para evaluar la eficacia de la terapia
fotodinámica para el acné, faltan estudios que usen las terapias recomendadas
actuales como comparadores activos. De los artículos seleccionados, tan solo el
estudio reciente de Nicklas y colaboradores del 2019 (108) compara la TFD con ALA y
luz roja, con un tratamiento clásicamente establecido para el acné, como es una
pauta de gel de adapaleno más doxiciclina oral. El trabajo parece tener un buen
diseño, ya que los pacientes fueron evaluados al inicio del estudio, en las semanas
6 y 12 tras el inicio del tratamiento por dos dermatólogos a doble ciego, que
contaron de forma manual el número de lesiones faciales inflamatorias (pápulas,
pústulas y nódulos) y no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados) en las
distintas zonas de la cara, tomando fotografías estandarizadas con cada visita. El
!74
objetivo primario de eficacia fue la valoración de la reducción desde el inicio en el
recuento total de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en la 6ª semana.
Objetivos secundarios, fueron la reducción desde el inicio en total recuento de
lesiones inflamatorias y no inflamatorias en la semana 12, usando terapia de
mantenimiento. Otros objetivos secundarios fueron la mejora en la evaluación global
de la gravedad del acné, la evaluación subjetiva de pacientes y la reducción del área
facial comprometida por la cicatrización del acné y la hiperpigmentación, todos ellos
evaluados a las las 12 semanas. Todos los efectos adversos se registraron
detalladamente en cada sesión de PDT y en cada visita de seguimiento (6 y 12
semanas para ambos tratamientos). Estos autores encuentran una mayor mejoría a
las 6 semanas, en recuento de lesiones globales y las no inflamatorias en el grupo
sometido a TFD por encima del tratamiento clásico. Esto difiere de algunos estudios
que da una mayor efectividad a la TFD en las lesiones inflamatorias. A partir de las
12 semanas, ya encuentran una mayor mejoría tanto en inflamatorias como no
inflamatorias, pero hay que recordar que en el diseño todos los pacientes a partir de
la semana 6 siguen un tratamiento de mantenimiento con gel de adapaleno. En
términos de mejoría global, un 74% de los pacientes en el grupo ALA-PDT
mostraron una mejoría marcada en la semana 12 (estaban claras o casi libres de
lesiones faciales), en comparación con 30% de los pacientes en el grupo de
doxiciclina más gel de adapaleno (p=0.056). Un paciente en cada grupo no mostró
ninguna mejora a las 12 semanas y ambos pacientes fueron tratados posteriormente
con isotretinoína. Los mismos autores comentan que todos estos resultados pueden
estar limitados por el reducido tamaño de la muestra, y también por el corto periodo
de seguimiento, dado el riesgo de recaída del acné al finalizar las sesiones de TFD,
pero es de los pocos estudios que se realizan con un tratamiento estándar del acné.
Como comentan los autores, y de acuerdo con la literatura revisada, parece que un
tiempo de incubación mas corto del ALA (90 minutos, en lugar de 3 horas) se asocia
a menor dolor y eritema que otras pautas previas, y a que este régimen con estos
parámetros sea bien tolerado por los pacientes.
De los artículos seleccionados en esta revisión, y de la revisión de la bibliografía
en cuanto a los conocimientos actuales de la utilidad de la TFD en el acné, vemos
que la TFD se demuestra efectiva en la mayor parte de los estudios, por encima del
uso de fuentes de luz sin fotosensibilizante, mejorando especialmente las lesiones
!75
inflamatorias de acné, y mostrando mejorías clínicas globales de acné. La TFD en el
acné está asociada a efectos secundarios, fundamentalmente eritema y dolor,
generalmente leves, pero que pueden condicionar su uso rutinario.
No hay protocolos establecidos para la TFD en acné, y no hay un consenso en el
fotosensibilizante óptimo, el tiempo de incubación, la fuente de luz, o la pauta de
tratamiento, por lo cual hay que valorar estos resultados de una forma cauta.
Los agentes fotosensibilizadores más usados fueron el ALA y el MAL, en general
con buenos resultados en la TFD del acné, pero variables en función de las
concentraciones del producto, tiempo de incubación y fuentes de luz.
La efectividad de la TFD en el acné está influenciada por concentración del
fotosensibilizante, evidenciándose mejorías clínicas especialmente de las lesiones
inflamatorias con concentraciones más altas de fotosensiblizante, pero ello se
asocia también a mayores efectos secundarios, especialmente eritema, dolor y
discromías. En general estos efectos secundarios son tolerables, pero pueden ser
una limitación en el uso rutinario de la TFD en el acné, al haber otras alternativas
terapéuticas eficaces. Es por ello que predomina la tendencia al uso de
concentraciones intermedias o bajas de ALA o MAL en la TFD del acné, teniendo en
cuenta el balance efectividad-efectos secundarios.
La luz roja fue la fuente de luz más utilizada, seguida de luz pulsada intensa y la luz
de día, todos ellos con buenos resultados. Otras fuentes de luz usadas (LCP o láser
KPT) ofrecen resultados más discutibles. Hay pocos estudios que comparen la luz
roja con IPL, pero parece que la luz roja es más efectiva, aunque puede ir asociada
a mas efectos secundarios, usualmente bien tolerados. Varios estudios muestran
prometedores resultados con la TFD con luz de día.
De los artículos seleccionados se desprende que la TFD es un tratamiento eficaz
para el acné, y puede convertirse en una alternativa o tratamiento complementario
para el tratamiento del acné moderado a severo, especialmente en pacientes que no
han respondido a la terapia tópica, antibacterianos orales, y no son candidatos para
la isotretinoína. Se necesitan más estudios para evaluar los fotosensibilizadores
óptimos, las fuentes de luz, los tiempos de incubación y la cantidad de tratamientos
para el uso de PDT en el acné. Por lo tanto su uso como alternativa a los
!76
tratamientos estándar del acné dependerá de optimizar pautas de tratamiento con
concentraciones, incubación, y tipos de luz que sean efectivos, pero a la vez
minimicen los efectos secundarios, y abaraten los costes.
Puntos fuertes y débiles de esta revisión
Como puntos débiles de la revisión presentada debemos destacar que se trata de
un estudio descriptivo basado en la revisión de estudios que incluían pacientes en
ensayos clínicos aleatorizados, pero no hemos utilizados herramientas estadísticas
por lo que no podemos conocer con exactitud el valor del mismo.
También hemos de tener en cuenta que las fuentes de luz y los cromóforos en los
estudios incluidos son muy diversos y se emplean diversas pautas de
administración, concentración y protocolos, lo que hace difícil el estudio comparativo
entre ellos.
Faltan también estudios comparativos con otros terapias estándar de tratamiento del
acné que permitieran comparar la eficacia, eficiencia, costes y tolerabilidad con la
TFD.
Como puntos fuertes se trata de una revisión extensa, y que incluye 17 estudios con
un total de 744 pacientes incluidos y con nivel de evidencia 1A (ensayo clínico
aleatorizado), realizados en diferentes países y que se publicaron en los últimos 10
años, y parece que en las conclusiones la mayor parte de los estudios muestran una
buena efectividad y tolerancia en el tratamiento del acné. Además, se trata de de
una aplicación novedosa de la TFD que ofrece posibilidades de tratamiento com
escasos efectos secundarios.
!77
8. CONCLUSIONES
- La TFD con ALA y MAL se ha mostrado como una terapia efectiva en el
tratamiento del acné, especialmente en la disminución de las lesiones
inflamatorias de acné moderado a severo.
- La TFD en el acné está asociada a efectos secundarios leves, fundamentalmente
eritema y dolor.
- La concentración del fotosensibilizante está asociado a una mayor efectividad,
pero también a mayores efectos secundarios, por lo que concentraciones
intermedias o bajas, parecen más idóneas para la TFD en el acné, teniendo en
cuenta el balance efectividad-efectos secundarios.
- En la actualidad no hay un consenso sobre el fotosensibilizante, concentración,
pauta de aplicación y fuente de luz idóneas para la TFD en el acné, y hay escasos
estudios que comparen la TFD del acné con terapias estándar, por lo que se
evidencia la necesidad de más estudios.
!78
9. POSIBLES FUTURAS LÍNEAS DE TRABAJO
La TFD se muestra como un tratamiento efectivo y bien tolerado en el tratamiento
del acné, pero creemos que serían necesarios reliazar estudios multicéntricos
aleatorizados con grupos más amplios de pacientes, tratando de homogeneizar el
tipo de cromóforo, fuente de luz y tiempo de exposición que permitieran elaborar
protocolos especificos.
Sería interesante también realizar estudios comparativos de la TFD con otros
tratamientos estándares del acné, tanto para ver su eficacia como tratamiento único
o bien como tratamiento adjuvante, así como otros parámetros importantes en la
decisión de aplicar un tratamiento u otro (tolerabilidad, costes, contraindicaciones).
!79
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