FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

PREBIÓTICOS, PROBIÓTICOS Y SISTEMA

INMUNE.

Autor: Nada Hessissen.

D.N.I.:Y0252323G

Tutor: Juan José García Rodríguez

Convocatoria: 10/02/2016 1

RESUMEN:

En este artículo se revisa el concepto de prebióticos y probióticos y su empleo en

diferentes situaciones de la práctica clínica diaria. Con un grado de evidencia alto se concluye

que el empleo de determinadas cepas de probióticos reduce significativamente el riesgo de

diarrea por antibióticos. Aunque son necesarios más estudios, el uso de prebióticos y

probióticos en personas afectas de enfermedad inflamatoria intestinal (especialmente en la

colitis ulcerosa y en la pouchitis) podría mejorar las tasas de inducción y/o mantenimiento de

la remisión. La administración de probióticos y simbióticos en pacientes con trasplante

hepático, emerge como una opción terapéutica prometedora que parece reducir el número de

infecciones; no obstante, en la actualidad no es posible establecer recomendaciones basadas

en la evidencia requiriendo mayor número de trabajos y mejor diseñados. Respecto a la

seguridad de los probióticos y simbióticos, la balanza de beneficios frente a los riesgos está

claramente inclinada hacia los primeros ya que el riesgo de infección es bajo, incluso en

pacientes inmunodeprimidos.

INTRODUCCIÓN:

EVOLUCIÓN HISTÓRICA Y CONCEPTO DE PROBIÓTICO Y

PREBIÓTICO:

En la última década del siglo XX comenzaron a desarrollarse nuevos conceptos en

nutrición, como fruto de los nuevos estilos de vida en la sociedad desarrollada y la

preocupación por una elevada calidad de vida, lo que promovió la aparición del término

“alimento funcional”. Éste se puede definir como aquel producto, alimento modificado

o ingrediente alimentario, que puede proveer beneficios a la salud superiores a los

ofrecidos por los alimentos tradicionales(1). El efecto positivo de un alimento funcional

puede ser tanto en el mantenimiento del estado de salud, como en la reducción del riesgo de

padecer una enfermedad. De esta forma, los alimentos que sean capaces de modificar

la flora intestinal, derivándose consecuencias positivas en la salud del individuo, pueden

considerarse como funcionales. La modulación de la microflora intestinal para mejorar la

salud se ha efectuado empíricamente desde tiempos ancestrales, existiendo noticias del

empleo de leche fermentada para el tratamiento de infecciones gastrointestinales ya en el año

76 a. C. No obstante, no fue hasta el siglo XX cuando se empezó a sugerir que la 2

humanidad no sólo había hecho uso inadvertido de una multitud de microorganismos para la

elaboración y/o conservación de numerosos alimentos, sino que además existían algunas

bacterias que ejercían efectos beneficiosos para la salud de los hospedadores que las

consumían. En 1906, Cohendy tras administrar leche fermentada por Lactobacillus

bulgaricus (actualmente Lactobacillus delbrueckii subsp bulgaricus) a pacientes con

alteraciones en sus “fermentaciones intestinales”, observó una notable mejoría tras 8-12

días de tratamiento. Paralelamente, Tissier no sólo había descubierto la existencia de

bifidobacterias en el tracto intestinal de lactantes alimentados exclusivamente con leche

materna, sino que había demostrado los beneficios clínicos derivados de la modulación de la

microflora intestinal de niños con infecciones intestinales.

Dos años después, el premio Nóbel ruso Elie MetchniKoff publicó un libro,

titulado “Prolongation of life”, que tuvo una gran influencia en la comunidad científica. En él

postulaba que el consumo de las bacterias que intervenían en la fermentación del yogur

contribuía al mantenimiento de la salud mediante la supresión de las bacterias

putrefactivas de la microbiota intestinal y que ésta era la causa de la longevidad de los

campesinos búlgaros, grandes consumidores de yogur.

En 1909, Isaac Carasso fundó su primer establecimiento de yogures (Danone) en

Barcelona, contribuyendo decisivamente al prestigio de un producto que, durante varias

décadas, sólo se podía adquirir en farmacias y que se empleaba para prevenir o aliviar

trastornos tan diversos como diarrea, estreñimiento, colitis mucosa, colitis ulcerativa

crónica, cistitis o dermatitis.

Posiblemente el término “probiótico”, que etimológicamente procede del griego “pro

bios” (por la vida), fue empleado por primera vez por Vergio en 1954, cuando comparaba los

efectos adversos que los antibióticos ejercían sobre la microbiota intestinal con las

acciones beneficiosas ejercidas por otros factores que no pudo determinar. Una década

más tarde, Lilly y Stillwell (1965) se referían a los probióticos como microorganismos

que promovían el crecimiento de otros microorganismos. Fuller (1989) redefinió a los

probióticos como “aquellos suplementos alimenticios integrados por microorganismos vivos

que afectan beneficiosamente al hospedador que los consume mediante la mejora de su

equilibrio microbiano intestinal”. Recientemente, la OMS ha revisado su definición y los

considera como “organismos vivos que administrados en cantidades adecuadas ejercen un

efecto beneficioso sobre la salud del hospedador”. 3

No obstante, esta definición está en continua evolución en un intento de adaptarse

a los nuevos conocimientos que surgen de los trabajos de investigación con probióticos. En

este sentido, varios científicos han demostrado que algunos microorganismos inactivados,

e incluso sus componentes celulares, pueden ejercer un efecto beneficioso en la salud , por lo

que todos estos hallazgos deberán considerarse en futuras revisiones del concepto de

probiótico (2).

El término prebiótico se refiere a los ingredientes de los alimentos no digeribles que

producen efectos beneficiosos sobre el huésped estimulando selectivamente el crecimiento

y/o actividad de un tipo o de un número limitado de bacterias en el colon. Esta definición se

solapa en parte con la definición de fibra dietética, aunque añade la selectividad de los

prebióticos sobre ciertos microorganismos en concreto (por ejemplo, la ingestión de

fructooligosacáridos y la inulina favorecen a las bifidobacterias de forma selectiva) (3).

MICROORGANISMOS PROBIÓTICOS:De acuerdo con lo comentado anteriormente, los probióticos son microorganismos

que promueven la salud de quienes los ingieren, y para que puedan considerarse como

tales es necesario que cumplan una serie de características, entre las que se incluyen: 1. Ser de origen humano, ya que, en teoría, las cepas aisladas de seres humanos sanos van

a presentar una mayor facilidad para colonizar el intestino humano y probablemente no

sean patógenas, habiéndose utilizado para definir esta característica el acrónimo inglés

“GRAS” (“generally recognizedas safe”). No obstante, también se han utilizado

probióticos de origen no humano, como Saccharomyces cerevisiae, demostrándose su

seguridad tras el consumo regular por el hombre. 2. Deben poseer tolerancia a las condiciones ambientales del tracto gastrointestinal, ya que

si los microorganismos probióticos han de llegar viables al intestino, es preciso que

resistan el pH gástrico, las enzimas digestivas y la acción detergente e inhibidora de las

sales biliares. 3. Han de ser capaces de colonizar el intestino, con un tiempo corto de replicación, y de

adherirse a la mucosa intestinal para que tenga lugar la modulación de la respuesta

inmune, así como la exclusión de microorganismos patógenos, si bien en esto último

puede deberse también a su capacidad de producir compuestos antimicrobianos.

Entre los microorganismos utilizados como probióticos, las bacterias lácticas y las 4

bifidobacterias ocupan el lugar más destacado, pero también se utilizan con este fin bacterias

que pertenecen a otro géneros, como Escherichia coli y Bacillus cereus, así como levaduras,

principalmente Saccharomyces cerevisiae (4). Dentro de las bacterias lácticas se incluyen

bacilos o cocos Gram-positivos de los géneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus,

Lactoccus, Enterococcus, Streptococcus, Vagococcus, Weissela, Oenococcus, Atopobium,

Alloicoccus, Aerococcus, Tetragenococcus y Carnobacterium, cuya característica común es

la de ser productores de ácido láctico como principal producto final de su metabolismo.

El género Bifidobacterium no está relacionado filogenéticamente con las bacterias lácticas,

pero comparte con ellas diversas propiedades fisiológicas, bioquímicas y ecológicas (5).

MICROORGANISMOS PREBIÓTICOS:Los Prebióticos (también denominados fibra soluble o hidrofílica) son oligo o

polisacáridos de pared celular de textura fibrosa y/ó viscosa, no digeribles en el intestino

delgado y que en el colon estimula el crecimiento de poblaciones bacterianas de la microbiota

que son reconocidas como beneficiosas para la salud del consumidor. Un prebiótico se define

como la fibra no digerible que beneficia al huésped por la estimulación selectiva del

crecimiento y/o la actividad de un número limitado de bacterias comensales de la flora

intestinal. Los prebióticos influencian el ecosistema bacteriano mediante el aumento de la

población de Bifidobacterias y la disminución del pH endoluminal. Los prebióticos incluyen a

las pectinas, almidón, polisacáridos acetilados y metoxilados (gums) y los oligo-

fructosacáridos. Los más empleados son los fructanos o fructoligosacáridos (FOS), entre los

que destaca la inulina y los galactoligosacáridos (GOS), constituyen ingredientes alimenticios

naturales, extraídos de las raíces de la achicoria y se encuentran presentes además en otras

plantas como la cebolla, el ajo, el espárrago. Estas fibras se metabolizan en el colon mediante

la inducción de amilasas a1,4 y b1,4 de la pared bacteriana. El producto final del

metabolismo de la fibra soluble son los Ácidos Grasos de Cadena Corta (AGCC) entre los que

se destacan el acetato, propionato y en especial el ácido butírico, principal sustrato energético

y agente trófico del colonocito. Dentro de las funciones biológicas atribuidas a los prebióticos

se destacan:

a) enterotrofismo colónico; b) regulación del balance nitrogenado a través de la retención de

NH4+ luminal; c) mantenimiento del balance hidroiónico intestinal. Otros efectos de

importancia atribuidos a los prebióticos son la reducción de los niveles séricos de triglicéridos 5

y colesterol total, la optimización de los niveles de glucemia y el incremento de la

biodisponibilidad de ciertos minerales tales como Calcio, Hierro y Zinc (6).

Para que una sustancia (o grupo de sustancias) pueda ser definida como un prebiótico debe

cumplir los requisitos siguientes:

•Ser de origen vegetal.

•Formar parte de un conjunto muy heterogéneo de moléculas complejas.

•No ser digerida por las enzimas digestivas.

•Ser parcialmente fermentada por las bacterias colónicas.

La dosis recomendada de prebióticos es mayor a 10 gr/día y de elección 20 a 30 gr (7).Otro concepto nuevo son los simbióticos, es la combinación de prebióticos con

probióticos, la cual beneficia al huésped mediante el aumento de la sobrevivencia e

implantación de los microorganismos vivos de los suplementos dietéticos en el sistema

gastrointestinal.

Aún está poco estudiada esta combinación, que podría aumentar la supervivencia de las

bacterias en su fase de tránsito intestinal y por tanto, aumentaría su potencialidad para

desarrollar su función en el colon. Se ha descrito un efecto sinérgico entre ambos, es decir, los

prebióticos pueden estimular el crecimiento de cepas específicas y por tanto contribuir a la

instalación de una microflora bacteriana específica con efectos beneficiosos para la salud.

Un ejemplo serían los preparados lácteos ricos en fibra fermentados por bifidobacterias.

Los simbióticos pueden ser de cepa simple y fibra simple(ejemplo: Lactobacillus plantarum

299 más fibra de avena) o simbióticos multicepa y multifibra (8). ACCIONES SOBRE LA FUNCIONALIDAD DEL TRACTO

GASTROINTESTINAL:Clásicamente se ha atribuido el efecto de los probióticos a su capacidad de modificar

la composición de la microflora intestinal de potencialmente dañina a beneficiosa para

el hospedador. Sin embargo, el mejor conocimiento de estos microorganismos ha

permitido establecer diferentes acciones a través de los cuales ejercen efectos beneficiosos

(Figura 1):

6

Figura 1. Mecanismos de acción ejercidos por las bacterias probióticas.

1. Competición con bacterias nocivas por:

• desplazamiento de su sitio de unión al epitelio.

• inhibición de su crecimiento y/o muerte mediante la producción de

compuestos antibacterianos o reducción del pH.

Entre los posibles mecanismos se incluye una modificación del pH en el lumen intestinal,

debido fundamentalmente a la producción de ácidos orgánicos, principalmente lactato y los

ácidos grasos de cadena corta acetato, propionato y butirato, como consecuencia de su

capacidad fermentativa sobre la fibra dietética (9). Otro mecanismo involucrado es la

producción de compuestos antibacterianos como pueden ser bacteriocinas o peróxido de

hidrogeno. Sin embargo, el desplazamiento de bacterias nocivas no necesariamente

implica actividad bacteriostática o bactericida, sino que puede ser consecuencia de la

competición física por unirse al epitelio, consumiendo también los sustratos disponibles

para las bacterias patógenas (10).

2. Mejora de la función de barrera intestinal

El tracto gastrointestinal, al tratarse de la mayor superficie del cuerpo en continuo

contacto con el medio externo, cuenta con distintos mecanismos que tratan de prevenir

la entrada de compuestos o agentes potencialmente lesivos para el organismo. Para este

cometido, la monocapa epitelial y el revestimiento de moco que la recubre, junto con las 7

uniones estrechas que mantienen unidos a los enterocitos, forma una barrera física que

previene la entrada a la lámina propia de microorganismos potencialmente patógenos y de

antígenos luminales. Por otro lado, la inmunoglobulina (Ig) A secretada por el intestino,

además de bloquear la unión de microorganismos patógenos al epitelio, evitando por tanto su

posterior acceso a la lámina propia intestinal, es también capaz de aglutinar bacterias y

virus en unos grandes complejos que son atrapados en la barrera de moco y eliminados en

las heces. Un ejemplo de la importancia del mantenimiento de la función de barrera del

intestino, lo constituye la enfermedad inflamatoria intestinal, en donde se ha descrito

que la integridad de la barrera epitelial está comprometida, lo que permite el paso de

antígenos luminales a la lámina propia, que pueden desencadenar una respuesta inmune

exagerada y contribuir de forma clave en la perpetuación del proceso inflamatorio en

el intestino. Se ha postulado que los probióticos podrían facilitar la reversión de esta

situación y normalizar la permeabilidad intestinal incrementada, mejorando así la

respuesta inflamatoria intestinal. Apoyando esto, se ha descrito que Lactobacillus casei

y Clostridium butyricum promueven la proliferación de las células epiteliales

intestinales en rata (hasta un 200% en el colon), mejorando de esta forma la

protección del tejido intestinal (11).

3. Producción de nutrientes importantes para la función intestinal

Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente acetato, propionato

y butirato, generados principalmente en el intestino grueso, son los productos finales en

la fermentación llevada a cabo por la flora bacteriana comensal de los carbohidratos

procedentes de la dieta que no han sido digeridos en el intestino delgado. Son la

principal fuente de energía para los colonocitos, regulando su desarrollo y diferenciación.

Además, y en íntima relación con su capacidad de colaborar en la función de barrera

intestinal, tienen efectos tróficos sobre el epitelio intestinal, lo que es de gran importancia

para la recuperación de la integridad del epitelio en caso de daño y para la reducción del

riesgo de translocación bacteriana, que puede tener lugar en situaciones de alteración de la

barrera intestinal como en la enfermedad inflamatoria intestinal. En concreto, el butirato

tiene la capacidad de inducir enzimas (por ejemplo transglutaminasas) que tiene un papel

fundamental en la restauración de la mucosa dañada (12).

8

4. Inmunomodulación

El principal componente del sistema inmunitario intestinal está constituido por

el tejido linfoide asociado al intestino (GALT, Gut-Associated Lymphoid Tissue), en el

que se puede distinguir dos compartimentos ( Figura 2):

a) GALT organizado, constituido por folículos linfoides aislados, folículos

linfoides asociados o placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos.

Estos tejidos son considerados como los principales sitios de inducción de

la respuesta inmunitaria intestinal.

b) GALT difuso, integrado por poblaciones de linfocitos dispersas a lo largo

del epitelio y de la lámina propia del intestino. Es en este compartimento

donde se lleva a cabo la fase efectora de la respuesta inmunitaria intestinal (13).

Figura 2. Compartimentos que integran el tejido linfoide asociado a la mucosa

intestinal (GALT): GALT organizado (placas de Peyer y ganglios

linfáticos mesentéricos) y GALT difuso (linfocitos intraepiteliales

o IEL y linfocitos de la lámina propia o LPL).

Dada su localización intestinal y la posibilidad de interaccionar con el epitelio de la

mucosa, es evidente que los probióticos actúan tanto sobre la inmunidad intestinal

específica como inespecífica, y que este hecho está íntimamente relacionado con sus

efectos beneficiosos sobre el hospedador. Diversos estudios han puesto de manifiesto 9

que numerosos lactobacilos pueden alertar al sistema inmune intestinal, y secundariamente

favorecer el rechazo de microorganismos infecciosos potencialmente lesivos, esto lo pueden

realizar mediante la producción de inmunoglobulinas específicas de tipo A, o la activación

de células K (“natural killer”)(14). Otros efectos inmunomoduladores de estos

probióticos se derivan de su capacidad para incrementar la actividad fagocítica de leucocitos

intestinales, promover una mayor proliferación de linfocitos B junto con un aumento en la

secreción de inmunoglobulinas (A y G), y estimular la producción de citoquinas como

interleucina (IL)-2, IL-6 o factor de necrosis tumoral (TNF)-α (Tabla 1). Otros probióticos,

como E.coli no patógeno o Lactobacillus sakei, tienen la capacidad de aumentar la producción

de citoquinas antiinflamatorias como IL-10 o factor de crecimiento transformante (TGF)-β

y al mismo tiempo reducir las de carácter proinflamatorio, por ejemplo TNF-α, interferon

(IFN)-γ o IL-8. Estas propiedades inmunomoduladoras también se han puesto de manifiesto

en estudios llevados a cabo en humanos con patologías intestinales. Así, cuando se administró

una mezcla probiótica a pacientes con anastomosis ileoanal, se pudo observar una

disminución en los niveles de ácido ribonucleico mensajero (RNAm) de IL-1β, IL-8 e IFN-γ,

así como en el número de células polimorfonucleares, en comparación con los pacientes que

recibieron el placebo. En otro estudio, se describe una reducción de la expresión de las

citoquinas IFN-γ e IL-1α y de la actividad óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en

biopsias de pacientes con pouchitis tratados con probióticos. En explantes de la mucosa de

íleon procedentes de pacientes con enfermedad de Crohn, el tratamiento con L. casei y

con L. bulgaricus redujo la liberación de TNF-α y el número de células CD4 (15).

A pesar del gran número de estudios, en la actualidad no se conoce con

exactitud cómo interaccionan los probióticos con las células linfoides del intestino para

conseguir la activación del sistema inmunitario intestinal. En este sentido, se ha propuesto

que los lactobacilos pueden modificar la producción de citoquinas mediante la participación

de algún componente de su pared celular que no ha sido totalmente caracterizado.

Es importante destacar que el efecto de los probióticos sobre la respuesta

inmune no se limita a una actuación sobre el tejido intestinal, pudiendo afectar a la inmunidad

sistémica, con claros efectos beneficiosos en diferentes afecciones de alta prevalencia,

especialmente en la población infantil, como son el eczema atópico y las alergias en general.

10

Tabla 1. Efecto inmunomodulador de varios probióticos.

Por último, comentar que no todos los probióticos ejercen los mismos efectos,

existiendo una gran variabilidad inmunológica entre especies, e incluso entre cepas

pertenecientes a la misma especie.

OBJETIVOSCon el presente trabajo se pretende realizar una revisión bibliográfica acerca del

concepto de prebióticos y probióticos, mecanismo de acción y su empleo en diferentes

situaciones de la práctica clínica diaria.

MATERIAL Y MÉTODOS Para el desarrollo del trabajo se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de

datos PubMed, UpToDate y ResearechGate.

11

RESULTADOS Y DISCUSIONESEl uso de probióticos se asocia en la actualidad con un gran número de efectos

beneficiosos en humanos, muchos de ellos establecidos de forma empírica, como la mejora de

la intolerancia a la lactosa, la modulación del sistema inmunitario, la reducción de la

hipercolesterolemia y la protección frente a enfermedades infecciosas, inflamatorias y

alérgicas.

Sin embargo, no se debe asumir que todos los probióticos posean las mismas propiedades

beneficiosas. De igual manera, cuando se adscribe un efecto beneficioso a una cepa, como

se ha dicho anteriormente, éste no se puede extrapolar a las restantes cepas de la

misma especie. Incluso el efecto que una cepa puede presentar depende de las

condiciones de su empleo y, muy particularmente, de la dosis. La concentración de

probióticos viables que se considera que debe llegar al intestino para producir un efecto

beneficioso es ≥106 ufc/ml en el intestino delgado y ≥108 ufc/g en el colon (16).

Existen evidencias de la eficacia de las bacterias probióticas en ciertas áreas, y suficientes

estudios experimentales en otras para justificar posibles mecanismos de acción que faciliten

el desarrollo de microorganismos más efectivos, así como para definir los límites de su

efectividad. En base a esto, pasamos a detallar algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a

los probióticos.

EFECTO DE LOS PROBIÓTICOS EN DISTINTAS PATOLOGÍAS

Si tenemos en cuenta que los probióticos son principalmente consumidos por vía oral,

es lógico pensar que sus efectos beneficiosos se pusieran de manifiesto

fundamentalmente en patologías intestinales. Sin embargo, y como se ha comentado

anteriormente, la posibilidad de modular la respuesta inmune de tipo sistémica hace

que los probióticos también presenten efectos positivos en otras alteraciones extraintestinales,

mediante administración oral o tópica. Son diferentes las patologías intestinales frente a las

que los probióticos se han propuesto presentar efectividad: diarrea, intolerancia a la

lactosa, enfermedad inflamatoria intestinal, úlcera gastroduodenal, e incluso cáncer. En

relación con las afecciones sistémicas en las que los probióticos pueden presentar un efecto

beneficioso se incluyen distintos fenómenos de tipo alérgico. Más recientemente se ha

propuesto el efecto terapéutico que pueden presentar los probióticos en el tratamiento de la

vaginitis, tras su administración local. 12

DIARREA

La diarrea es una respuesta inespecífica del intestino ante diferentes situaciones,

incluyendo la presencia en el lumen intestinal de toxinas o microorganismos patógenos

(diarrea del viajero, infección intestinal por Rotavirus y toxiinfecciones alimentarias);

falta de absorción de sustancias osmóticamente activas (malabsorción de lactosa); consumo

de fármacos (diarrea postantibiótica); así como por lesiones en la mucosa intestinal

(enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y síndrome del intestino irritable).

A pesar de los recientes avances en el conocimiento de la patogénesis de los procesos

diarreicos, la diarrea aguda de tipo infeccioso constituye una de las principales causas

de morbilidad y mortalidad en el mundo.

Probióticos como Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri, Saccharomyces

boulardii y Bifidobacterium spp. han mostrado eficacia en estudios llevados a cabo en

procesos diarreicos en humanos.

Un caso especial de diarrea aguda es la “diarrea del viajero”, en esta situación los

probióticos también han demostrado un efecto beneficioso , se ha descrito que cepas de L.

acidophilus o leche fermentada con L. casei, pueden reducir a la mitad la incidencia de

este tipo de diarrea (17).

En las diarreas ocasionadas por rotavirus se ha observado que los probióticos que más

prometen en su tratamiento son Lactobacillus rhamnosus GG, Sacc. boulardii,

Bifidobacterium spp. y Strep. thermophilus (18).

La diarrea asociada al tratamiento con antibióticos puede ser de carácter agudo o

de curso crónico y se deriva de una modificación en la composición de la microflora

intestinal, habiéndose descrito una reducción en el número de lactobacilos y

bifidobacterias. Varios estudios han demostrado la capacidad de las leches fermentadas con B.

longum o con L. casei de disminuir la incidencia de diarrea asociada con el empleo de

ampicilina o eritromicina. Por otra parte, la administración de L. casei , Lactobacillus GG

o Saccharomyces boulardii , suprimen la reactivación de la diarrea debida a la

sobreinfección por Clostridium difficile tras el uso de antibióticos, sobre todo en

ancianos, diabéticos, malnutridos y pacientes con insuficiencia renal crónica o

inmunodepresión. En el caso de S. boulardii, se demostró que, aunque no previene

la infección por Clostridium difficile, la administración de la levadura reduce la recidiva 13

pos-tratamiento del 22% al 9% (19).

El empleo de probióticos en el tratamiento de la diarrea y la distensión abdominal

asociada al síndrome del intestino irritable (SII) es controvertido, debido a que los

ensayos clínicos se han hecho con un número de pacientes demasiado reducido como

para tener suficiente potencia estadística. De todas formas, se ha demostrado una significativa

reducción del dolor abdominal y del meteorismo en 60 pacientes con SII tras el empleo

de L. plantarum, y más recientemente una reducción del dolor y la distensión abdominal tras

la administración del mismo probiótico en un grupo de 40 enfermos. En un grupo de 24

pacientes tratados con L.casei frente a placebo, sólo encontraron mejoría del dolor abdominal

y la distensión en el grupo de pacientes con diarrea, en el que hubo además una reducción

en el número de deposiciones, por lo que se sugiere que serían estos pacientes con diarrea

los que más parecen beneficiarse (20).

INTOLERANCIA A LA LACTOSA

La lactosa es el principal azúcar en la leche de los mamíferos, siendo digerida por la

enzima lactasa presente en el intestino delgado. La intolerancia a la lactosa es una situación en

la que existe una deficiencia de esta enzima, lo que hace que este disacárido pase inalterado al

intestino grueso, donde es fermentado por la flora intestinal, con la consiguiente producción

de agua, ácidos grasos y gases, que ocasionan síntomas como diarrea, dolor abdominal o

distensión por gases. Cerca del 70% del total de la población mundial presenta

intolerancia a la lactosa, mientras que en España esta intolerancia la presenta el 30% de la

población total, y dentro de ésta, el 50% son ancianos. Entre las causas que pueden

generar intolerancia a la lactosa se incluyen la alteración en la mucosa intestinal

(enfermedad de Crohn), la infección por bacterias o parásitos, el síndrome del intestino

irritable y posiblemente la alteración en la composición de la flora intestinal.

La eficacia de los probióticos en el tratamiento de los signos y síntomas que acompañan a la

intolerancia de la lactosa vendría dada por:

• Un incremento de la actividad lactasa en el intestino delgado por parte de las bacterias

productoras de ácido láctico.

• La fermentación de azúcares, principalmente lactosa, en ácidos orgánicos como el

ácido láctico y el acético. Así, en pacientes con deficiencia de lactasa el proceso de

digestión de la leche se desarrolla perfectamente al consumir yogur y otras leches 14

fermentadas.

Esto también puede ser debido a que la consistencia de las leches fermentadas produce

un aumento en el tiempo de tránsito intestinal, favoreciendo de esta forma la digestión de

la lactosa (21).

Se ha podido comprobar que el consumo de yogur con Streptococcus thermophilus y

Lactobacillus bulgaricus reduce los síntomas de intolerancia a la lactosa, aunque es necesario

que la concentración bacteriana en el yogur sean superiores a 108 ufc/ml de yogur (22).

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Bajo el término de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) quedan englobadas la

enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Ambas patologías se caracterizan

por su evolución crónica, así como por presentar alternancia entre períodos de

exacerbación y de remisión de los síntomas. La EC puede afectar a cualquier segmento

del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el ano, si bien es más frecuente en la región

ileocecal. La inflamación se propaga a través de toda la pared intestinal, originando

la aparición de perforaciones, estenosis y fístulas en órganos adyacentes. Las lesiones

afectan de forma discontinua y simultánea a cualquier zona del tubo digestivo, es decir,

pueden aparecer intercaladamente segmentos inflamados con otros que no lo están. En

contraste con la EC, la afectación de la CU se limita al colon, fundamentalmente a la región

distal (recto/ano), y se extiende progresivamente en dirección proximal. La inflamación afecta

predominantemente a las capas superficiales de la pared intestinal, normalmente mucosa y

submucosa, y se caracteriza por la infiltración de neutrófilos, eosinófilos y células

plasmáticas, con formación frecuente de abscesos de las criptas. Dentro del proceso

inflamatorio intestinal también se encuentra la “pouchitis” (o reservoritis), ésta surge en el

35%-40% de los pacientes a los que se les ha realizado una proctocolectomía (22).

. Colitis ulcerosa:

El primer estudio que evaluó la eficacia de los probióticos en la EII se realizó en

pacientes con CU, en donde se evaluó la actividad de E. coli Nissle 1917 en

comparación con bajas dosis de mesalamina. Los resultados obtenidos revelaron que la

relación remisión/recaídas (en porcentaje) en el caso del probiótico fue del 16/67 frente al

11/73 de la mesalamina. En otro estudio, aleatorio a doble ciego con 327 pacientes se

valoro la efectividad de una preparación oral de E. coli Nissle frente a mesalamina durante 15

12 meses, obteniendo igualmente la ausencia de diferencias significativas entre los dos grupos

de tratamiento, siendo el porcentaje de las recaídas del 36,4% en el grupo de pacientes

tratados con probiótico, y del 33,9% en el grupo tratado con mesalamina (23).Otro estudio

realizado con la mezcla de probióticos denominada VSL#3 (L. casei, L. plantarum, L.

acidophilus, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, B. longum, B. breve y B. infantis) demostró

que fue útil en el mantenimiento de remisión de los síntomas en 15 de 20 pacientes, que no

sufrieron recaídas durante 1 año. Más recientemente, estudiaron la eficacia de la

asociación de L. rhamnosus GG con mesalamina en el mantenimiento de la remisión

de la CU en comparación con mesalamina y con L. rhamnosus GG administrados por

separado, no obteniendo diferencias entre los tres grupos en el número de recaídas después

de 6 y de 12 meses de tratamiento; sin embargo, sí se obtuvieron diferencias en el tiempo

de remisión, que fue mayor en ambos grupos tratados con el probiótico. La eficacia del

tratamiento probiótico también se evaluó en la colitis ulcerosa activa, demostrándose la

equivalencia entre E. coli Nissle 1917 y mesalamina en la inducción de la remisión de la CU.

Entre los estudios que apoyan el efecto beneficioso de los probióticos en la colitis

ulcerosa se encuentra el que se ensayó la eficacia de una leche fermentada con bifidobacterias

en el tratamiento de la colitis ulcerosa durante 1 año y se comprobó que se produjo una

exacerbación de los síntomas en sólo 3 de 11 pacientes tratados con la leche fermentada,

reducción que fue significativa en comparación con el grupo control sin tratamiento

probiótico, en donde recidivaron 9 de los 10 pacientes incluidos en este grupo; sin embargo,

no se observaron diferencias en el índice de la actividad endoscópica de la enfermedad.

Posteriormente se realizó otro estudio con esta misma leche fermentada con

Bifidobacterium en pacientes con colitis ulcerosa activa, utilizando un grupo control que

recibió placebo. Transcurridas 2 semanas se pudo observar una reducción significativa tanto

del daño histológico como del índice de actividad endoscópica en los pacientes tratados

con leche, en comparación con el grupo control (24).

.Enfermedad de Crohn:

No existe un gran número de trabajos que describan el uso de probióticos en la

prevención y tratamiento de la enfermedad de Crohn. Se llevo a cabo un ensayo en el

que se probó la eficacia de Saccharomyces boulardii cuando se asociaba a mesalamina en

el mantenimiento de la remisión de la EC, comprobando que a los 6 meses, la incidencia de

recaídas era del 37,5% en el grupo al que se le administró solamente mesalamina, y del 16

6,3% en el grupo tratado conjuntamente con mesalamina y el probiótico. En otro estudio, se

mostró que la administración oral de Lactobacillus salivarius UCC118 reducía de manera

significativa el índice de la enfermedad en pacientes con EC de carácter leve o moderado.

Aunque estos resultados pueden ser considerados como prometedores, es importante indicar

la existencia de otros estudios en los que los probióticos no han demostrado tener

eficacia. En un estudio randomizado controlado por placebo en 98 pacientes, se mostró

que L. johnsonii LA1 no prevenía la recurrencia de EC postoperatoria. De igual manera,

L. rhamnosus GG tampoco la previno, en pacientes con EC post-operatoria y resección

intestinal (25).

.Pouchitis:

Es en esta patología donde los probióticos han demostrado un beneficio

indiscutible, al comprobarse en distintos estudios que estos son capaces de mantener la

remisión inducida con antibióticos en pacientes con pouchitis crónica, tras la resección del

colon debido a una colitis ulcerosa refractaria. En este sentido, se realizaron ensayos

utilizando la mezcla probiótica VSL#3 en pacientes con pouchitis crónica recurrente, y

pudieron comprobar una reducción en la incidencia de recaídas tras 9 meses a un 15%,

frente al 100% del grupo placebo. Otro estudio con los mismos grupos, también demostró

que tras un año, sólo desarrollaron pouchitis un 10% frente a un 40% del grupo

placebo tras la cirugía por colitis ulcerosa. También se llevó a cabo un estudio

aleatorio a doble ciego, en 20 pacientes tratados con L. rhamnosus GG durante 3

meses, utilizando un placebo como control. Sin embargo, en contraste con los estudios

realizados con la mezcla VSL#3, no se observaron diferencias significativas en la

pouchitis crónica durante el tratamiento con este probiótico (26).

ÚLCERA GASTRODUODENAL

La úlcera gastroduodenal es la pérdida de tejido que ocurre en aquellas partes del

tracto digestivo expuestas a la acción del ácido y de la pepsina secretados por el estómago.

Los factores más importantes implicados en la etiología son el uso de antiinflamatorios no

esteroideos (AINEs) y la infección por Helicobacter pylori. Se trata de una patología

bastante frecuente en el mundo occidental ya que afecta a una media del 10% de la

población en algún momento de su vida, oscilando la prevalencia entre el 6 y el 15%.

La infección por H. pylori debilita el revestimiento mucoso que protege el 17

estómago y el duodeno, y permite que el ácido afecte a la superficie sensible que se encuentra

debajo de este revestimiento. Se ha demostrado que H. pylori necesita cierto tiempo para

entrar en contacto con el epitelio, habiéndose propuesto que los probióticos pueden impedir

su colonización mediante:

• Producción de ácidos orgánicos, como acético o láctico.

• Desplazamiento de H. pylori de sus sitios de unión al epitelio.

Además, se ha comprobado que en pacientes con úlcera gastroduodenal existe una deficiencia

de lactobacilos o de bifidobacterias, que puede incluso asociarse con el simultáneo aumento

de enterobacterias oportunistas lo que puede producir un cambio en la inmunidad local del

tracto gastrointestinal afectado por la úlcera.

L. salivarius es capaz de producir elevadas cantidades de ácido láctico, y éste puede producir

una inhibición en el crecimiento de H. pylori. Estudios llevados a cabo en animales de

experimentación han demostrado que H. pylori no pudo colonizar el estómago de ratones

Balb/c gnotobióticos tratados con L. salivarius, mientras que sí que colonizó el estómago de

aquellos animales que no recibieron el probiótico. Además, se observó que L. salivarius

administrado tras la implantación de H. pylori podría desplazar a éste de sus puntos de unión

al epitelio. La inhibición del crecimiento de H. pylori también se ha observado en

personas que consumen L. johnsonii.

Sin embargo, estos resultados no han sido consistentes con los realizados con otros

probióticos. En este sentido, estudios in vivo han descrito que L. acidophilus no inhibe

el crecimiento de H. pylori, posiblemente debido a su baja producción de ácido

láctico, como consecuencia de su escasa colonización y crecimiento en el estómago.

Por el contrario, se demostró que seis cepas de L. acidophilus y una cepa de L. casei subsp.

rhamnosus inhibían el crecimiento de H. pylori, mientras que B. bifidus, Pediococus

pentosaceus y L. bulgaricus no producían esta inhibición (27).

ENFERMEDAD HEPÁTICA

La esteatosis hepática no alcohólica abarca un amplio espectro de enfermedades desde

la esteatosis simple a la cirrosis pasando por la esteatohepatitis y la fibrosis. Se ha propuesto

que los probióticos podrían modular la flora intestinal influenciando el eje intestino-hígado y

mejorando dicha enfermedad. Aunque existen trabajos preliminares con mejorías del cuadro

en cuanto a parámetros analíticos (transaminasas, peroxidación lipídica) no existen estudios 18

con un diseño adecuado para extraer conclusiones. En pacientes cirróticos con encefalopatía

mínima, se ha estudiado el uso de simbióticos (Synbiotic 2000) frente a la fibra probiótica

contenida en el preparado o frente a placebo (con un número pequeño de pacientes)

demostrándose una mejoría en el amonio y de la encefalopatía así como en la ecología

intestinal. En pacientes sometidos a trasplante hepático se han realizado dos estudios

prospectivos en los que se emplearon simbióticos frente a la fibra prebiótica contenida en el

preparado. En el primer trabajo 32 sobre 95 pacientes, en el grupo suplementado con el

simbiótico (Lactobacillus plantarum 299 y 10 g de fibra de avena) se observaron

(significativamente) menos pacientes con infecciones que en el grupo control y que en el

grupo al que se le había suministrado únicamente los10 g de fibra de avena. En un segundo

estudio del mismo grupo 33 sobre 66 pacientes, randomizado y doble ciego, el grupo que

recibió el simbiótico (Symbiotic2000) frente a únicamente la fibra prebiótica contenida en el

preparado, disminuyó significativamente la incidencia de infecciones bacterianas

postoperatorias (3 vs 48%) (28).

CÁNCER COLORRECTAL

Diversos estudios han demostrado que la administración oral de lactobacilos reduce

las lesiones inducidas por carcinógenos químicos en la mucosa gastrointestinal de ratas. Así,

en un estudio se señalo que Lactobacillus acidophilus, L. gasseri, L. confusus, Streptococcus

thermophilus, Bifidobacterium breve y B. longum actúan como antigenotóxicos frente a la

N’-nitro-N-nitrosoguanidina (NNG). Otro estudio, mostró que L. rhamnosus GG, puede

interferir en la iniciación del tumor intestinal inducido por 1,2-dimetilhidrazina (DMH), y

que este efecto es más pronunciado en animales alimentados con una dieta alta en grasa.

En otro estudio anterior, se demostró que B. infantis y B. adolescentis, inyectadas de forma

subcutánea o intraperitoneal a ratones Balb/c inhibían los tumores inducidos por 3-metil-

colantreno.

Igualmente, se ha podido constatar la actividad antitumoral de probióticos en ensayos en los

que se implantaron células tumorales en animales de experimentación. En concreto, se ha

demostrado que la alimentación con leche o cultivos fermentados que contienen lactobacilos

inhibe el crecimiento de células tumorales (sarcoma-180) inyectadas a ratones.

Desgraciadamente, y hasta el momento, existen pocos estudios epidemiológicos que asocien

el consumo de probióticos con el cáncer colorrectal en humanos, aunque algunas 19

investigaciones sugieren que el consumo de grandes cantidades de productos lácteos

fermentados con lactobacilos o bifidobacterias puede relacionarse con una menor incidencia

del cáncer de colon. Un primer estudio epidemiológico realizado en Finlandia demostró

que, a pesar del alto consumo de productos grasos, la incidencia de cáncer de colon era

menor que en otros países debido al gran consumo de leche, yogur y otros productos

lácteos. Sin embargo, estudios posteriores no han permitido proporcionar ninguna

evidencia de que el consumo de este tipo de productos contribuya de forma relevante en

la disminución del riesgo de cáncer de colon en humanos.

ALERGIAS

En estudios realizados en humanos, se ha demostrado que la ingestión de 200 g al

día de yogur durante un año, en una población de 42 jóvenes y 56 adultos, promueve una

mayor remisión de síntomas alérgicos de tipo nasal en comparación con el correspondiente

grupo control. Sin embargo, no se sabe cuales podrían ser los mecanismos implicados,

puesto que no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a los parámetros

inmunológicos. En un estudio en adultos asmáticos a los que se les administró leche

fermentada, dos veces al día durante un mes, con y sin L. acidophilus, se observó que el

grupo que consumió leche fermentada con L. acidophilus, disminuyó la eosinofilia y

presentó además una tendencia a aumentar los niveles de IFN-γ .

No obstante, no aparecieron diferencias significativas en cuanto a la clínica de los pacientes,

ni en su calidad de vida. Del mismo modo, cuando se estudiaron en pacientes atópicos los

efectos del yogur, fermentado con Lactobacillus bulgaricus y Streptoccocus thermophilus,

no se observó ninguna mejoría significativa en los parámetros inmunológicos estudiados

(función fagocítica y respuesta inmune humoral y celular).

Además de aliviar los síntomas en las enfermedades atópicas, también es posible que

los alimentos fermentados que contienen lactobacilos puedan servir para reducir su

aparición durante el desarrollo perinatal. En este sentido, se ha observado que el consumo

de probióticos (2x1010 de L. rhamnosus) en 159 mujeres embarazadas de familias con

antecedentes de enfermedad atópica, desde las cuatro semanas antes del parto y durante los

tres meses siguientes al parto durante la lactancia, confiere protección en los niños

frente al eczema atópico.

De igual forma, en otro estudio en el que se administró Lactobacillus GG a un grupo de 20

madres gestantes de familias alérgicas durante dos a cuatro semanas antes del parto,

así como a sus hijos durante los primeros seis meses de vida, reveló que la

proporción de niños que presentaron dermatitis atópica en los dos primeros años de vida

fue de un 23% en aquellos que recibieron los lactobacilos, frente a un 46% en el grupo

placebo. Es de destacar que el grupo de niños en el que se obtuvieron mejores efectos

beneficiosos fue en el de aquellos que presentaban en la sangre del cordón niveles más

elevados de IgE (29).

VAGINITIS

Las infecciones del tracto genitourinario son una de las patologías más

frecuentes que afectan a las mujeres, con una incidencia estimada de más de 300 millones de

casos al año. Entre ellas, la vaginitis, sea cual sea su origen, es una de las patologías que más

destaca por su frecuencia y morbilidad. Ésta puede ser causada por múltiples factores,

entre los que se encuentran: bacterias, hongos, virus, medicamentos, cambios hormonales,

falta de higiene o el uso de sustancias irritantes.

La presencia dominante de Lactobacillus sp. en la microflora urogenital de mujeres

sanas y su implicación en caso de infecciones locales han motivado el que se preste especial

atención al papel de los probióticos (y en concreto a los lactobacilos) en la prevención de

infecciones vaginales.

El posible mecanismo de acción por el que pueden actuar las bacterias probióticas está

basado:

• En su capacidad para adherirse y colonizar el tracto urogenital, previniendo inhibiendo

el crecimiento de gérmenes patógenos, hasta que la flora fisiológica habitual pueda

ser restablecida.

• Producción de un ambiente ácido, que impide el crecimiento de otras especies

bacterianas.

Recientemente, los lactobacilos se han establecido como un método natural, barato y

alternativo para la protección del tracto genitourinario frente a la infección local bacteriana o

candidiásica. Tanto la administración oral, como los supositorios vaginales con probióticos,

han mostrado que producen una reducción en la incidencia de infecciones del tracto

urinario. Se ha demostrado que la toma diaria de yogures con L. acidophilus durante seis

meses, disminuye tanto la colonización como la infección vaginal por Candida sp., al 21

parecer el probiótico tiene un efecto directo sobre el crecimiento y la supervivencia de esta

levadura. En un estudio en el que se aislaron cultivos bacterianos en mujeres con

episodios recurrentes de vaginitis, se pudo observar que cuatro cepas diferentes de

Lactobacillus inhibían la actividad de las especies bacterianas aisladas, posiblemente debido

a la producción de un medio ácido (30).

CONCLUSIONESLa evidencia científica muestra el potencial beneficio de los probióticos y prebióticos

para prevenir o tratar algunas condiciones patológicas, así como para mejorar funciones

fisiológicas. La evidencia es más fuerte en relación a su rol sobre la diarrea aguda, ayudando a

disminuir su severidad y duración; en el SII, disminuyendo el dolor abdominal y síntomas

gastrointestinales en general. Sus beneficios se pueden evidenciar en las diferentes etapas

fisiológicas del ser humano y al parecer son cepa y dosis dependiente. Las diferencias

halladas entre las cepas pueden ser de gran utilidad para obtener un beneficio potenciado

sobre algunas condiciones o signos específicos de una patología o de un proceso fisiológico.

Para profundizar en los beneficios y especificidad de las cepas se necesitan investigaciones

que permitan validar los efectos, especialmente a nivel de la inmunomodulación y en algunas

patologías a nivel digestivo. Así mismo, profundizar en los mecanismos de acción, determinar

la dosis a administrar, población objetivo y diferencias que pueden existir con la

administración a través de un alimento o vía suplementos.

La investigación biotecnológica y biomédica deberá mostrar paulatinamente el rol biológico

de cada cepa lo que permitirá a futuro utilizarlas con mayor eficacia para la prevención y

tratamiento clínico de diversas condiciones patológicas y del mejoramiento de diferentes

funciones del organismo.

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