Tipos de transplantes - DTU Bioinformatics · Central Periférica Linfocitos T ... Emigran del timo...

Tolerancia Inmunológica

Central

Periférica

Linfocitos T

Linfocitos B

El sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeEl sistema inmune es instruido a fin de no responder a un antígeno particularno particular

Ruptura de la tolerancia

Reconocimiento de antígenos propios

Reconocimiento de antígenos foráneos Normalmente inocuos

autoinmunidad

hipersensibilidad

Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas y Dpto. de Microbiología, Facultad de Medicina, UBA

Tolerancia central en linfocitos T

T

TT

TT

T

T

T

T

TT

T

T T

T T

corteza

médula

Región córtico-medular

célula epitelial cortical (origen ectodérmico)

Timocito inmaduro (origen médula ósea)

célula dendrítica (origen médula ósea)

célula epitelial medular (origen ectodérmico)

linfocito T maduro


Tolerancia central en linfocitos T

timocitos CD3-

CD4- CD8-

timocitosCD3+CD4+CD8+

timocitos CD3+CD4+ o

CD3 +CD8+

SELECCIÓN POSITIVA

LT maduros CD4+ o CD8+

SELECCIÓN NEGATIVA


Educación tímica

CD8 CD3

CD4TCR

Precursores T

Rearreglo genes TCR

Selección positiva:

sobreviven las células cuyos TCRs reconocen en forma apropiada a las MHC del individuo.

Si se reconoce MHC de clase I se diferenciará a TCD8+. Si se reconoce MHC de clase II se diferenciará a TCD4+.

Muerte por apoptosis de las células que no

interaccionan con las MHC del

individuo.

Timocitos DP expresando el TCR

Selección negativa:

mueren por apoptosis los timocitos cuyos TCRs poseen una avidez muy alta por los complejos péptido propio-MHC propia. La célula muere ya que es considerada peligrosa

Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes

Linfocito T CD8+Linfocito T CD4+



Las activación linfocitaria

Tolerancia periférica en linfocitos T

Linfocito T activado

2

1

Señal específica y señal coestimulatoria

CPA

Linfocito T CD4

MHC Clase II

Péptido antigénico

Receptor T (TCR)



Célula T activada

2

1

APC

MHC Clase II

antígeno

Receptor T (TCR)Ausencia de coestimulación

Anergia Clonal


Endotelio vascular activado

Célula T virgen

Célula T efectora

HEV de nódulo

Endotelio vascular activado

Célula T efectora

HEV de ganglio linfático

CCR7

Célula T virgencélulas T CD8 células T CD4

células T citotóxicas células Th1 células Th2

LTc

célula infectada por virus

muerte activación

activación

bacteria intracelula

rmacrófagocélula B Agespecífica

toxina bacteria

Th1 Th2

LTc Th1 Th2

célula apoptótica fragmentos bacteria intracelular muerta

célula plasmática

Ac anti-toxina bacteriana


Th1

Th2

NKT

IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13

IL-3, GM-CSF

IL-2, IFNγ

IL-3, GM-CSF

IL-4

IL-12

InmunidadHumoral

InmunidadCelular

LT CD4

virgen

CD

+ AgInhibición

Inhibición



Los linfocitos T citotóxicos

2 1

LT CD8 vírgen

Célula dendrítica infectadaAntígenos virales

o bacterianos

CD28

CD80/86

Célula dendrítica infectada

IL2

ACTIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULARACTIVACIÓN Y DIVISIÓN CELULAR

LT CD8 memoriaLT CD8 citotóxicos

2 a 10 días


2 1

LT CD8


Antígenos virales o

bacterianos


IL2

A BLT CD4

CPA infectada

LT CD8 virgen

CD28

CD80/86

MHC IMHC II

activación

Señales 1 y 2: activación

CD40L

LT CD4 activado

Señales 1 y 2: activación

12 12

CPA infectada

CD40

CD80/86

IL2

LT CD8 virgen

Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8

CD40L


Célula infectada

1

Apoptosis de célula infectada

Síntesis de perforinas y granzimas. Secreción de contenido granular

LT CD8 citotóxico

LT CD8 citotóxico

< de 30 min


adhesión no específica

reconocimiento específico

liberación del contenido de gránulos

célula T citotóxica

célula blanco


Diferentes mecanismos Diferentes mecanismos tolerogénicostolerogénicos que actúan sobre los clones que actúan sobre los clones autorreactivosautorreactivos en la periferia:en la periferia:

•• Reconocer el antígeno sin la avidez Reconocer el antígeno sin la avidez

necesaria o que la célula presentadora necesaria o que la célula presentadora

carezca del nivel de moléculas carezca del nivel de moléculas

coestimulatorias: anergia coestimulatorias: anergia clonalclonal

•• Ignorancia Ignorancia clonalclonal: barreras anatómicas: barreras anatómicas

•• Células T reguladorasCélulas T reguladoras

Linfocito T activado

2

1

CPA

Linfocito T CD4

MHC Clase IIPéptido antigénico

TCR


Inhiben activación y expansión de los clones T Inhiben activación y expansión de los clones T autorreactivosautorreactivos

Inhiben activación y expansión de células Th1, Th2 y T CD8Inhiben activación y expansión de células Th1, Th2 y T CD8++

Hay identificados dos tipos:Hay identificados dos tipos:

•• T reguladoras naturalesT reguladoras naturales

•• T reguladoras T reguladoras induciblesinducibles

Células T regulatorias


Células T regulatorias: ontogenia

T reguladoras naturalesT reguladoras naturales(CD4(CD4++CD25CD25++): expresan el represor ): expresan el represor transcripcionaltranscripcional FOXP3, se originan FOXP3, se originan en el timo y la ILen el timo y la IL--2 cumple un 2 cumple un papel esencial en el desarrollo.papel esencial en el desarrollo.

•• T reguladoras T reguladoras induciblesinducibles: se : se generan en la periferia a partir de generan en la periferia a partir de T T naivenaive, luego de su encuentro con , luego de su encuentro con el antígeno. el antígeno.

Incluyen las T reguladoras de tipo Incluyen las T reguladoras de tipo 1 y las células Th3.1 y las células Th3.


Son fundamentales en el control de clones T Son fundamentales en el control de clones T autorreactivosautorreactivos en la periferiaen la periferia

Su depleción esta asociada con la inducción de Su depleción esta asociada con la inducción de autoinmunidadautoinmunidad

Ejercen su función al ser estimuladas a través de su TCR, y se Ejercen su función al ser estimuladas a través de su TCR, y se activan por activan por concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de concentraciones muy bajas de antígeno. Inhiben la activación de células T que células T que expresan una especificidad diferente.expresan una especificidad diferente.

Se propusieron tres mecanismos de acción:Se propusieron tres mecanismos de acción:

•• Liberación de citoquinas supresoras, como ILLiberación de citoquinas supresoras, como IL--10 y TGF10 y TGF--ββ

•• Inducción de una señal inhibitoria sobre las células a través dInducción de una señal inhibitoria sobre las células a través de un e un mecanismo interactivo directo célulamecanismo interactivo directo célula--célulacélula

•• Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte Inhibición de la capacidad presentadora de antígenos por parte de las células de las células dendríticasdendríticas

Células T reguladoras naturales


T reguladoras de tipo 1:T reguladoras de tipo 1:

Producen fundamentalmente ILProducen fundamentalmente IL--10 y TGF10 y TGF--ββ, aunque no se definieron con , aunque no se definieron con claridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supreclaridad los mecanismos por los cuáles median su actividad supresorasora

Su inducción es dirigida por células dendríticas Su inducción es dirigida por células dendríticas semimadurassemimaduras presentes en los presentes en los órganos linfáticos secundariosórganos linfáticos secundarios

Th3:Th3:

A través de la producción de TGFA través de la producción de TGF--ββ::

•• Controlan la respuesta T dirigida contra componentes de la florControlan la respuesta T dirigida contra componentes de la flora comensala comensal

•• Inhiben la diferenciación de linfocitos T Inhiben la diferenciación de linfocitos T naivenaive en células efectorasen células efectoras

•• Inhiben la funcionalidad de las células dendríticasInhiben la funcionalidad de las células dendríticas

Células T reguladoras inducibles


El delicado equilibrio de la respuesta inmune

Antígeno

Órgano propio

Agente infeccioso

Sustancia inocua

Tumor

Órgano transplantado

Respuesta Ausencia de respuesta

inmunidad infección crónica

hipersensibilidad

vigilancia inmunológica

autoinmunidad tolerancia

tolerancia hacia el transplante

crecimiento tumoral y metástasis

rechazo

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