Tipos de Hormonas Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol- regulan metabolismo, balance de...
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Tipos de Hormonas • Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol-
regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual
• Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis
• Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas
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Hormonas EsteroideasGlucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina
D y hormonas sexuales • Pueden actuar en el núcleo o en la membrana
plasmática• Esteroides son hidrofóbicos y no pueden
difundir libremente hacia el núcleo • Proteínas Receptoras llevan a los esteroideas
hacia el núcleo • Proteína receptoras de esteroides son
miembros de una superfamilia de genes y han evolucionado de un precursos ancestral común
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Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina D, ecdisona, derivados de colesterol
Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o
días (tiroideas)Duración de respuesta: mayor tiempo
CortisolCortisol: corteza suprarenal; influye sobre metabolismo
Hormonas sexualesHormonas sexuales: testículos y ovarioscaracterísticas sexuales secundarias
Vitamina DVitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón)
regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino)Hormonas tiroideasHormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidosRetinoidesRetinoides: a partir de Vitamina A
importantes durante desarrollo
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Característica común de Receptores Nucleares
Unen secuencias de DNA
R-cortisol: localización citoplasmáticaentra a núcleo luego de unirse a Ligando
R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligandoestá asociado con proteínas inhibitorias
Unión de Ligando: cambio conformacionalsale proteína inhibitoriase une a DNAse unen proteínas co-activadoras
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Proteínas Receptoras de Esteroides
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea
son similares
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Proteínas Receptoras
• Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide
• Dominio hidrofílico central, se une a DNA• Dominios central de unión a DNA son
homólogos, con 9 residuos de Cys conservados• 3 pares de residuos de Cys están en secuencia
Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn• Complejo receptor esteroideo puede unirse a
DNA o a factores de transcripción• Proteínas receptoras para hormona Tiroidea
son similares
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Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptoresSecuencias de concenso en DNA para la unión de receptores(Response elements)(Response elements)
GRE: 5’ AGAACA(N)3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ TCTTGT(N)3 ACAAGA 5’
ERE: 5’ AGGTCA(N)3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N)3 ACTGGA 5’
VDRE : 5’AGGTCA(N)3 AGGTCA 3’ Vitamina D3 3’ TCCAGT(N)3 TCCAGT 5’
TRE: 5’AGGTCA(N)4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea 3’ TCCAGT(N)4 AGGTCA 3’
RARE: 5’ AGGTCA(N)5 AGGTCA 3’ Acido retinoico 3’ TCCAGT(N)5 TCCAGT 5’
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1 553
1 946
1 777
1 408
1 432
Región variable Unión a DNA Unión a hormona (100-500 aa) ( 68 aa) ( 225-285 aa)
Receptorestrógeno
Receptorprogesterona
Receptorglucocortic.
ReceptorH. tiroidea
ReceptorA. retinoico
0 42-94% 15-57% (identidad de aa)
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RNA polERH
mRNAtranscripción
MEMBRANA PLASMATICA
receptor
traducción en ribosomas
nueva proteína
F U N C I O NA L T E R A D A
NUCLEO
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AD LBD
HSP
HSPDBD
H
AD DBD LBDH
AD DBD
LBDH
HSP
HSP
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Estructura del Receptor para Glucocorticoides
Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD)
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
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Regulación de transcripción
SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción(TFIID TFIIB RNApol II+TFIIF TFIIE TFIIH)
RIP40: ER; TIF1: RXRs, ER, PGSUG1: componente de RNApol II
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Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción
Basto M et al. 1995. 82: 851-857.
Competición x : •sitio de unión a DNA•mediadores comunes del complejo iniciax•secuestro de factores de transcripx en forma inactiva
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Modelos Knock-out de SHR
Sólo: Sindrome de insensibilidad a andrógenotación de gen para receptor de estrógeno(letalidad embrionaria?)
Receptor para Glucocorticoides:Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidosMaduración de órganos: pulmón, glándula adrenalRatones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana
bajo surfactante, canal de Na inducible x gcAdrenales: no células cromafines (d13)
Receptor para Esteroides sexualesFalta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexoRaton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def.
Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones tal vez letalRatones sin ER: viables; infértiles,
machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alteradoshembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos
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SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Receptor inactivo unido a proteínas inhibitorias
Receptor unido a ligando
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Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes de ligando
C y E: DBD y LBDAF: dominiios de transactivación
Elementos (HRE)
Ligando:de fuera (HT)de dentrocomo Apo u hormona(ac. retinoico o PG)
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Familia de Receptores nucleares No Esteroideos
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Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)
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Receptores Transmiten Mensaje de la Hormona
• Hormonas no-esteroideas se unen a membrana plasmática y activan una vía de transmisión de señales dentro de la célula
• Hormonas esteroideas pueden– Unirse a la membrana plasmática
o
– Entrar a la célula y viajar al núcleo
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