TTERAPIAERAPIA F FOTODINÁMICAOTODINÁMICA

CONTENIDO

1 OBJETIVO 22 INTRODUCCIÓN 23 ANTECEDENTES 34 PRINCIPIO DE ACCIÓN 4 4.1 BASES DE LA FOTOQUÍMICA 4 4.2 PRINCIPIO BÁSICO DE LA TFD 4 4.3 MECANISMO DE ACCIÓN DEL FOTOSENSIBILIZADOR 5 4.4 EL EFECTO FOTODINÁMICO 6 4.4.1 LA MUERTE CELULAR 6 4.4.2 EFECTOS CELULARES DE LA TFD 75 FACTORES CLAVE EN LA TFD 8 5.1 FOTOSENSIBILIZADORES 8 5.1.1 CARACTERÍSTICAS 8 5.1.2 TIPOS 9 5.2 FUENTE DE LUZ 12 5.3 DOSIMETRÍA DE LA LUZ 13 5.4 MODO DE APLICACIÓN DE LA LUZ 136 APLICACIONES DE LA TFD 147 ESTADO DEL ARTE Y PERSPECTIVAS 158 CONCLUSIONES 179 REFERENCIAS 17

1 OBJETIVO

Presentar las bases de la terapia fotodinámica así como su evolución, estado del arte y expectativas.

2 INTRODUCCIÓN

La terapia fotodinámica (TFD) es una de las técnicas más recientemente empleadas en el tratamiento de algunas neoplasias, aunque actualmente ya se ha demostrado su eficacia en otras enfermedades, como en el tratamiento del acné y la psoriasis.

Se basa en la interacción de un agente fotosensibilizante, esto es, un compuesto químico que cuando es estimulado por luz, de una longitud de onda apropiada y en un medio rico en oxígeno, induce la formación de radicales libres que causan la muerte celular (Figura 1).

La selectividad del tratamiento con respecto al tejido sano adyacente se basa en la mayor capacidad que tienen las células tumorales o alteradas para captar y concentrar la sustancia fotosensibilizante y su menor velocidad de eliminación con respecto de las células normales.

La terapia fotodinámica se perfila como una opción de tratamiento en plena expansión y consolidación en oncología, dermatología y otras ramas de la medicina, aunque el elevado costo económico de los agentes fotosensibilizantes constituye hoy por hoy su principal limitante.

Figura 1: Principio de acción de la TFD

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3 ANTECEDENTES

Ya en la antigüedad los griegos, egipcios e hindúes emplearon la luz solar, en conjunto con algunas plantas, para el tratamiento de algunas enfermedades. En uno de los libros sagrados de la India, el Atharava-Veda (1400 a.C.) se describe cómo se pueden usar las semillas de la planta Psoralea corylifolia para el tratamiento del vitíligo. Los psoralenos son los componentes fotoactivos de esta semilla así como el de los extractos de la planta Ammi majus, que crece en las orillas del Nilo y que fue usada por los egipcios para tratar la misma enfermedad.[1]

Pero es sólo hasta principios del siglo XIX cuando Dane, Niels Finsen y Oscar Raab comunicaron por primera vez el efecto tóxico de la luz y los colorantes. Raab observó que los paramecios, protozoarios ciliados que se encuentran en aguas estancadas, una vez expuestos a la eosina en una habitación muy iluminada dejaban de moverse.[2]

Los primeros intentos de aplicar la TFD para el tratamiento de tumores y otras enfermedades de la piel fueron hechos por el grupo de Von Tappeiner en 1903. Ellos trataron con una gran cantidad de colorantes como la eosina y la fluoresceína que eran aplicados de manera tópica o mediante inyecciones intratumorales. Los resultados reportados fueron favorables pero estos estudios fueron olvidados quizá por los rápidos avances en la terapia anti cáncer con radiación ionizante.[1]

En 1913 el médico alemán Friedrich Meyer–Betz hizo el primer estudio de lo que llamó terapia de fotorradiación en humanos con hematoporfirinas. Probó los efectos de esta sustancia en su propia piel quedando extremadamente fotosensible por dos meses.[1][3]

En los años 60, investigadores de la Clínica Mayo advirtieron que al administrar hematoporfirina a pacientes con cáncer aparecían puntos de luz fluorescente en los tumores torácicos cuando se iluminaban con luz ultravioleta. A partir de esta observación se intensificó la búsqueda de sustancias que marcaran mejor los tumores. Más adelante se logró inducir la necrosis de tumores en pacientes con cáncer a los que se les administró derivados de la hematoporfirina y posteriormente fueron expuestos a una dosis de energía lumínica. A partir de entonces se iniciaron múltiples estudios de terapia fotodinámica en Europa, Japón y Estados Unidos.

Doughtery desarrolló la forma más fotosensible de los derivados de la hematoporfirina, el llamado porfímero sódico, aún en uso actualmente. En 1966 Lipson informó por primera vez la respuesta terapéutica en cáncer de mama con TFD.

La TFD está aprobada por la Federal Drug Administration (FDA, Estados Unidos) desde 1995 para el tratamiento paliativo de carcinomas obstructivos del esófago y desde 1998 para el tratamiento exclusivo de lesiones incipientes bronquiales. En otros países está aprobada para cáncer de pulmón, esófago, vejiga y también en otras enfermedades como algunos tipos de degeneración macular asociada con la edad.

Se encuentra además en estudio en una serie de nuevas indicaciones como tumores cerebrales, carcinomas de cabeza y cuello, neoplasias ginecológicas, de páncreas, recto y próstata; así como en diversas enfermedades en distintas especialidades médicas como la dermatología, ginecología, neurología, cirugía y otorrinolaringología. Actualmente, se acepta la utilización de la TFD en el tratamiento del carcinoma basocelular superficial, enfermedad de Bowen y queratosis actínicas.[2]

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4 PRINCIPIO DE ACCIÓN

4.1 BASES DE LA FOTOQUÍMICA

Cuando un fotón se encuentra con una molécula, su energía es absorbida por esta última. La molécula entonces cambia a un estado de alta energía, o estado excitado. Una molécula puede tener varios estados de excitación. Estos estados son inestables y tienden a perder energía para regresar a su estado de reposo. Como resultado, un enlace químico puede romperse o crearse o la molécula puede regresar a su estado basal con la consecuente emisión de luz o energía.

4.2 PRINCIPIO BÁSICO DE LA TFD

La terapia fotodinámica ha surgido como un tratamiento promisorio en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades utilizando la activación por luz de un agente químico externo, llamado fotosensibilizador.[4]

Figura 2: Pasos en la terapia fotodinámica.

Los pasos clave involucrados en la TFD son (Figura 2):

Administración del fotosensibilizador de forma intravenosa o de manera tópica.Retención selectiva del fotosensibilizador por el tejido maligno.Administración de la luz, generalmente laser, al tejido maligno.

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Absorción de la luz por el fotosensibilizador de forma que éste produce especies altamente reactivas de oxígeno que destruyen las células malignas con un mínimo daño al tejido sano circundante.Eliminación del fotosensibilizador después de la TFD para reducir la sensibilidad a la luz.

Como se ha mencionado, la TFD se basa en la mayor afinidad del fotosensibilizador por las células malignas. Cuando esta droga es administrada, las células normales y malignas la absorben por igual. Sin embargo, después de un cierto periodo de tiempo que va desde unas cuantas horas hasta días, la concentración del fotosensibilizador en las células normales se reduce significativamente mientras que el tejido maligno lo retiene.

4.3 MECANISMO DE ACCIÓN DEL FOTOSENSIBILIZADOR

El proceso de activación del fotosensibilizador se inicia con la absorción de luz, lo cual incrementa su energía pasando de un estado basal o de reposo a un estado excitado llamado estado singlet, el cual se denota por S1 (o también como 1P*), el cual tiende a estabilizarse pasando a un estado de menor energía y mayor tiempo de vida llamado estado triplet T1 (o 3P*) mediante un proceso llamado cruce intersistémico (Figura 3). Es este último estado el que predominantemente genera las especies reactivas de oxígeno.[4]

Figura 3: Mecanismo de acción del fotosensibilizador

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Se han propuesto dos procesos en los que se producen las especies reactivas que oxidan los componentes celulares (producen foto-oxidación):

El proceso de Tipo I genera radicales libres reactivos, peróxidos y superóxidos por una reacción de transferencia de electrones o hidrogeniones con agua o alguna biomolécula produciendo un efecto citotóxico.

En un proceso del Tipo II, el estado triplet del fotosensibilizador reacciona con el oxígeno en el tejido y convierte la molécula de oxígeno de un estado triplet normal a un estado singlet altamente reactivo. Es este último proceso el generalmente aceptado como la principal vía para la terapia fotodinámica, es decir, la destrucción de las células malignas.

4.4 EL EFECTO FOTODINÁMICO

Existen tres principales niveles en los que el tejido maligno se ve afectado por el efecto fotodinámico (Figura 4). Las células tumorales pueden ser directamente dañadas o eliminadas por los efectos del oxígeno singlet generado dentro de ellas, sucumbir a la falta de oxígeno y nutrientes debida al daño vascular causado por la TFD, o ser atacadas por el sistema inmunológico-inflamatorio activado por la TFD.[5]

Figura 4: Objetivos del efecto fotodinámico.

4.4.1 LA MUERTE CELULAR

La muerte celular se puede dar de dos formas distintas: necrosis o apoptosis.[5]

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La necrosis es la muerte patológica e independiente del metabolismo de la célula, provocada por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no se puede reparar. Por el contrario, la vía de apoptosis es un proceso fisiológico intrínseco que depende del metabolismo celular. Cuando una célula muere por apoptosis, empaqueta su contenido citoplasmático, lo que evita que se produzca la respuesta inflamatoria característica de la necrosis. En lugar de hincharse o reventar y por lo tanto derramar su contenido intracelular dañino enzimático hacia el espacio extracelular, se encogen y fragmentan conformando vesículas pequeñas que contienen el material citoplasmático. De esta manera, pueden ser eficientemente englobadas vía fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son reutilizados por macrófagos o por células del tejido adyacente.

El modo dominante de la muerte de las células depende del fotosensibilizador utilizado, la localización del fotosensibilizador, y el protocolo de tratamiento, prefiriéndose la apoptosis sobre la necrosis.

4.4.2 EFECTOS CELULARES DE LA TFD

Los posibles objetivos celulares de la TFD se muestran esquemáticamente en la Figura 5. El que se den en uno u otro espacio subcelular depende de las características farmacocinéticas específicas del fotosensibilizador como son su hidrofilia, lipofilia o amfifilia, agregación, interacciones con proteínas séricas y, por tanto, su localización; por otro lado, el tipo de célula parece no tener influencia.[5]

Figura 5: Objetivos celulares.

Efectos en la mitocondria: Este orgánulo, donde se llevan a cabo muchas de las funciones metabólicas de la célula como la respiración celular (ciclo de Krebs), parece ser el principal

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objetivo de los fotosensibilizadores, que interrumpen estas rutas metabólicas produciendo la muerte celular.

Efectos en los lisosomas: Se ha descrito que los fotosensibilizadores pueden inducir la ruptura de estos orgánulos que tienen en su interior enzimas hidrolíticas, mismas que al ser liberadas en el citoplasma, producen la muerte celular por necrosis. También se ha estudiado que los fotosensibilizadores pueden únicamente dañar la membrana lisosomal haciendo que se libere catepsina-B, una enzima que afecta la membrana mitocondrial haciendo que ésta a su vez libere citocromo-c que activa la apoptosis en la célula.

Efectos en el núcleo: Se ha observado que los fotosensibilizadores rara vez se acumulan en el núcleo de la célula. Los daños al material genético tales como saltos en la secuencia del ADN, el intercambio de cromátidas hermanas y aberraciones cromatídicas son mucho menos frecuentes en la TFD que en los tratamientos por radiación ionizante.

Efectos en la membrana celular: La membrana plasmática se convierte en un objetivo de los fotosensibilizadores en especial si estos son lipofílicos. Los fotosensibilizadores pueden dañar esta membrana provocando la liberación de enzimas, iones, proteínas y demás sustancias del citoplasma que afectan el correcto funcionamiento de la célula y conducen eventualmente a su muerte.

5 FACTORES CLAVE EN LA TFD

Como se ha podido vislumbrar hasta ahora, existen cuatro factores clave en la terapia fotodinámica. Estos son:

Los fotosensibilizadores.La fuente de luz.La dosimetría de la luz.El modo de aplicación de la luz.

5.1 FOTOSENSIBILIZADORES

5.1.1 CARACTERÍSTICAS

La selección de un compuesto como fotosensibilizador depende que éste cubra con ciertas características:[4]

Debe ser selectivo, es decir, tener la habilidad de acumularse selectivamente en los tejidos malignos y ser eliminado fácilmente por los tejidos normales.De preferencia ser amfifílico de tal suerte que pueda penetrar las membranas celulares (parte lipofílica) y a su vez ser parcialmente soluble en agua (parte hidrofílica) de forma que se pueda administrar de forma intravenosa, viajando como un soluto en el plasma sanguíneo.

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Absorber de forma significativa la luz con una longitud de onda que esté en la región de máxima transparencia de los tejidos biológicos, entre 700 y 850 nm de forma que la luz pueda penetrar y alcanzar al fotosensibilizador a la máxima profundidad posible.Debe de tener una mínima toxicidad en la oscuridad con el fin de que su activación por efecto de la luz tenga los máximos beneficios sin efectos colaterales producidos por una toxicidad inherente.Conviene que tenga un alto nivel de formación de su estado “triplet” y una vida larga en este estado a fin de aumentar la posibilidad de producir reactivos citotóxicos desde este estado excitado.No debe tender a agregarse o aglomerarse ya que esto reduciría su tiempo de vida y afectaría la farmacocinética y distribución en los tejidos.Debería de poder ser excretado rápidamente del cuerpo para evitar o reducir cualquier efecto tóxico y la sensibilidad a la luz solar posteriores a un tratamiento con TFD.

5.1.2 TIPOS

Los fotosensibilizadores más usados son los pertenecientes al grupo de las porfirinas, sustancias compuestas por un anillo tetrapirrólico con sustituyentes laterales y un átomo metálico en el centro, unido mediante cuatro enlaces de coordinación (Figura 6).[4]

Figura 6: Estructura del núcleo de porfirina.

Derivados de la hematoporfirina.

Fueron el primer grupo de fotosensibilizadores usados de forma clínica (Figura 7). El más importante entre estos es el Photofrin (porfirato de sodio) ya que es el de uso más extensivo y aprobado por la FDA (U.S. Food and Drug Administration) y otras instancias regulatorias alrededor del mundo para el tratamiento de una gran variedad de tumores. Se obtiene del tratamiento con ácidos de la hematoporfirina.

La hematoporfirina es una molécula perteneciente al grupo de las porfirinas y que es constituyente del grupo hemo en la molécula de hemoglobina de la sangre.

El Photofrin es excitado con una fuente de luz roja a 630 nm. A esta longitud de onda, la profundidad de penetración en el tejido es del orden de 1-2 mm. Aunque pueden usarse fibras ópticas intersticiales para cánceres con un espesor mayor, no se recomienda para el tratamiento de tumores con más de 4 mm a partir de la fuente de iluminación. No es una sustancia tóxica por sí misma, sin embargo, es retenida durante algún tiempo por la piel.

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Es por esta razón que se recomienda a los pacientes tratados con esta sustancia evitar la exposición a la luz directa del sol o a luces artificiales de gran intensidad por un periodo de 4-6 semanas después de haber sido sometidos a la TFD.

Figura 7: Estructura de la hematoporfirina.

Clorinas y bacterioclorinas.

Son sustancias derivadas de la clorofila y bacterioclorofila (Figura 8), pigmentos porfirínicos que hacen posible la fotosíntesis en las plantas y algunas bacterias.

Figura 8: Clorina y bacterioclorina.

Estos compuestos son muy atractivos como fotosensibilizadores por su absorción de la luz a longitudes de onda mayores. Dentro de estos compuesto se encuentran la bonelina, la mono-L-aspartil clorina e6 y la m-tetrahidroxifenil clorina (mTHPC) siendo ésta ultima unas 200 veces más efectiva que el Photofrin, necesitando una menor dosis del compuesto y una exposición menor a la fuente de luz que en este caso es de 652 nm. Su mayor tiempo de vida, alta selectividad tumoral y baja fototoxicidad en la piel la hacen uno de los fotosensibilizadores más prometedores (Figura 9).

Derivados de la benzoporfirina.

Presentan una acumulación rápida en el tumor y poca retención en la piel. Su máxima absorción es a los 630 nm.

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El Ácido 5-aminolevulínico (ALA).

Es un precursor metabólico en la biosíntesis de la hematoporfirina. Tiene la habilidad de alcanzar la concentración óptima para el tratamiento en unas 4-6 horas. Tiene una rápida eliminación sistémica de alrededor de 24 horas lo que permite la aplicación diaria del tratamiento sin efectos colaterales de fotosensibilidad de la piel. Además, su actividad puede ser monitorizada in situ debido a su fluorescencia.

Figura 9: Derivados de la bacterioclorina.

Texafirinas.

Su absorción de la luz es a los 730 nm por lo que tienen un gran alcance de penetración. Además presentan mínima fotosensibilidad de la piel y una vida de 4-6 hrs.

Ftalocianinas y naftalocianinas.

Son otra clase de fotosensibilizadores prometedores. Su absorción se da entre los 670 y 780 nm. Tienen una mínima fotosensibilidad de la piel y un tiempo de vida largo.

Fotosensibilizadores dendríticos.

Son la última generación de fotosensibilizadores en estudio. Están compuestos por estructuras altamente ramificadas que proveen múltiples puntos de unión en los que se

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pueden unir distintas clases de fotosensibilizadores como los expuestos anteriomente (Figura 10) lo que puede permitir distintos modos de acción contra el tejido maligno y diferentes longitudes de onda para activarse. Sin embargo, debido a su gran tamaño y peso molecular, estos dendrímeros podrían causar respuestas inmunes indeseadas o problemas de ser capaces de penetrar las células.

Figura 10: Estructura de un fotosensibilizador dentrítico.

5.2 FUENTE DE LUZ

El tratamiento con la TFD usando fotoexcitación del fotosensibilizador por absorción linear no requiere grandes potencias de luz o una fuente de luz coherente. Por esta razón, las lámparas incandescentes de filamento como la de tungsteno y lámparas de arco como las de xenón o mercurio, fueron usadas de forma satisfactoria en los estudios clínicos iniciales y aún pueden ser útiles. Sin embargo, los láseres se están convirtiendo en una fuente de luz estándar para la mayoría de los estudios de TFD y aplicaciones clínicas. Las dos ventajas prácticas de este tipo de fuentes de luz son:[4]

La capacidad del láser de servir como una fuente de luz monocromática para la eficiente y selectiva excitación de un fotosensibilizador específico.El eficiente y fácil acoplamiento de un rayo láser con fibras ópticas haciéndolas ideales para la inserción en endoscopios flexibles y para su uso intersticial.

Se han usado eficazmente láseres de gas como el de ion-argón o láseres de estado sólido como el de neodimio-vanadio pero quizá la opción más viable a futuro son los láseres de semiconductor o diodos láser ya que pueden producir las potencias de luz adecuadas que van de 1-4 W con una única fuente de luz dentro del intervalo de 780-850 nm. Pueden ser fácilmente manejados controlados e incluso pulsados produciendo grandes potencias en cortos lapsos de tiempo. Por otro lado, los diodos láser que operan a 630 nm que es la longitud de onda que requieren los

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fotosensibilizadores más comunes y que además den la potencia requerida, son todavía muy costosos.

5.3 DOSIMETRÍA DE LA LUZ

La dosis de luz apropiada para un tratamiento específico con TFD se determina por el tipo, tamaño y localización del tumor. Por ejemplo, los requerimientos de luz para el Photofrin, usando una fuente de 630 nm son los siguientes:[4]

Exposición radiante: 25-500 J/cm2 para un tratamiento superficial; 100-400 J/cm2 para aplicaciones intersticiales.Irradiancia máxima: 200 mW/cm2 en tratamiento superficial; 400 mW/cm2 de forma intersticial.Potencia típica de salida: 1-2W.

Para controlar la dosimetría de la TFD y cuantificar su efectividad se han generado tres estrategias basadas en la dosis acumulativa del oxígeno singlet, que se supone es un buen indicador de daño tisular. Estas estrategias son:[6]

Dosimetría explícita: Se refiere a la predicción de la cantidad de oxígeno singlet en función de cantidades medibles como las distribuciones de la luz (con fotodiodos detectores), el fotosensibilizador y el oxígeno normal (mediante técnicas espectrofotométricas).Dosimetría directa: Se basa en la detección directa del oxígeno singlet ya sea por medio de su propia fosforescencia o a través de la detección de la fluorescencia de cromóforos sensibles a este estado excitado del oxígeno.Dosimetría implícita: Se mide el decaimiento fluorescente del fotosensibilizador como indicador de la producción de oxígeno singlet.

5.4 MODO DE APLICACIÓN DE LA LUZ

Para determinar el modo apropiado para la aplicación de la luz se deben de tomar las siguientes consideraciones:[4]

Compatibilidad de la fuente de luz con otros instrumentos clínicos tales como endoscopios o dispositivos estereotácticos.Poder efectuar continuamente la dosimetría de la luz y monitorizar la potencia lumínica entregada.Capacidad de poder adaptar la distribución espacial de la luz a la forma y tamaño del tumor.

La invención de la fibra óptica permitió direccionar de forma fácil la luz hacia las regiones deseadas sin la necesidad de un trayecto recto de la luz.[6] En un sistema de aplicación de la luz por fibra óptica (Figura 11) se consigue una irradiación más uniforme colocando microlentes en la fibra teniendo de esta manera puntas de difusión esféricas o cilíndricas. La fibra óptica, por su flexibilidad y reducido tamaño, puede ser insertada directamente dentro de la masa tumoral para el tratamiento de tumores profundos ya sea a través de un punto de inserción o en el interior de

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una aguja. Si se requiere irradiar más de un sitio, se pueden implantar de manera quirúrgica catéteres translúcidos de nylon para tratamientos subsecuentes con láser.

Figura 11: Tratamiento con TFD apoyándose de la fibra óptica para la aplicación de la luz.

6 APLICACIONES DE LA TFD

La utilización de la TFD para el tratamiento contra el cáncer sigue aún en estudio, siendo pocos los tratamientos hasta la fecha aprobados por la FDA. De hecho, son sólo dos los fotosensibilizadores que han sido aprobados, el Photofrin y la verteroporfirina, mientras que los demás siguen en investigación o en pruebas clínicas. Sin embargo, los tratamientos anticáncer en los que, según los estudios y pruebas realizadas, la TFD tiene buenos resultados son:[4]

Tumores pulmonares endobronquiales.Cáncer de esófago parcial o totalmente obstructivo.Otros tumores pulmonares incluyendo mesotelioma.Cáncer esofageal temprano con esófago de Barrett.Cánceres de piel.Cáncer de mama.Tumores cerebrales.Tumores colorectales.Cánceres ginecológicos.

La terapia fotodinámica también ha sido probada para el tratamiento de otras enfermedades tales como:[2][4]

Cardiovasculares (alternativa a la angioplastia).Enfermedades dermatológicas:

Acné juvenil. Carcinoma basocelular superficial y nodular.

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Carcinoma espinocelular. Enfermedad de Bowen. Esclerodermia. Fotoenvejecimiento. Granuloma anular. Hirsutismo. Infecciones por herpes virus simple tipo I. Leishmaniasis cutánea. Liquen escleroso y atrófico. Liquen plano. Poroqueratosis actínica diseminada. Psoriasis. Queilitis actínica Queratosis actínicas. Rosácea. Verrugas vulgares. Varices.

Enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide).Degeneración macular.Antibacterial (tratamiento de heridas, cavidad oral).Antiviral (productos sanguíneos, contra verrugas).Endometriosis.Vacunas (vacunas anticáncer).Condiciones precarcinogénicas.

La principal contraindicación formal de la TFD es la porfiria y su principal efecto adverso es la formación de tofos cutáneos debido a la persistencia del agente fotosensibilizante en la piel por periodos de hasta seis semanas. Otra contraindicación es la coexistencia de enfermedades hepáticas graves o cardiopatías inestables.

7 ESTADO DEL ARTE Y PERSPECTIVAS

El campo de la terapia fotodinámica es verdaderamente multidisciplinario, ofreciendo interesantes oportunidades para los investigadores biomédicos, químicos, físicos, ingenieros y oncólogos, entre otros (Figura 12). Algunas áreas en este campo que ofrecen perspectivas para futuras investigaciones figuran en esta lista.[4][6]

Mecanismos moleculares y celulares de la TFD. La naturaleza fundamental de la estructura del fotosensibilizador, su fotoactividad y la importancia de su localización subcelular son temas que aún no se comprenden del todo, y son objeto de investigación intensiva.

Limitación del nivel de oxígeno en el tejido. Una limitante importante de la TFD utilizando fotosensibilizadores que actúan por un proceso de tipo II es que el nivel de oxígeno se agota tanto por su consumo en la reacción química fotoinducida como por el daño vascular provocado. Este efecto limita las terapias posteriores con TFD para destruir el tumor.

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Modo de aplicación de la luz

Dosimetría de la luz

ImagenologíaDesarrollo de foto-

sensibilizadoresMecanismos y

biología de la TFD

Dosimetría de la luz con

retroalimentación

Dosimetría explícita, implícita

y directa

Marcadores moleculares y

biomarcadores

Fotosensibilizador dirigido,

fotoinmunoterapia

Dosimetría de la luz y el

fotosensibilizador con

retroalimentación

Imagenología sensible a la dosis

Imagenología de la respuesta biológica

Dosimetría en tiempo real y la planificación del tratamiento

basado en la respuesta biológica

Figura 12: Diagrama que ilustra el desarrollo y progreso de la TFD desde un conjunto de ámbitos separados (fila superior) hasta un esfuerzo de colaboración para unificar las aportaciones de biólogos, químicos, físicos e ingenieros. La segunda fila muestra el estado del arte de la investigación y representa la integración de dos

campos separados. La tercera fila muestra la dirección de futuras investigaciones y la cuarta fila es la integración definitiva de todos los ámbitos.

Nuevos fotosensibilizadores. Además de la aprobación generalizada de la TFD, aumentar su eficacia, reducir los efectos secundarios, y ampliar el alcance de sus aplicaciones dependen fundamentalmente en el desarrollo de nuevos y más eficientes fotosensibilizadores.

Mejorar la aplicación y biodistribución de los fotosensibilizadores. El transporte más eficiente de un fotosensibilizador dentro de un tejido tumoral puede aumentar la eficacia del tratamiento con TFD y acortar el período de espera.

Nuevas fuentes de luz. Con el fin de que la TFD obtenga una mayor aceptación por la comunidad médica, se requieren de láseres que sean más compactos, de bajo costo, de fácil uso y que prácticamente no necesiten mantenimiento. Por otra parte, la necesidad de activar más de un fotosensibilizador, requiere una fuente que pueda proporcionar múltiples longitudes de onda. Los diodos láser de nueva generación, láseres de estado sólido, y osciladores ópticos paramétricos ofrecen grandes oportunidades de estudio para los físicos e ingenieros.Monitoreo en tiempo real de la TFD. Se necesitan desarrollar técnicas que permitan un monitoreo en tiempo real de los parámetros que determinan la acción de la TFD. Algunos

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de estos parámetros son la concentración del fotosensibilizador en el tejido, la tasa de decaimiento fluorescente del fotosensibilizador, el flujo sanguíneo y la presión de oxígeno en los tejidos (pO2). Este tipo de estudios podrán proporcionar una visión de la manera de aumentar la eficacia del tratamiento y la selectividad.

Marcadores moleculares y biomarcadores. Debido a que el objetivo de la TFD es en última instancia, ofrecer el mejor tratamiento para el tumor, la idea de utilizar la detección no invasiva e imagenología para determinar el estado de las células del tumor a nivel molecular es muy atractivo.

8 CONCLUSIONES

La terapia fotodinámica se perfila como una opción de tratamiento en plena expansión y consolidación así como un campo de estudio con mucho futuro debido a sus ventajas en el tratamiento de muchas enfermedades.

El futuro de la investigación y nuevos desarrollos en este tema resultará de la sinergia entre muchas ramas del conocimiento, por lo que es un tema de investigación para fisiólogos, oncólogos, químicos, físicos, ingenieros, etc.

9 REFERENCIAS

[1] Moan, J.; Peng, Q. An outline of the history of PDT. En: Thierry, P. Photodynamic Therapy. Comprehensive Series in Photochemistry and Photobiology, The Royal Society of Chemistry, 2003. Pp. 1–18.

[2] Moreno, G.; Eng, A.; Alvarado, A.; Camps-Fresneda, A. Terapia fotodinámica. Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana, Vol. 35, No. 6, 2007. Pp. 255–268.

[3] Photodynamic therapy. Recuperado el 21 de marzo de 2011 de http://en.wikipedia.org/wiki/Photodynamic_therapy

[4] Prasad, P. Introduction to Biophotonics. John Wiley & Sons, Inc. New Jersey, 2003. Capítulo 12. Pp. 433–463.

[5] Vo-Dinh, T. Biomedical Photonics Handbook. CRC Press. EUA, 2003. Capítulos 36-38.[6] Zhu, T.; Finlay, J. The role of photodynamic therapy (PDT) physics. Medical Physics, Vol. 35,

No. 7, Julio 2008. Pp. 3127–3136.

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