Terapia blanco en cáncer

Terapia blanco en cáncer

QFB. Abraham Ignacio Montiel González

QBP. Jorge Hernández Bello

IBT. Jesús Alejandro Juárez Osuna

César Borjas Gutiérrez

Terapia en cáncer

La quimioterapia

tradicional citotóxica

actúa básicamente

por medio de la

división celular.

David E. Gerber. 2008;77(3):311-319

Cáncer

Luque y Herraez, 2002

Terapia dirigidas en cáncer

Las terapias blanco en cáncer son medicamentos u

otras sustancias bloquean el crecimiento y la

diseminación del cancer por la interferencia con

moléculas específicas que se relacionan en el

crecimiento y progreso del tumor.

http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted

Tipos de terapia blanco en cáncer:

Moléculas pequeñas como inhibidores de la señal

transducional.

Péptidos basados en la inhibición de la señalización.

Terapéutica dirigida con proteínas.

Terapias basadas en RNA

Terapias basadas en DNA

Nanopartículas como vehículo para la liberación de

medicamentos.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 287–329.

2010

Moléculas pequeñas como inhibidores de

la señal transducional

Las moléculas

pequeñas pueden ser

diseñados como

moduladores de la

señalización si el

objetivo está bien

definido

bioquímicamente.

Han-Chung Wu et al. Journal of Cancer Molecules. 2006

Péptidos que se basan en la

inhibición de la señalización. Dado que las proteínas están hechas de un

esqueleto peptídico, es lógico para explorar la

posibilidad de generar péptidos que interfieren con

la actividad de la proteína.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329

Terapéutica dirigida con proteínas.

Los anticuerpos se

pueden utilizar cuando

se orienten a un

objetivo

accesible, como un

ligando o un sitio de

unión al ligando.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–329

David E. Gerber. 2008;77(3):311-319

Anticuerpos monoclonales

El hibridoma se descubrió en 1975 por Kohler y

Milstein.

Heddy Zola. Encyclopedia of life scienceS. 2010.

Terapias basadas en RNA

Hideki Shimizu et al. 2011. Nature Reviews Nephrology 7, 407-415.

Terapias basadas en DNA

Aoune Barhoumi. 2009 Chem Phys Letters

Nano partículas como vehículo para la

liberación de medicamentos.

Se están haciendo esfuerzos para aprovechar las

nanopartículas para diseñar terapias dirigidas contra

el cáncer.

Hasta ahora, sin embargo, ninguna de

nanopartículas como un agente vectorizado ha

entrado en la clínica.

ALevitzki. Molecular Aspects of Medicine 31 (2010) 287–

329

Tratamiento en enfermedades neoplásicas

Célula

cancerosa

Antígeno

tumoral

Moléculas de

señalización

intracelular

m-RNA

Terapias dirigidas a

ligandos

Inhibidores de

tirosìn cinasa

Agonista

«apoptosis»

Inhibidor de

angiogénesis

Antisentido

Blancos moleculares

Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006

Terapias blanco


Inhibidores de tirosíncinasa

Inhibidores de farnesil transferasa

Inhibidores de angiogénesis

Luis Sierrasesúmaga, Tratados de oncología pediátrica. 1ª ed., 1ª imp.(11/2005)

CETUXIMAB

GEFITINIB

ERLOINIB

Craig Lockhart ,Jordan D. Berlín, Seminars in Oncology ,2005

Inhibidores de la tirosín cinasa

EGFR

Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005

Inhibidores de TK aprobados por la FDA

Anticuerpo contra VEGF y VEGFR-2

Terapia antiangiogénica


Mecanismo de acción antiangiogénico

Jaume Capdevila. Endocrinología y Nutrición 2012

Inhibidores de la farnesil transferasa

Proteínas ras: activan cascada de fosforilación relacionadas con supervivencia celular.

Genes ras alterados en cáncer (15-25%) LMA.

Se activa por adición de un grupo farnesilo por la enzima farnesil transferasa.

IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras.

Maria Cristina Abuhaie et al. European Journal of Medicinal Chemistry ,2013.

Vías de señalización: Implicación de Ras

Leevers SJ, Paterson HF & Marshall CJ. Nature, 1994.

Inhibición de la farnesil transferasa

Ras Ras

Ras

FT

FTI

Farnesilación

R M O’Regan and F R Khuri. Endocrine-Related Cancer, 2004.

Todos: Sufijo mab.

Omab = origen murino exclusivo

Ximab = quiméricos murino-humano.

Zumab= humanos.



Mecanismo de acción: mAb

BW Park et al., Nature Biotechnology ,2000.

Tazi I, Nafil H, mahmal. J Can Res Ther 2011.

Mecanismo de acción: clasificación

Hiroshi Yasui et al. Cancer Sci. 2012

Mecanismo de acción: Rituximab


Jesús flores. Farmacología humana. 4ta. Edición.

Terapia blanco en alteraciones específicas

IBT Alejandro Juárez

Primer blanco de terapia dirigida en cáncer

• Cáncer de mama

– Receptor de estrógeno

Se considera un método efectivo para el tratamiento

Se interfiere con la capacidad del estrógeno paraestimular el crecimiento de las células cancerosasde seno que tienen dichos receptores.

Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, Glück S, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

• Moduladores selectivos de receptores de estrógeno:tamoxifeno y el toremifeno

(Fareston®)

Estrógeno

Tamoxifeno

RE


http://www.cancer.gov/Common/PopUps/popDefinition.aspx?id=CDR0000045576&version=Patient&language=Spanish





• Destructores de receptores de estrógeno: fulvestrant (Faslodex®)

Estrógeno

Fulvestrant

RE




• Inhibidores de aromatasa: anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®) y

letrozol (Femara®).






Inhibidores de señales de transducción

• El trastuzumab (Herceptina®)

Aprobado para el tratamiento de ciertos tipos decáncer de seno así como algunos tipos deadenocarcinoma gástrico.

La terapia es un anticuerpo monoclonal que se uneal receptor 2 del factor de crecimiento epidérmicohumano (HER-2).

Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, GlückS, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

• HER-2 se expresa en altas concentraciones enalgunos tipos de cáncer de seno y también en otrostipos de cáncer.

• Impide que el HER-2 envíe señales que promuevancrecimiento e induce a el sistema inmunitario paraque combata a las células que expresen altasconcentraciones de HER-2.

Treating breast cancer in the 21st century: emerging biological therapies. Tinoco G, Warsch S, GlückS, Avancha K, Montero AJ. J Cancer. 2013;4(2):117-32. doi: 10.7150/jca.4925. Epub 2013 Jan 11.

http://www.bccancer.bc.ca/HPI/Nursing/Education/breastcancer/treatmentoptions/systemic.htm

• El pertuzumab (Perjeta™) – Aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y

docetaxel para tratar el cáncer metastático de seno que expresa HER-2 y que no ha sido tratado con quimioterapia o con una terapia dirigida al HER-2.

• El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que se une al HER-2 en una región distinta del trastuzumab.

• Actúa con otros receptores: factor de crecimiento epidérmico (EGFR), para enviar señales que promuevan crecimiento.

Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.

Drugs of the future. Pertuzumab Langdon, S.P., Mullen, P., Faratian, D., Harrison, D.J., Cameron, D.A., Hasmann, M.

• El lapatinib (Tykerb®) fue aprobado por la FDApara el tratamiento de ciertos tipos de cáncerde seno avanzado o metastático.

• El fármaco de molécula pequeña inhibe variastirosinas cinasas, incluso la actividad de latirosina cinasa del HER-2.

Higa GM & Abraham J (September 2007). Lapatinib in the treatment of breast cancer. Expert Review of Anticancer Therapy (Future Drugs) 7 (9): pp. 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419

Journal of Cancer 2013, Vol. 4

http://www.jcancer.org

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Figure 1. Therapies targeting HER signaling

Targeting DNA repair pathways: PARP1 Inhibitors

The poly (adenosine diphosphate [ADP])–ribose) polymerases (PARPs) are a family of enzymes in-volved in DNA repair, gene transcription, chromatin

architecture, and apoptosis in normal human cells (95-97). The most abundant is PARP1, a key player in single-stranded DNA base-excision repair (95-100). PARP inhibition leads to the accumulation of single strand DNA breaks and subsequent double strand breaks at replication forks that ultimately induce apoptosis and cell death (100-102).

In normal cells, these breaks are repaired via the homologous recombination double-stranded DNA

repair pathway. The tumor-suppressor proteins BRCA1 and BRCA2 are key components of the DNA repair pathway in humans (95,100). Normal cells, with intact homologous recombination, are able to tolerate the PARP inhibitors. However, in tumor cells

lacking homologous recombination (i.e. BRCA1/2), PARP inhibition leads to cell death (101,102). This

phenomenon has been described as synthetic lethali-ty.

Farmer et al, demonstrated in vitro that PARP inhibitors are active only in the presence of BRCA mutations (103). The majority of woman with BRCA1 mutations develop triple negative breast cancer (102,103). This fact highlights the importance of the study of PARP inhibitors because currently there are no biological or targeted therapies approved for the treatment of BRCA-associated TNBC, which is an

aggressive subtype of breast cancer with a poor prognosis after relapse (102). Iniparib, olaparib, and veliparib are the most investigated PARP inhibiting agents to date.

Until recently, iniparib was considered to be an irreversible inhibitor of PARP 1. However, Liu et al. showed that the primary mechanism of action of

iniparib was not via the inhibition of PARP activity. Apparently, the cysteine-containing proteins in tumor

cells are modified non-selectively by iniparib (104). O’Shaughnessy et al. conducted a phase II random-ized study to compare the efficacy and safety of gem-citabine and carboplatin with or without iniparib. One hundred and twenty three patients with tri-

ple-negative MBC were included. The addition of iniparib prolonged the median progression-free sur-


Cáncer de pulmón

• El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para eltratamiento de pacientes con cáncer avanzadode pulmón de células no pequeñas.

• Inhibe la actividad de tirosina cinasa delreceptor del factor de crecimiento epidérmico.

Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July2003) doi:10.1038/nrd1136

Gefitinib Mohamed Muhsin, Joanne Graham & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July2003) doi:10.1038/nrd1136

• El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para eltratamiento del cáncer metastático de pulmónde células no pequeñas y del cáncer depáncreas no resecable por cirugía o que hayametastatizado.

• Inhibidor de tirosina cinasa.

Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14 (January 2005) doi:10.1038/nrd1612

Erlotinib hydrochloride Jonathan Dowell, John D. Minna & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 4, 13-14 (January 2005) doi:10.1038/nrd1612

• El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado paratratar ciertos pacientes con cáncer de pulmónavanzado localmente o metastatizado decélulas no pequeñas.

• Este fármaco de molécula pequeña inhibe laactividad de la tirosina cinasa de una proteínade fusión llamada EML4-ALK.

ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug developmentGiorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae

ALK translocation and crizotinib in non-small cell lung cancer: An evolving paradigm in oncology drug developmentGiorgio Scagliottia, Rolf A. Stahelb, Rafael Rosellc, Nick Thatcherd, Jean-Charles Soriae

Cáncer de riñon

• El temsirolimus (Torisel®) fue aprobado paratratar a pacientes con carcinoma avanzado decélulas renales.

• Inhibidor específico de una serina-treoninacinasa llamada mTOR, la cual se activa en lascélulas de tumores y estimula el crecimiento yproliferación de estas.

Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007) doi:10.1038/nrd2382

Temsirolimus Brian Rini, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 6, 599-600 (August 2007) doi:10.1038/nrd2382

• El everolimus (Afinitor®) fue aprobado paratratar a pacientes con cáncer avanzado deriñón cuya enfermedad ha progresadodespués del tratamiento con otras terapias.

• Este fármaco de molécula pequeña se une auna proteína llamada inmunofilina FKBP-12 yforma un complejo que a su vez se une a lacinasa mTOR y la inhibe.

Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July2009) doi:10.1038/nrd2924

Everolimus Michael B. Atkins, Uma Yasothan & Peter Kirkpatrick Nature Reviews Drug Discovery 8, 535-536 (July2009) doi:10.1038/nrd2924

Illustrating the Role of Targeted Therapy in Non-Small Cell Lung Carcinoma: Two Case Scenarios CME David S. Ettinger, MD Faculty and Disclosures CME Released: 05/31/2012

Terapia blanco en enfermedades hematológicas

César Borjas Gutiérrez

Biología Celular

Biología del Cáncer

Desarrollo de tratamiento molecular dirigido

Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica G&G, 12ª Ed. 2012, p: 1731-53.

El descubrimiento y desarrollo de pequeñas moléculas dirigidas contra el cáncer ha revolucionado en la última década.

Se ha pasado de la quimioterapia citotóxicahacia una estrategia de medicina más personalizada

Fármacos molecularmente dirigidos. Vulnerabilidades de células cancerosas

Mol Oncol. 2012 April; 6(2): 155–176. doi: 10.1016/j.molonc.2012.02.004

Antígeno CD 20 (B1 o MS4A1)

(MEMBRANE-SPANNING 4 DOMAINS, SUBFAMILY A)

Gen MS4A1 (11q12-

q13)

16 kb, contiene 8 exones

OMIM 112210

Genoma Brownse

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/cf/Chromosome_11.svg

•Objetivo: Determinar valor pronostico de Rituximab en Linfoma no Hodgkinsubtipos centro germinal y célula B activada.

•Pacientes y métodos: 243 pacientes. 131 tratados con Rituximab +quimioterapia estándar, 112 solo con quimioterapia estándar. Similarescaracterísticas clínicas en ambos grupos.

•Resultados: Grupo con Rituximab mayor sobrevida general a 3 años (42%v77%;P<.001). Pacientes tratados con Rituximab ambos subgrupos mayor sobrevidaglobal a 3 años vs subgrupos en grupo control (85% vs 69%; P=.032)

J Clin Oncol .2008;26:4587-4594

Adición de radionúclido a anticuerpos monoclonales: efectos citotóxico adicional dada la radiosensibilidad de los linfomas. RADIOINMUNOTERAPIA

Administración de radionucleidosdirectamente a superficie de células tumorales

90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) 131I-Tositumomab (Bexxar)

Cancer Control.2012;19:196-203. Am J Cancer Res 2012;2:676-690

•Objetivo: Analizar la respuesta a radioinmunoterapia en linfoma no hodgkinfolicular

•Material y métodos: Entre 2005-2011, 56 pacientes, 0.3 or 0.4mCi/kg IV de90Y-Ibritumomab tiuxetan. Evaluación de respuesta a las 12 semanas.

•Resultados: M/F 44.6%/55.4%, Enfermedad en recaída: (90%),estadorefractario: 42.84%, Respuesta general: 94.6% (53/56). Respuesta completa:85.7%. Media de sobrevida global: 63.86 meses. No muertes relacionadascon el tratamiento.

•Conclusión: Seguridad y eficacia del radiofármaco. Sugieren su usotemprano.

Journal of Oncology.2012, doi:10.1155/2012/412742

OMIM 159590

CD33 (gp67, o siglec-3)

- CD33 19q13.3,

- Glucoproteína receptor transmembrana

- Molécula de adhesión celular dependiente de ácido sálico

GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg).

- FDA aprobado en 2000 para LAM

Cancer 2010;116:3001–5

•Objetivo: Evaluar resultado de anti-CD33 (Gentuzumab Ozogamicina) en LAM de Novo en mayores de 70 años de edad, y determinación de valores pronósticos asociados con anti CD-33.

•Material y métodos: Estudio retrospectivo, 49 pacientes con LAM sin tratamiento previo.

•Resultados: La remisión completa general :14%, con cariotipo riesgo intermedio la remisión completa fue de 30%, y en cariotipo de alto riesgo fue de 00%. Duración de sobrevida global: 3.7 meses, sobrevida libre de fue de 11.8 meses.

•Conclusión: El anti-CD33 debe ser considerado de primera linea en LAM adulto mayor con cariotipo de riesgo intermedio.

Leucemia Aguda Promielocitica(LAM-M3 FAB)

La t(15;17)(q22;q11.2-q12) presente en 90% LAM-M3

Identificada en 1957 por Hillestad1970 Se descubre origen

genéticoEn 1990-91 identifican genes

implicados

Constituye el 5-10% de las LAM

Mediterráneo 15% América latina ~30%

Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):134-9

http://www.iqb.es/hematologia/monografias/leucemiam3/leucemiam3.htm

INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA

Blood 2000;96:3343-56.

Cancer J. 2011; 17: 465–476.

Estudio IRIS: 8 años de seguimiento. 304 pacientes con LMC en fase crónica.

Tasa de respuesta citogenética completa a (RCC) 8 años: 83%, el 17% perdió RCC y el 3% progreso a fase acelerada/fase blástica.

Sobrevida libre de evento: 81% y sobrevida libre de transformación es de 92%. A 8 años, la sobrevida global es: 85%.

J Clin Oncol .2010;28:392-397

Objetivo

• Evaluar la respuesta citogenética y molecular en pacientes con LMC de Novo

Material y Métodos

• Pacientes con LMC sin tratamiento previo

• Nilotinib 400 mgs 2 veces al día . Respuesta citogenética y molecular a los 3 meses

Resultados

• 51 pacientes. RCC en 50 (98%) y 39 (76%) alcanzaron (RMM).

• Sobrevida libre de evento proyectada a 24 meses: 90%

conclusión

• Nilotinib es opción efectiva para tratamiento inicial de LMC en fase crónica temprana, produciendo altas tasas de RCC y MMR

Korean Med Sci 2013; 28: 80-86

• Mostrar respuesta de bortezomib + quimioterapia temprana en supervivencia de pacientes con mieloma múltiple

Objetivo

•Evaluación de respuesta a los 4 ciclos

•Criterios de valoración: comparación supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) entre grupo de buena respuesta (grupo A) y grupo de respuesta pobre (grupo B).

Material y Métodos

•129 pacientes

•La SLP a 3 años grupos A y B fue:55,6% y 18,4%, respectivamente (P <0,001).

•La SG a 3 años grupos A y B fue: 65,3% y 52,9%, respectivamente (P = 0,078).

Resultados

J Korean Med Sci 2013; 28: 80-86

Gracias

Terapia blanco en cáncer

Health & Medicine

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