INTERACCION HUESPED-PARASITO

FACTORES DEL PARASITO

Virulencia, carga parasitaria, mecanismos de evasión inmune, etc.

FACTORES DEL HUESPED

Edad, estado nutricional, “background” genético,

estado inmunológico,etc.

INFECCION CRONICA

Ciclo de vidaCiclo de vidade de Leishmania spLeishmania sp..

Vector: Phlebotomus sp.

Leishmania sp.

MOLECULAS RELACIONADAS CON INMUNOEVASION

gp 63 Metaloproteinasa 63 kDa Promastigote Sup

Amastigote Intrac.

LPG Lipofosfoglicano Promastigote Sup(4 dominios:2 conservados 2 variables) Amastigote Sup.

GIPLs Glicoinositolfosfolípidos Promastigote Sup

Amastigote Sup.

Leishmania sp.

MODIFICACION DE PROMASTIGOTE PROCICLICO A PROMASTIGOTE METACICLICO

EVASION DE L COMPLEMENTO

LPG Elongación liberación

dominio variable C5b-C9

Gp 63 C3b C3bi

PROTEINKINASAS Fosforilación

C3, C5, C9

Leishmania sp.

Mecanismos de evasión de la respuesta inmuneMecanismos de evasión de la respuesta inmune

RECLUSION INTRACELULAR

FOTO

Leishmania sp.

PROTECCION CONTRA PRODUCTOS LEISHMANICIDAS

INVASION DE CELULAS SIN MECANISMOSLEISHMANICIDAS

RETARDO DE FUSION FAGOLISOSOMA LPG

CAPTURA INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL LPG

OXIGENO

TRANSFORMACION EN AMASTIGOTA Resistencia pH ácido, H2O2, ON, enzimas lisosomales.

INHIBICION ENZIMAS LISOSOMALES gp63

Leishmania sp.

InhibiciónInhibición de de SeñalesSeñales de de VíasVíasIntracelularesIntracelulares del del HuéspedHuésped

ESTALLIDO RESPIRATORIO LPG gp63

EXPRESION INOS GIPLs fosfoglicano

LPGCITOQUINAS

InhibiciónInhibición de de SeñalesSeñales de de VíasVías IntracelularesIntracelulares del del HuéspedHuésped

Leishmania sp.

LPG

LPG/GIPLs

LPG PKC

IL-12GIPLs

Inhibición

DESARROLLO DE LA RESPUESTA TH1 / TH2

Activated macrophages

IFN-G B cells

PATOGENOMO CD

IL12

CD4

Naive

CD8+NKNK CD8+

ESTIMULACION SECRECI´ON IFN-G

AUMENTO ACTIVIDAD CITOLITICA

MUERTE CELULA INFECTADA

ACTIVACION MACROFAGICA

DESTRUCCION PATOGENO

InhibiciónInhibición de de SeñalesSeñales de de VíasVías IntracelularesIntracelulares del del HuéspedHuésped

Leishmania sp.

LPG

LPG/GIPLs

LPG PKC

IL-12GIPLs

Inhibición

Leishmania sp.InhibiciónInhibición de de SeñalesSeñales de de VíasVías IntracelularesIntracelulares del del HuéspedHuésped

MODULACION CITOQUINAS

IL12

O 2ON

-MØ

IFN-gamma

NK

IL-10TGF-beta

INHIBICION DE PRESENTACION ANTIGENICA Y ESTIMULACION T

• SUPRESION DE EXPRESION MHC CLASE II.

• INTERNALIZACION Y DEGRADACION DE MHC CLASE II.

• DISMINUICION DE EXPRESION DE B7’1.

• SECUESTRO DE ANTIGENOS DE AMASTIGOTES PARA EVITAR PRESENTACION.

FasL TNF-aVIAS INDUCTORAS DE APOPTOSIS

Granzymas y perforinas

Cyt c

Bcl-2,Bcl-x

Bax

Activación de caspases

Clivaje de proteínas blanco

Agentes tóxicos, estres, deprivación de factores de crecimiento DNA daño

(e.j. UV)

Núcleo

Fas TNFRITNF-a

TNF-a

TNFRIITNFRI

Apoptosis

DNA fragmentación

Activación de NF-kBSobrevida celular

Adaptado de TRENDS in Parasitology, 2001.

APOPTOSIS: modular crucial en la interacción

parásito-huésped

• CELULA HUESPED ( Inhibición vías apoptóticas).

• SISTEMA INMUNE ( Inducción vías apoptóticas).

• CELULAS PARASITARIAS (Inducción apoptosis).

Leishmania sp.

APOPTOSIS LEISHMANIA SP.

CD4+ L. donovani

CD4+ CD8+ L. braziliensis

MACROFAGOS L. donovani

+

-

Molécula relacionada: LPG??

Trypanosoma cruzi: CICLO DE VIDA

Trypanosoma cruzi

MECANISMOS DE EVASIONMECANISMOS DE EVASION

RESISTENCIA AL COMPLEMENTO Gp160

INMUNOSUPRESION TIF; CERAMIDASIL-2; IL-2Rc

LT; LB inespecífica

ACTIVACION POLICLONAL trans-SIALIDASA

MANIPULACION DC IL-12; CD40

CD4+; CD8+INDUCCION APOPTOSIS trans-SIALIDASA

MUCINASSUPRESION DE MACROFAGOS

Anclada porGPIGlicoproteína

Región globular70KDa

Mucina

TS

Sia

β-Gal

β-Gal

β-Gal

β-Galβ-Gal

β-Gal

Sia

Sia

Proteínadel

huésped

repeticionesimmunogénicas

(SAPA)

Trypanosoma cruzi

Trypanosoma cruzi

EVASION A LA ACCION DEL COMPLEMENTO

EPIMASTIGOTE EPIMASTIGOTE COMPLEMENTO

(Estadio No Infectivo Vector) SENSIBLE

TRIPOMASTIGOTETRIPOMASTIGOTE(Estadio Infectivo Mamífero)

Gp 160 COMPLEMENTO

RESISTENCIA(Unión a C3b y C4b)

TS (trans-sialidasa)

RECLUSION INTRACELULAR

Trypanosoma cruzi

CITOPLASMAVACUOLA PARASITOFORA

REMODELACION DE LA CELULA HUESPED

TRIPOMASTIGOTE

Tc-TOXAMASTIGOTE(MULTIPLICACION)

TRIPOMASTIGOTE

TS/NA

ACTIVACION DE MAPK Y NF-kB EN MACROFAGOS INDUCE MEDIADORES PRO-INFLAMATORIOS.

TLR

Mucinas-GPI de T.cruziMucinas-GPI de

T.cruzi M3K (Activación)

PP tipoA FosfatasasPPtipoAFosfatasasIKK(Activación) MKK (Activación) Inactivación

Inactivación

Degradación

IkB

MAPK Activación

SAPK/JNK p38 Erk1/2IkB-NFkB

Translocación

NFkB

Activación de Factores de Transcripción

INACTIVACION DE MAPK Y NFkB INDUCE HIPORESPUESTA DE MACROFAGOS.

Adaptado TRENDS in Parasitology, 2005.

Trypanosoma cruzi

APOPTOSIS

INDUCCIONINDUCCIONMuerte de Células del Sistema

InmuneCD4+

LB

trans-SIALIDASA

Fas-FasLFas-FasL fraticidio celular

INHIBICIONINHIBICION

MACROFAGOS HSP-65

Trypanosoma cruzi

APOPTOSIS

CD 4 + ApoptóticasMACROFAGOS

TGF-BetaT. cruzi

ARGININA

POLIAMINAS

PUTRESCINAFactor de crecimiento parasitario

MULTIPLICACION AMASTIGOTAS

Trypanosoma cruzi

PERSISTENCIA PARASITARIA• Persistencia parasitaria en lesión (técnicas de

mayor sensibilidad)• Inmunosupresión exacerba los síntomas. • Quimioterapia en fase crónica humana disminuye

deterioro clínico.

La especificidad de órgano asociado a persistencia parasitarialocal.

La severidad directamente relacionada con presencia parasitariaen tejidos afectados.

Evolución clínica dependerá de R. I. Específica y virulencia de cepas.