TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS...

TEMA 9: SISTEMAS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROÁTOMOS

Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Química Orgánica II - M. Medarde, R. Peláez, R. Álvarez 1

Oxazol, tiazol e imidazol. Isoxazol, isotiazol y pirazol.

El número de posibilidades para sistemas

sencillos aumenta con el número de

heteroátomos

La estructura de los sistmas pentagonales con

varios heteroátomos puede considerarse como

el resultado de sustituir un CH de furano, tiofeno

o pirrol por un N, de forma análoga a la piridina

con relación al benceno

N

Benceno Piridina

O

S

N

H

N

O

N

S

N

N

Oxazol

Tiazol

ImidazolH

ON

SN

NN

Isoxazol

Isotiazol

PirazolH




Estructura aromática con un sistema de 4n+2 electrones "pi"

N O

HH

H

N N

HH

H

H

N

HH

N

H

H




La estructura mediante formas resonantes de los 1,3 y de los 1,2 azoles

queda representada de la forma siguiente

N

O

N

O

N

O

N

O

N

OOxazol

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

H H H H HImidazol

NO

NO

NO

NO

NO

_ _ __ _

Isoxazol

NN

NN

NN

NN

NN

H H H H H

_ _ __ _

Pirazol




Como se puede comprobar por las densidades electrónicas tienen carácter

"pi"-excedente, en semejanza a lo que ocurre con furano, tiofeno y pirrol.

Las longitudes de enlace también ponene de manifiesto el carácter

aromático.

Por otra parte, el N tipo "piridina" ejerce un efecto atractor de electrones (la

piridina es "pi"-deficiente). Esto hace que sean menos reactivos frente a

electrófilos (SEA, AE) y más reactivos frente a nucleófilos que furano,

tiofeno y pirrol

N

NH

NNH

1.650

1.100

1.1011.037

1.112

1.656

1.162

1.0311.086

1.109

N

O

NO

N

S

N

NH

NNH

1.370

1.353

1.395

1.293

1.357 1.713

1.367

1.372

1.304

1.724 1.369

1-358

1.378

1-326

1.349

1.356

1.425

1.309

1.359

1.373

1.416

1.331

1.349



Propiedades ácido – base.

# Acidez-basicidad

Puesto que tienen un par de electrones sobre el N, que no participa en el

sistema aromático, todos estos compuestos tienen carácter básico. Además,

el ácido conjugado está estabilizado por dos formas resonantes (que son

idéntica en el caso del imidazol)

N

O

N

O

N

O

H H

H+

N

NH

N

NH

N

NH

H H

H+




Los valores de pKa del ácido conjugado dan la medida de la basicidad

de cada compuesto

N

NH

HN

NH

H+ pKa = 7.0

N

O

HN

OH+ pKa = 0.8

N

S

HN

SH+ pKa = 2.5

N

OO más electro (-)

NNH

NNH

H+ pKa = 2.5

NO

NO

H+ pKa = -3.0

NS

NS

H+ pKa = -0.5

H

H

H

NX

X más cerca

_




Imidazol y pirazol, además poseen un H ácido por estar unido al

heteroátomo. El pKa es mayor que el del pirrol debido a que el segundo

heteroátomo estabiliza la carga negativa

N

NH

N

N

N

N+ H+ pKa = 14.52

NNH

NN

NN

_ ___

+ H+ pKa = 14.21



Tautomería.

# Tautomería

La posición del H unido a N en el imidazol y pirazol puede variar dando dos

tautómeros. De hecho, los derivados suelen existir como una mezcla de

ambos tautómeros en equilibrio (los dos son aromàticos), aunque puede

predominar uno de ellos

N

NH

NH

N

R R

12

34

5 32

15

4

4(5)-alquilimidazol

NNH

NHN1

2

34

5

21

54

3

3(5)-alquilipirazol

R R

N

NH

OH

NH

NH

O

Cuando existen

sustituyentes, como los

grupos hidroxilos, entra

en juego la tautomería

ceto-enólica

N

OO

R

R

Azlactonas(-H2O de acilAAs)

NH

OH

O

R

OR

-H2O




# Propiedades físicas

Si pueden establecer enlaces de H aumenta:

- Solubilidad en agua

- Punto de ebulliciónN

NH

N

N

sólidop.eb. 256ºC

líquidop.eb. 198ºC

N

O

N

Sp.eb. 69ºC p.eb. 117ºC

# RMN-1H

N

NH

N

O

N

S

NNH

NO

NS

7.25

7.25 7.86

7.09

7.69 7.95

7.98

7.41 8.88

7.31

7.61

7.61 6-28

8.39

8.14 7.26

8.72

8.54

J=1.0 J4,5=0.8 J4,5=3.1

J=2.1 J3,4=1.8J4,5=1.7

J3,4=11.7J4,5=4.7



Síntesis representativas

Síntesis representativas. 1,3-AZOLES

El análisis retrosintéticos de los 1,3-azoles indica las posibles vías de síntesis

N

XR1 R3

R2

NH2

XR1

R2

O

ClR3

Y

XR1

R2

R3

O

ClR1

R2

H2N

XR3

R1

R2

Y

XR3



Síntesis representativas.

El análisis retrosintéticos de los 1,2-azoles indica las vías de síntesis más

utilizadas

NXR1

R2R3

OR1

R2

NH2X

R3

O

R1

R2

NHX

R3

R1

R2

NX

R3

R1

R2

NX

R3

Síntesis representativas. 1,2-AZOLES




# Síntesis de ROBINSON-GABRIEL (oxazol)

NHR2

R1

R2

R1 O

NH2 O

Cl R3R3

O O

N

SR1 R3

R2

N

OR1 R3

R2

-H2O

P2S5

NR2

R1R3

XH X

La deshidratación se efectúa con diversos

reactivos como PO4H3, Ac2O, SOCl2, POCl3

NR2

R1R3

O O

H

O SCl

Cl

NR2

R1R3

O O

SOClCl-

NR2

R1R3

OHCl




Un aspecto clave es la preparación de la aminocetona empleada como

material de partida

Ph

Ph O

Br2

Ph

Ph

O

Br

Ph

Ph

O

N3NaN3

Ph

Ph

O

NH2H2

Pd/C

Cl COOEtO

Ph

Ph

O

HN

O

COOEt

N

O

Ph

Ph COOEt

POCl3




# Síntesis de HANTZSCH

(tiazol)

R2

R1 Cl

O NH2

S R3N

SR1 R3

R2- HCl

NHR2

R1 R3S

O

NR2

R1 R3S

OH

- H2O

Cl

O NH2

S

NH2

ON

S

P2S5

Cl

ONH2

S NH2

N

S NH2




# Síntesis de BREDERECKR2

R1 Cl

O NH2

O R3N

OR1 R3

R2- HCl

# Síntesis de IMIDAZOLES (varias)

R2

R1 O

O

O R3N

NH

R1 R3

R2H NH4+AcO-

R2

R1 NH

NH

H2N R3NH2

NR1 R3

R2NH2NH

Otras posibilidades, p.ej.

a través de isonitrilos

TsN C

CHOR

N

OR

a través deO-

NTs

R

H

C




# Síntesis de 1,2-AZOLES

R2

R1

NXR1

R2

R3

X NH2

R3

O O

Es de uso genral para NH2OH y

NH2NH2, pero no para NH2SH, que es

inestable y se descompone

Suele predominar una de

las dos regioquímicas

(orientaciones) posibles

R2

R1

NXR1

R2R3

X NH2

R3

O O

R2

R1

XNR1

R2R3

XH2N

R3

O O

Mecanismo

O

O

H2N OHN

O

OHN

OOH

NO

-H2O




O

O H2N NH2NH

N

COOEt

O

O H2N OH

ON

COOEt

COOEt

O O

NH2HO

más electrófilo

más nucleófilo NO

COOEt

Isotiazol. Generalmente el enlace

N-S se forma en la ciclaciónS

NS

N

NH2

NH S

Cl NH2

N S

NH2NH2

N SH Cl




# Síntesis de 1,2-AZOLES. CILCOADICIONES 1,3-DIPOLARES

XN

XN

R2

R1N

R3

O ONR1

R3R2

óxido de nitrilo

Cl2NBSClOH(AcO)4Pb

R3NHO

H

NH2OHR3

O

H

R3N O

H

H

Cl OHR3

N O

HCl R3

N O

ClR3 N O




Otras reacciones de este tipo, p. ej.

COOMe

H2C N NN

N

COOMe

NH

N

COOMe

NO

NHO

NHHO

HgO

O

COOMe

NO O

N

COOMe



Reactividad.

# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

N

X XN

El N tipo piridina produce un efecto

desactivante, por lo que está menos

favorecida la SEA con respecto a los

pentagonales con un solo heteroátomo X

Se produce la reacción del N como nucleófilo frente a los reactivos electrófilos

NH

N R Cl

O

NH

N

NH

NR R

O O

Actúa como agente acilante

Y HNH

N

Y R

O



Reactividad.

# SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

La sustitución electrofílica aromática puede producirse en diversos casos,

con orientación a 2 y 5 prioritariamente

N

NH N

NH

N

NH

N

NH

E

H

E

H

E

H

N

NH

N

NH

N

NH

H

E

H

EH

E



Reactividad.

En los 1,2-azoles se produce la sustitución en 4 (igual que con respecto al N

de la piridina)

ON

Br2

ON

Br

ON

HBr

NH

N

Br2

NaOAc

NH

N

Br

NH

N

O2N

HNO3 vigoroso

NH

NH

HO2N

Los dadores de electrones favorecen la reacción (como en otros casos de SEA)

NSN

NSN

BrBr2

NSN

BrH

En general la reacción es variable, depende de las condiciones y hay varias posiciones reactivas



Reactividad.

# SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

La disminución de la reactividad frente a los electrófilos está acompañada de

un aumento de la reactividad frente a los nucleófilos (que transcurre con

desplazamiento de un grupo saliente)

O

N Ph-NH2

O

N

Cl NH

Ph

S

N MeO-

S

N

Br OMe

O

N

Cl

H2N

O

N

NH

Cl

Como en el caso del benceno, la reacción está favorecida por los grupos atractores de electrones

N

N

N

N

Br NHNN

N NH3

N

N

Br NH2O2N O2N

S

N MeO-

S

N

NO2 OMe



Reactividad.

# DERIVADOS ORGANOLMETÁLICOS (metalación)

El efecto atractor de electrones de los dos heteroátomos se conjuga para facilitar la

abstracción de un H tanto del anillo como de los grupos alquilo (metilo) sustituyentes

X

N Base

X

N

H

E+

X

N

E

X

N Base

X

N

X

N E+

X

N

E

XN

Base

XN

XN

E+

XNE

RO

O

RO

Osemejante a un ión enolato

XN

Base

XN

E+

XN

EH



Reactividad.

S

N

S

N

OH

1) BuLi 2) CH3CHO

O

NPh

Ph O

NPh

Ph

1) BuLi

2) Ph2CO

3) H+

Ph

PhOH

NH

N

NH

N1) BuLi 2) CH3I

NPh

NNPh

N1) BuLi 2) MeI

ON

ON

1) BuLi 2) BnCl Bn

SN

SN

1) BuLi 2) (COOEt)2 EtOOC

O

Se pueden metalar otras posiciones

si existe un halógeno

ON

ON

ON

ON

Br2

Br

HOOC1) CO2

2) H+

BuLi



Reactividad.

# Otras reacciones. APERTURA

ON

C

O

N

ON

Ph Ph

ON

Ph Ph

ON S

ON S

ON S

HN

PhNH

N

N SO

NH

Ph

# Otras reacciones. DIELS-ALDER

NO

COOEt

COOEt

OEt

N

OEt

COOEt

COOEt

O H+ N

OH

COOEt

COOEt

N

OH

CH2OH

CH2OH

LAHPiridoxal

N

OHCH2OH

HOH2C



Otros sistemas pentagonales con varios heteroátomos.

Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.

Es un grupo muy heterogeneo y con una gran variabilidad estructural

N

ON

N

ON

N

SN

NN

S

Tienen algunas características comunes como la disminución de la

aromaticidad y el carácter atractor de electrones a medida que

aumente el número de nitrógenos =N-

N

NH

N

NN

NH

N

N

NH

NpKa = 9.26 pKa = 10.04 pKa = 4.89




Triazoles y tetrazoles. Síntesis y reactividad.

1,2,4-azoles N

XN

N

XN H2N

HON

N

ON

R1

R2COClR1

R2

HN

HON

R1

R2

O

1,2,3-azoles N

XN

N

XN N

NN

N

NN

R

RR'

R

R

R'N

NN

R

R

R'

Tetrazoles NN

XN

N

XN

N NN

NN

N

NN

N

RR'

R

R'NN

NNR

R'

COOEt

COOEt

N3

Ph

NN

NEtOOC

EtOOC

Ph

R1 N

NH2OH / HCl

H2N

HON

R1




#Sustitución nucleofílica

N

ON

N

ONCl HO

NaOHN

ON

Cl

HO N

ON

Cl

HO

NN

NPh

N

NN

NPh

NBr PhOPhO- NN

NPh

NBr

HO NN

NPh

NBr

HO

Semejanza con

R X

O

NuR X

O

NuR Nu

O

N

X

N

X

N

NuNuNu




# Metalación y desprotonación en alfa (metilo). Igual que en el caso de los

pentagonales con dos heteroátomos, la presencia de =N- facilita la

desprotonación en el anillo y en los sustituyentes alquilo

NN

ON

N

O

BuLiN

N

O

Ph Ph PhOHCHO

NNN

NN

NN

N

BuLiN

NN

N

D2O

D

N N + N2

NNN

N

Semejanza

X

N

X

N

OR

O

OR

O



Problemas.

1) Completar las siguientes transformacionesm explicando brevemente las reaccines implicadas

2) Completar los esquemas siguientes

Base 1C13H13ClO5

LiAlH4

OMe H2N

SCOOEt

NA Cl B

OH

O

H2N

H2NS C DBr

OH2N

SCF3

O

Br

HSCOOMe EFCHO

ONH

COOEt

N

CN

OTs base

H2N

Cl COOH

O

Cl COOEt

2C13H12ClNO3

NH2

NH2

O

1C15H12N2O

2C15H14N2O

NH

OMe NaBH4

N

NH

N

N

NH

N

NH4+ AcO-

3 C11H10ClNO2

NH4+ HCOO-



Problemas.

3) Completar los esquemas siguientes

K2CO3 1POCl3 (-H2O)

COCl2

C14H10N2O

1C9H10ClN

2C11H15N3O2

O

NHH2N

NH

OCOCl2

H2NNH

O

OMe Base 3C10H11N3O

4) Completar

NNH2 Br

COOEt

O OA

1.30 (3H,t,J=6.5Hz)2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.29 (2H,c,J=6.5Hz) 7.90 (1H,s)

B 2.27 (6H,s) 3.62 (2H,s) 4.79 (2H,s) 6.67 (1H,s)

LiAlH4

5) Explicar

NH3Br

COOEt

OS

N COOEt

ClS

N

Cl

S

N COOEt

CHO

TosH2N

N C

N

N

1) Exceso BuLi

2) BrMe??

1) Exceso BuLi

2) BrMe??

P2S5

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