TEMA 4. INTRODUCCIÓN A LA NEUROQUÍMICA Y FARMACOLOGÍA DEL SNC

A partir de la LTP no entra a examen

1. Neuroquímica de la sinapsis: concepto de neurotransmisor

Neurotransmisor mensajeros químicos de bajo peso molecular que se sintetizan en la neurona y que unidos a su receptor, son capaces de producir una acción determinada en el SN.Mecanismo general de acción el neurotransmisor se va a sintetizar en la neurona a partir de un precursor. Una vez que se sintetiza el siguiente paso es el almacenamiento del neurotransmisor en la vesícula sináptica. Es necesario que se ---- en las vesículas -- ---- el neurotransmisor, y lo protege de enzimas que pueden degradarlo. A continuación, se libera el neurotransmisor en la hendidura sináptica. Ese neurotransmisor va a entrar en contacto con un receptor postsináptico. Pero ese acople va a durar poco tiempo, después se separan. Gracias a las bombas de recaptación del neurotransmisor, que son proteínas de membrana situado en la neurona presináptica, se introduce el neurotransmisor que hay en la hendidura presináptica nuevamente hacia la neurona presináptica. Además de los receptores que se localizan en la neurona presináptica que se denominan autoreceptores, es una retroalimentación de la neurona. El neurotransmisor sobre los ------ van a producir una inhibición de la liberación del neurotransmisor. La mayoría de los neurorreceptores se localizan en las terminales axónicas aunque también pueden aparecer en las dendritas de la neurona presináptica.

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Láminas 2.4 y 2.5

1.1. Criterios de identificación de neurotransmisores

Cualquier molécula no va a poder ser considerada como neurotransmisor. Sólo aquellas que cumplan las siguientes características:

Que se localice dentro de las células. Que se pueda localizar en las terminales axónicas. Se debe liberar en el espacio sináptico. Se une a un receptor postsináptico y esa unión genera

una respuesta celular. Que tenga un sistema de desactivación que consista en un sistema enzimático que desactiva el

neurotransmisor y en la mayoría de los casos existen bombas de recaptación. Que exista una farmacología capaz de manipular ese sistema neuroquímico.

1.2. Mecanismos de atracción de fármacos

Los fármacos pueden actuar a diferentes niveles: Síntesis : se puede administrar un precursor de la dopamina (L-DOPA) para incrementar la

síntesis de dopamina. Almacenamiento : fármacos que interrumpen el almacenamiento. Se inhibe el sistema

neuroquímico. La reserpina produce que no se almacene el neurotransmisor en las vesículas. Degradación : procesos de definición bombas de recaptación y sistema enzimático. Por

ejemplo la enzima MAO degrada entre otros a los catecolaminos. Si utilizamos un fármaco IMAO incrementamos el sistema neuroquímico.

Recaptación : el prozac (fluoxetina) es inhibidor de las bombas de recaptación de serotonina. Receptores : favoreciendo la transmisión del transmisor, utilizando fármacos que hacen lo

mismo que hace el neurotransmisor sobre el receptor. Y eso es lo que se llama agonista directo (fármaco que mimetiza la acción de un neurotransmisor sobre un receptor). El fármaco puede bloquear al receptor y por tanto impide que actúe el neurotransmisor (antagonista).

Autoreceptores : clonidina (ag2) es un fármaco agonista de los receptores de alta 2 (2). Los receptores de 2 son autoreceptores de nonadrenalina. Pese a que ag2 es un agonista, disminuye la cantidad de nonadrenalina.

Acción agonista : fármacos que aumentan la eficacia de la neurotransmisión. Acción antagonista : fármacos que disminuyen la eficacia de la neurotransmisión.

CONCEPTOS FUNDAMENTALESComunicación entre neuronas. Se conoce como transmisión Sináptica, que puede ser:

eléctrica o química, esta última los mamíferos. En la transmisión química, una sustancia química que existe en la neurona del Terminal axónico de la neurona presinaptica se libera a la hendidura sináptica y actúa sobre receptores situados en la membrana postsinaptica. Ahí ese receptor activado por la sustancia química induce una respuesta celular. Esa sustancia liberada se conoce como:

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NEUROTRANSMISOR (NT)Se han identificado más de 100 NT diferentes en el SN, a pesar de eso, todos pueden incluirse en 2 categorías:1. NT de molécula pequeña2. NT de molécula grande, que son proteínas (que tb se les conoce como neuropéptidos) La manera de transmitir la información los NT de la neurona presinaptica a la postsináptica sigue una serie de principios:

PRINCIPIOS DE NEUROTRNASMISIÓN QUÍMICALa transmisión química se divide en una serie de etapas o fases:

1) Síntesis NT2) Almacenamiento NT3) Liberación NT4) Acción sobre receptores5) Finalización de acción

La forma por la que se llevan a cabo es diferente dependiendo si es molécula pequeña o grande.

1) y 2) Síntesis y almacenamiento de NT- Cuando es molécula pequeña: La síntesis del NT y su almacenamiento se lleva a cabo en

la Terminal sináptica. Esa síntesis ocurre a partir de precursores que se obtienen o bien de la dieta (por ejemplo aa modificados) o productos derivados de reacciones químicas que tienen lugar dentro de la célula de ese NT. Actúan sobre la sustancia precursora 1 o varias enzimas. Estas enzimas provienen del soma y son transportadas hasta la Terminal (un transporte lento, se puede gastar el NT si se libera de una manera muy continua). Una vez que el NT se ha sintetizado se almacena en vesículas en la Terminal sináptica. Esas vesículas son VESÍCULAS SINÁPTICAS.

- Cuando es una molécula grande o Neuropéptidos: Se lleva a cabo íntegramente en el soma (síntesis y almacenamiento). Se transporta a través del axón (ya convertidas en vesícula) y se queda en la vesícula cuando llega a la Terminal (guardada hasta que se necesite). Esas vesículas se llaman GRANULOS DE SECRECIÓN y su tamaño es mayor que las vesículas sinápticas.

3) Liberación del NTTienen lugar cuando a la Terminal llega un PA y se produce la liberación, la

liberación del PA activa canales de Ca2+ controlados por voltaje. Ese ión es un catión + y se encuentra en mayor cantidad fuera que dentro de la célula. Cuando se abren los canales entra al interior del botón sináptico. Cuando entre el Ca2+ actúa sobre las vesículas que contienen el neurotransmisor e induce su movilización hacia la membrana plasmática. Una vez que la membrana de la vesícula y de la célula entran en contacto ambas membranas se rompen por el punto de fusión y el NT es liberado a la hendidura sináptica. Una vez que el NT se libera,

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la vesícula vuelve a formarse y se reutiliza. Ese proceso se conoce como EXOCITOSIS (liberación).

La cantidad de NT que se libera cuando a la Terminal llega un PA puede modificarse a través de sinapsis AXOAXONICA (influye sobre la cantidad de NT que se libera). Cuando la sinapsis Axoaxonica disminuye la cantidad de NT liberado - inhibición presináptica. Pero si aumenta la cantidad de de NT se da la facilitación presináptica.

Hasta aproximadamente mediados del pasado siglo se pensaba que una terminal sináptica se libera solo un NT, esto se llama principio de DALE. Hoy sabemos que esto es incorrecto porque hay sinapsis en el cerebro en las que se libera más de 1 NT (2 o 3).

Cuando existe más de 1 NT y se libera más de 1, a este proceso se llama COTRANSMISIÓN y a los NT liberados se les llama COTRANSMISORES.

Cuando se produce cotransmisión generalmente 1 NT es de molécula pequeña y el otro neuropéptido.

4) Actuación sobre el receptorUna vez que el NT se ha liberado, atraviesa el espacio sináptico y llega hasta los

receptores situados en la membrana de la neurona postsináptica.La unión de NT con el receptor es una unisón específica y reversible:

Específica solo se une a su receptorReversible la unión es transitoria, se separa de su lugar de unión.

¿Qué pasa cuando se liberan cotransmisores? Los cotransmisores puede: actuar sobre el mismo receptor, pero en lugares de unión diferentes o bien actuar sobre moléculas diferentes.

5) Finalización de AcciónPara que el funcionamiento de los NT sea correcto, después de desencadenar su

efecto, debe ser retirado de la hendidura sináptica porque si permanece el sistema deja de ser operativo. Esto ocurre de 3 formas diferentes (la eliminación de NT en la hendidura):

-DIFUSIÓN (la más simple) es pasivo.-RECEPTACIÓN (proceso activo, gasto energético) Se realiza por proteínas

específicas llamadas transportadores que existen en la membrana presinaptica y que recogen el NT de la hendidura y lo lleva al interior de la célula presinaptica. Y allí, en el interior, el NT puede volver a introducirse en vesículas y por tanto reciclarse o puede ser degradado. Las enzimas los transforman en productos inocuos que no tienen actividad, ese proceso es el 3 método para inactivar los NT, la DEGRADACIÓN ENZIMÁTICA, esa degradación enzimática puede ocurrir dentro de la célula o dentro de la hendidura sináptica.

Los productos que se generan cuando un NT se degrada por medio de las enzimas se conoce como METABOLITO y con estos metabolitos puede ocurrir dos cosas: Que sean reutilizadas para generar nuevos NT, o bien, son liberados en sangre o líquido cefalorraquídeo.

Si se va al líquido cefalorraquídeo o sangre son muy útiles desde el punto de vista clínico, porque midiendo su concentración en cualquiera de esos fluidos es posible determinar el nivel de actividad de una sistema neuroquímico.

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El proceso de recaptación se lleva a cabo por la membrana presinaptica, pero en algunos casos, esa receptación la pueden realizar las glias que hay próximas a la sinapsis.

Cualquiera de estas fases de la transmisión química puede ser modificada por los fármacos o sustancias químicas exógenas.

1.3. Interacción con los receptoresa) Estructura y tipos de receptores

Receptores diferentes en estructura y funciones. Actuación sobre un receptor: Ionotrópicos : receptores unidos a un canal iónico. Produce una respuesta más

rápida pero menos duradera. Al llegar al canal, se abre el canal directamente. Metabotrópicos : receptores cuya acción es mediada por un segundo mensajero

(AMPc). Su respuesta es más lenta pero más duradera. Necesita 2º mensajero para abrir los canales.

Canales: Canal de Na+: entra Na+= despolaricación = potencial postsináptico excitatorio Canal de Cl-: entra Cl- = hiperpolarización = p.p.inhibitorio Canal de K+: sale K+ = hiperpolarización = p.p. inhibitorio

b) Sistema AMPcíclicoLos metabotrópicos implican que está unida a una proteina G [formada por tres subunidades , y (gamma)]. Cuando llega un neurotransmisor al receptor, se produce un campo en la proteína G. La subunidad , se separa de la y . es capaz de activar a un enzima. Cuadno esa enzima es la adenilciclasa, convertirá el ATP en AMPc. Este, será el que actue como 2º mensajero (podrá acabar abriendo un canal iónico y en función del canal, generará un p.p.e o p.p.i. Pero, además, puede producir otro tipo de respuestas, actuando sobre el núclero de la neurona, produciendo por ejemplo, cambios a nivel génico (como por ejemplo, la producción de síntesis de nuevos receptores o de nuevas proteínas).

c) Espectro Agonista/AntagonistaSon diferentes tipos de fármacos o sustancias que pueden modular la neurotransmisión. Cuando hablamos de acción, hacemos referencia a si se facilita o se inhibe la neurotransmisión. Dependiendo de donde actúe, será agonista o antagonista.Ejemplo: Clonidina agonista 2, pese a ser un agonista es antagonista (disminuye la neurotransmisión noradrenérgica). Si administramos un antagonista 2, como el Yohimbina, tendrá una acción agonista, aumentando la neurotransmisión noradrenérgica.

Agonista : lo mismo que el neurotransmisor. Abre el canal (si hablamos de un ionotrópico.

Agonista inverso : lo contrario del neurotransmisor. Cierra el canal, entrando menos que en estado de reposo.

Antagonista : bloquea el canal o receptor, impidiendo que el neurotransmisor actúe (ni se abre, ni lo cierra). Pueden ser:

- Competitivo: compiten por el mismo sitio que el neurotransmisor.

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Ambos bloquean pero el No competitivo es más rápido

- No competitivo: actua en un sitio diferente al neurotransmisor.d) Modulación alostérica (hablamos de un modulador y un neurotransmisor)

Se lleva a cabo por un Modulador (Md) que actúa en un sitio diferente (“alostérico”) al sitio del Neurotransmisor (Nt) pero que influye en la respuesta del Nt. Se llama modulador porque por sí mismo no produce ningún tipo de efecto, necesita “modular” la acción del Nt. Un modulador alostérico puede ser:

Positivo: se lleva a cabo por parte de las benzodiacepinas (del Nt GABA). Abre canal de Cl-, son ansiolíticos, si no está GABA no hacen nada.

Negativo (no necesario positivo y negativo en el examen)Md1-GABA

e) Sistemas de ContransmisiónDos sustancias químicas que influyen juntas en la neurotransmisión. Cada uno de los cotransmisores puede funcionar en cierto modo independientemente del otro, y aunque sus efectos pueden ser aditivos si actúan simultáneamente, no es necesario que ambos estén presentes para que cualquiera de ellos tenga efecto.Ejemplo: Colecistoquinina (CCK) - DA

Nt1 Nt2*Antes se pensaba que una neurona solo podía sintetizar un Nt, pero ahora se sabe que puede sintetizar más de uno.

2. Principales Neurotransmisores: Síntesis Farmacología y Patologías Asociadas2.1. MONOAMINAS -NH2

Catecolaminas (Tirosina) Indolaminas (Triptófano)DA (Dopamina) 5-HT (Serotonina)NA (Noradrenalina) o NE (Norepinefrina)

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Recibe el nombre de monoaminas porque el Nt proviene de un grupo amino. El Sistema de Monoaminas se divide en (1) que proviene del precursor (tirosina) y el grupo (2), su precursor es triptófano.

A (Adrenalina) o E (Epinefrina)

IMAOs : tienen un efecto neuroprotector (se utiliza en Parkinson) y en esas vesículas permanecen almacenadas hasta que se produzca la ecitosis y el Potencial de Acción.

Otro sistema de degradación son las bombas de recaptación. Hay fármacos que inhiben las bombas de recaptación dopaminérgica. La anfetamina y la cocaina los inhibe, por lo que DA aumenta.

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Tipos de Receptores DAD1, D2, D3, D4 y D5, y cada uno tiene subtipos. No todos son iguales ni se encuentran en los mismos lugares. Hay receptores que cuando actúa DA, producen p.p.i. y hay otros que producen p.p.e. Además, hay receptores como D2 que pueden ser un autoreceptor. La DA no es excitatoria ni inhibitoria, depende de la zona donde actúe. Son los receptores lo que son excitatorios o inhibitorios. D2 está relacionado con la esquizofrenia. D4 está relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Agonistas y Antagonistas DAAgonistas (directo) DA ApomorfinaAntagonista (directo) DA Neurolépticos: clorpromacin y haloperidol (con muchos efectos secundarios, parecidos al Parkinson, pero siguen usando antipsicóticos clásicos). La clozapina (utilizado en esquizofrenia) controla mejor los efectos secundarios, formando parte de los antipsicóticos atípicos.Fármacos que no son ni agonistas ni antagonistas: cocaína, anfetamina y reserpina (rompe vesículas = antagonistas).

Localización Anatómica DALas principales productores de DA, se encuentran en regiones del tronco cerebral y del mesencéfalo. Fundamentalmente la Sustancia Negra y el Área Tesmental Ventral (es donde se encuentran los cuerpos celulares), donde se sintetiza el Nt, y es transportado y liberado por muchas zonas. Existen cuatro grandes zonas (vías dopaminérgicas):D1) Nigroestriatal o Negroestriada: desde la Sustancia Negra (cuerpo celular) proyecta hasta el Núcleo Estriado (ganglios basales: Núcleo Caudado y Putamen).D2) Mesolímbica: desde a.t.ventral hacia Núcleo Accumbens del Sistema Límbico. Implicada en sentimientos del placer, vía de refuerzo y en las alucinaciones y delirios en los esquizofrénicos.D3) Mesocortical: del a.t.v. hacia la corteza cerebral. Implicada en el tipo de pensamiento, en la cognición.D4) Tuberoinfundibular: desde el Núcleo hipotalámico (tuberal) hacia la hipófisis (hipocampo conectado con hipófisis por infundíbulo). Un déficit de DA en esta vía = disfunciones sexuales y alteraciones hormonales.

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Alteraciones Asociadas a un déficit dopaminérgicoTDAH: muy relacionado con déficit DA. Se utiliza el metilfenidato (derivado de anfetamina). Se ha encontrado que en el D4 hay receptores muy poco sensibles a la dopamina, debido a mutaciones. A la vez, una bomba de recaptación trementamente sensible. El metilfenidato, con agonista, inhibe bombas y facilita la liberación de DA.Parkinson: el tratamiento es mejorar el déficit DA que existe. Se utiliza un precursor DA que es la L-DOPA.Esquizofrenia: Hipótesis dopaminérgica: en el tratamiento intervienen las 4 vías DA. Cuando utilizamos un fármaco, aumentan o disminuyen todas las vías. Síntomas positivos (aparecer): psicosis, delirios, alucinaciones. Están muy relacionados con un aumento de la DA en la vía mesolímbica, que genera alucinaciones y delirios. Para combatirlo, se utilizan fármacos antagonistas de la DA, los neurolépticos o antipsicóticos clásicos. Síntomas negativos: embotamiento cognitivo, aislamiento social, falta de placer (anhedonia). Producidos por una disminución de DA en la vía mesocortical. Al utilizar los fármacos para reducir la DA y contrarestar los síntomas positivos, hace que aumenten los síntomas negativos, al haber menos DA en la vía mesocortical.

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Receptores NEAgonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas

1 1 Propanolol

2 Clonidina Yohimbina 2

Localización Anatómica NEA1…A7 (cerebelo) zonas del tronco cerebral y de donde salen los fascículos.

Vías noradrenérgicas y efectos asociadosDepresión: falta de NE en las vías 1.Atención: en 2.Energía y emociones: falta de NE en corteza límbica ventral.Temblores: proyecciones del cerebelo.Presión sanguínea: tronco cerebra lo la controla.

Localización Anatómica de EC1…C3 (tronco cerebral)Bulbo raquídeo Hipotálamo (conductas básicas: alimentación), Médula y S.Simpático.Está implicada en:

Regulación de la presión arterial (médula) Termorregulación (hipotálamo) Control de secreciones endocrinas (hipotálamo) Control vasomotor y respiratorio (S.Simpático)

2.2. INDOLAMINAS (otra familia diferente a las catecolaminas)

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Receptores de 5HT5-HT1…abc…5-HT2…abc…5-HT3…abc…Postsinápticos.Autoreceptor: detecta presencia excesiva de 5HT y se consigue parar su liberación (mecanismo de retroalimentación).Heteroreceptores: receptores de otros Nt que también lo regula, como el 2.

Localización Anatómica de 5HT B1…B9(Núcleo deRafé)

Vías Serotonérgicas y efectos asociados11

Estado de ánimo (corteza forntal), TOC (ganglios basales), ansiedad-pánico-fóbias (áreas límbicas), apetito-bulimia (hipotálamo), insomnio (centros del sueño), área postrema –tronco- (nausea y vómito), médula (disfunción sexual) e intestino (retorsijones y diarrea).

2.3. ACETILCOLINA(ACh)

Receptores de AChAgonistas Antagonistas

Nicotínicos Nicotina Curare (Ant.compuesto)Ionotrópicos (canal)

Muscarínicos Muscarina Atropina y EscopolaminaMetabotrópicos (2 sms)

Localización Anatómica de AChNúcleo Basal Magnocelular: proyecta axones ricos en ACh hipocampo, amigdala y neocortex.Área Tegmental Ventral: cerebelo (aspectos motores e importante para el movimiento).Hipotálamo: hipotermia, liberación de neurohormonas…Tálamo: nivel de vigilanciaDéficit colinérgicoPérdida de memoria, atención, habla confusa, ataxia (coordinación motora), confusión, desorientación y Alzheimer.

3. Aminoácidos Neurotransmisores

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Aminoácidos: Gaba, Glicina y TaurinaDerivados de los aminoácidos: Ácido Glutámico y Ácido Aspatático

a. GABA: Ácido Gamma-Aminobutírico (aminoácido inhibitorio)SÍNTESIS

2º 3º

Inactiva GABA-TUsado en epilepsia, inhibiendo al sujeto

Dice si GABA está bien o mal

1ºGaba recaptado

Receptores GabaérgicosEl más importante es un ionotrópico que hace entrar Cl-, inhibiendo. Tiene múltiples lugares de acción (entran otras sustancias). sin GABA no pasaSe pueden unir en ese receptor otras sustancias junto a GABA= efecto modulación alostérica.GABA A 22 21 12 + Canal Cl- (componentes que forman a GABA-A)

Proteínas (5 componentes alrededor del canal y además otros sitios)

Subtipos 21 32 12 23 23 15 62 31 32…Alcohol: potencia la inhibición.Biodiacepina: potencia GABA x 2 o 3.

Agonistas y AntagonistasAgonistas: Muscimol y Barbitúricos.Antagonistas: Picrotoxina y Bicuculina (impiden GABA, no produciéndoce modulación).

b. GLICINA (aminoácido inhibitorio)13

deriva

SÍNTESIS SERINA GLICINA: abre canales Cl- y la célula se hiperpolariza, aminoácido originario consiguiéndose efectos anticonvulcionantes (epilepsia)

DEGRADACIÓN Recaptándola se elimina

c. ÁCIDO GLUTÁMICO (aminoácido excitatorio)Muy distribuido por el SNC:

Conexiones Córtico-Talámicas Conexiones Córtico-Estriadas Sistema Límbico

Receptores NMDA (N-Mentil-D-Aspartato) = Aprendizaje

4. NEUROPÉPTIDOSAmplia repercusiones conductuales: motivación, aprendizaje, memoria y afectividad.Otras: apetito, sed, sueño, locomoción, respuesta al estrés, al dolor, desarrollo neural…SÍNTESIS1º Propéptido (muchos más aminoácidos que es seccionado para genera) PéptidoDEGRADACIÓN Peptidasas (enzima de los péptidos)Receptores:

Metabotrópicos: AMPc. GMPc, lípidos, inositol… (2º mensajeros). Ionotrópicos: Na+, Ca++. K+ (canales).

Localización Anatómica Hipotálamo : endorfinas (analgésico), somatostatina y neurotensina. Hipocampo : somatostatina y encefalinas (menos analgésico). opiáceos endógenos Neuronas DA : neurotensina. Neuronas 5HT : Sustancia P. Neuronas GABA : somatostatina.

Receptores OpiáceosMorfina : Médula espinal (1) Analgesia (1) – [en pacientes fase terminal]Encefalina : Sistema Límbico [euforia, emoción]Dinorfina : Corteza [sedación, analgésico] dolor

Sustancia P oxitoxina (parto y secreción leche) y vasopresina (presión arterial)VIP: péptido vasointestinal / CCK: colcisto quirina / Factores liberadores: algunos péptidos ayudan a la

liberación del Nt

Gases Solubles (Además de las sustancias anteriores, también hay gases como Nt)Monóxido de Nitrógeno (NO) y Monóxido de Carbono

Monóxido de Nitrógeno-Sintasa (transforma a Argina en NO)

Arginina Monóxido de Nitrógeno (es retrógrado)

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Delta

Kappa